CN1814585A - N－叔丁氧羰基－l－异亮氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化工技术领域的一种N－叔丁氧羰基－L－异亮氨酸的合成方法。其主要特点是公开了在合成N－叔丁氧羰基－L－异亮氨酸时，采用原料价格低廉、适于工业化生产，可大量购得的BOC酸酐原料，提高了生产效率，又降低了生产成本，在合成工艺中，用NaOH溶液滴加的时间由原合成方法中的两天缩短为几小时，大大缩短了生产周期，更主要的是本工艺制得产品的收率以L－异亮氨酸计达105.2％，比文献公开的收率高20％以上。

Description

N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域的一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法。
背景技术
N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸是合成多肽，合成药物的关键原料，《现代化学试剂手册》第三册生化试剂(一)公开了将26克L-异亮氨酸悬浮于80M水和二氧六环(1∶1)溶液中，搅拌下加入28.6克BOC(即叔丁氧羰基)叠氮，用NaOH调节PH值为9.8，滴加2天，反应呈黄色透明，用乙酸乙酯萃取，水层酸化，再用乙酸乙酯抽担，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过夜得结晶，干燥得成品20.6克。此合成方法存在以下不足：第一，所用原料为BOC叠氮，此原料在市场上只能作为试剂供应，不能批量采购，而且价格非常高，无法满足N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的工业化生产需要；第二，滴加NaOH溶液时间为2天，该步工艺时间太长，拉长了工业化生产的周期；第三，产品收率为79.2％(以L-异亮氨酸计)，收率偏低，产品成本太高，不利于商业化销售。
发明内容
本发明的目的针对现有N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸合成方法存在的上述不足，提供一个能适合批量生产、经济合理、操作容易和收率高的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法，其主要工艺依次包括将主原料L-异亮氨酸与二氧六环水液的充分溶解搅拌，在上述混合液中滴加NaOH溶液调节溶液的PH值，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，其特征在于：
A、主原料中还有BOC酸酐，L-异亮氨酸比BOC酸酐为1∶1.6-1.7(摩尔比)，L-异亮氨酸比二氧六环为1∶7.2-7.4(摩尔比)，将上述配比的L-异亮氨酸溶于BOC酸酐和二氧六环水液混合溶液中，经冰盐水冷却；
B、氢氧化钠溶液滴加时间控制在1.5-2.5小时，维持反应液PH值9-10，当PH定在9时结束反应，温度控制在15-25℃；
C、用乙酸乙酯萃取不少于两次，留下层水液，加入盐酸使溶液PH值为9，所用萃取剂乙酸乙酯比L-异亮氨酸为10-12∶1(摩尔比)；
D、再用乙酸乙酯萃取不少于两次，留上层乙酸乙酯层，所用萃取剂乙酸乙酯比L-异亮氨酸为10-12∶1(摩尔比)；
E、提取乙酸乙酯层后用无水硫酸钠干燥，使乙酸乙酯层澄清，所用无水硫酸钠比L-异亮氨酸为2-3∶1(摩尔比)；
F、乙酸乙酯澄清后，过滤乙酸乙酯，减压蒸馏乙酸乙酯，加石油醚搅研得产品。
本发明公开了在合成N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸时，采用原料价格低廉、适于工业化生产，可大量购得的BOC酸酐原料，提高了生产效率，又降低了生产成本，在合成工艺中，用NaOH溶液滴加的时间由原合成方法中的两天缩短为几小时，大大缩短了生产周期，更主要的是本工艺制得产品的收率以L-异亮氨酸计达105.2％，比文献公开的收率高20％以上。
具体实施方式
本发明合成N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸，所采用的主要原料为L-异亮氨酸、BOC酸酐和50％的二氧六环水液，原料的摩尔比为1∶1.66∶7.22，其工序依次为：将L-异亮氨酸131.18克、BOC酸酐218克和50％二氧六环水液960克置于反应釜内搅拌，使L-异亮氨酸充分溶解后置入冰盐水冷却，化学反应方程式为：
Figure A20051003779900041
滴加4N氢氧化钠水溶液2小时，以维持反应体系PH值为9-10，当PH值恒定为9时，结束反应，温度控制在15-25℃；
用乙酸乙酯900mL萃取两次，留下层水液，加入盐酸使溶液PH值为9，化学反应方程式为：
用乙酸乙酯900mL萃取两次，留上层乙酸乙酯层；
用无水硫酸钠干燥，使乙酸乙酯层澄清；
过滤澄清的乙酸乙酯层，减压蒸馏乙酸乙酯，留150mL，加入石油醚搅研；
将上述搅研物料经烘干得产品138克，以所投L-异亮氨酸计，得率为105.2％。

Claims (4)

1、一种N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法，其主要工序包括依次将主要原料L-异亮氨酸投入二氧六环水液中溶解搅拌混合，向混合液中滴加氢氧化钠溶液调节PH值，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸纳干燥，其特征在于：
A、投放的主原料中还有BOC酸酐，L-异亮氨酸、BOC酸酐、50％二氧六环的投放摩尔比为1∶1.6-1.7∶7.2-7.4，将上述配比的L-异亮氨酸溶于BOC酸酐和二氧六环水液混合溶液中，经冰盐水冷却；
B、氢氧化钠滴加时间控制在1.5-2.5小时；
C、用乙酸乙酯萃取不少于两次，留下层水液，加入盐酸使水液PH值为9；
D、再用乙酸乙酯萃取上述水液不少于两次，留上层乙酸乙酯层；
E、用无水硫酸钠对乙酸乙酯层干燥，使乙酸乙酯层澄清；
F、过滤澄清的乙酸乙酯，减压蒸馏乙酸乙酯，加石油醚搅研得产品；
2、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法，其特征在于滴加氢氧化钠维持反应料液PH值为9-10，当PH值恒定在9，结束反应，温度控制在15-25℃。
3、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法，其特征在于萃取所用的乙酸乙酯与L-异亮氨酸的摩尔比为10-12∶1。
4、根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸的合成方法，其特征在于干燥所用无水硫酸钠与L-异亮氨酸的摩尔比为2-3∶1。
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