CN1814585A - N-叔丁氧羰基-l-异亮氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工技术领域的一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法。其主要特点是公开了在合成N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸时,采用原料价格低廉、适于工业化生产,可大量购得的BOC酸酐原料,提高了生产效率,又降低了生产成本,在合成工艺中,用NaOH溶液滴加的时间由原合成方法中的两天缩短为几小时,大大缩短了生产周期,更主要的是本工艺制得产品的收率以L-异亮氨酸计达105.2%,比文献公开的收率高20%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域的一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法。
背景技术
N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸是合成多肽,合成药物的关键原料,《现代化学试剂手册》第三册生化试剂(一)公开了将26克L-异亮氨酸悬浮于80M水和二氧六环(1∶1)溶液中,搅拌下加入28.6克BOC(即叔丁氧羰基)叠氮,用NaOH调节PH值为9.8,滴加2天,反应呈黄色透明,用乙酸乙酯萃取,水层酸化,再用乙酸乙酯抽担,用氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,过夜得结晶,干燥得成品20.6克。此合成方法存在以下不足:第一,所用原料为BOC叠氮,此原料在市场上只能作为试剂供应,不能批量采购,而且价格非常高,无法满足N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的工业化生产需要;第二,滴加NaOH溶液时间为2天,该步工艺时间太长,拉长了工业化生产的周期;第三,产品收率为79.2%(以L-异亮氨酸计),收率偏低,产品成本太高,不利于商业化销售。
发明内容
本发明的目的针对现有N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸合成方法存在的上述不足,提供一个能适合批量生产、经济合理、操作容易和收率高的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的,一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法,其主要工艺依次包括将主原料L-异亮氨酸与二氧六环水液的充分溶解搅拌,在上述混合液中滴加NaOH溶液调节溶液的PH值,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥,其特征在于:
A、主原料中还有BOC酸酐,L-异亮氨酸比BOC酸酐为1∶1.6-1.7(摩尔比),L-异亮氨酸比二氧六环为1∶7.2-7.4(摩尔比),将上述配比的L-异亮氨酸溶于BOC酸酐和二氧六环水液混合溶液中,经冰盐水冷却;
B、氢氧化钠溶液滴加时间控制在1.5-2.5小时,维持反应液PH值9-10,当PH定在9时结束反应,温度控制在15-25℃;
C、用乙酸乙酯萃取不少于两次,留下层水液,加入盐酸使溶液PH值为9,所用萃取剂乙酸乙酯比L-异亮氨酸为10-12∶1(摩尔比);
D、再用乙酸乙酯萃取不少于两次,留上层乙酸乙酯层,所用萃取剂乙酸乙酯比L-异亮氨酸为10-12∶1(摩尔比);
E、提取乙酸乙酯层后用无水硫酸钠干燥,使乙酸乙酯层澄清,所用无水硫酸钠比L-异亮氨酸为2-3∶1(摩尔比);
F、乙酸乙酯澄清后,过滤乙酸乙酯,减压蒸馏乙酸乙酯,加石油醚搅研得产品。
本发明公开了在合成N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸时,采用原料价格低廉、适于工业化生产,可大量购得的BOC酸酐原料,提高了生产效率,又降低了生产成本,在合成工艺中,用NaOH溶液滴加的时间由原合成方法中的两天缩短为几小时,大大缩短了生产周期,更主要的是本工艺制得产品的收率以L-异亮氨酸计达105.2%,比文献公开的收率高20%以上。
具体实施方式
本发明合成N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸,所采用的主要原料为L-异亮氨酸、BOC酸酐和50%的二氧六环水液,原料的摩尔比为1∶1.66∶7.22,其工序依次为:将L-异亮氨酸131.18克、BOC酸酐218克和50%二氧六环水液960克置于反应釜内搅拌,使L-异亮氨酸充分溶解后置入冰盐水冷却,化学反应方程式为:
滴加4N氢氧化钠水溶液2小时,以维持反应体系PH值为9-10,当PH值恒定为9时,结束反应,温度控制在15-25℃;
用乙酸乙酯900mL萃取两次,留下层水液,加入盐酸使溶液PH值为9,化学反应方程式为:
用乙酸乙酯900mL萃取两次,留上层乙酸乙酯层;
用无水硫酸钠干燥,使乙酸乙酯层澄清;
过滤澄清的乙酸乙酯层,减压蒸馏乙酸乙酯,留150mL,加入石油醚搅研;
将上述搅研物料经烘干得产品138克,以所投L-异亮氨酸计,得率为105.2%。
Claims (4)
1、一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法,其主要工序包括依次将主要原料L-异亮氨酸投入二氧六环水液中溶解搅拌混合,向混合液中滴加氢氧化钠溶液调节PH值,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸纳干燥,其特征在于:
A、投放的主原料中还有BOC酸酐,L-异亮氨酸、BOC酸酐、50%二氧六环的投放摩尔比为1∶1.6-1.7∶7.2-7.4,将上述配比的L-异亮氨酸溶于BOC酸酐和二氧六环水液混合溶液中,经冰盐水冷却;
B、氢氧化钠滴加时间控制在1.5-2.5小时;
C、用乙酸乙酯萃取不少于两次,留下层水液,加入盐酸使水液PH值为9;
D、再用乙酸乙酯萃取上述水液不少于两次,留上层乙酸乙酯层;
E、用无水硫酸钠对乙酸乙酯层干燥,使乙酸乙酯层澄清;
F、过滤澄清的乙酸乙酯,减压蒸馏乙酸乙酯,加石油醚搅研得产品;
2、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法,其特征在于滴加氢氧化钠维持反应料液PH值为9-10,当PH值恒定在9,结束反应,温度控制在15-25℃。
3、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法,其特征在于萃取所用的乙酸乙酯与L-异亮氨酸的摩尔比为10-12∶1。
4、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法,其特征在于干燥所用无水硫酸钠与L-异亮氨酸的摩尔比为2-3∶1。
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Cited By (8)
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CN104276964A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-01-14 | 崇州合瑞科技有限公司 | 一种制备Boc-甘氨酸的方法 |
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102936207A (zh) * | 2011-08-15 | 2013-02-20 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种重要的生化试剂l-亮氨酸-4-硝基苯胺盐酸盐的合成新方法 |
CN102936207B (zh) * | 2011-08-15 | 2015-06-10 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种重要的生化试剂l-亮氨酸-4-硝基苯胺盐酸盐的合成新方法 |
CN104276964A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-01-14 | 崇州合瑞科技有限公司 | 一种制备Boc-甘氨酸的方法 |
CN104276966A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-01-14 | 崇州合瑞科技有限公司 | 一种制备Boc-L-天冬氨酸的方法 |
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