CN104326960A - 一种制备Boc-L-脯氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种Boc-L-脯氨酸的合成方法,是将L-脯氨酸、氢氧化钠或碳酸钠其中一种的水溶液混合,分批加入(Boc)2O,通过控制反应条件,高产率获得Boc-L-脯氨酸。采用本发明,成本低廉,方法简便,操作安全,污染小,产率高,容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-脯氨酸提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种合成Boc-L-脯氨酸的方法。
背景技术
Boc-L-脯氨酸主要应用于多肽合成,主要应用于多种药物以及生物技术的应用。
脯氨酸是合成人体蛋白质的重要氨基酸之一,是氨基酸输液的重要原料,也是合成卡托普利、依那普利等一线降压药物的主要中间体,已被广泛应用于食品与医药等工业。可用于氨基酸注射剂、复合氨基酸输液、食品添加剂、营养增补液等;可用于生化研究,医药上用于营养不良、蛋白质缺乏症、肠胃疾病、烫伤及术后蛋白质的补充等;可用于营养增补剂,风味剂,与糖共热发生氨基-羰基反应,可生成特殊的香味物质,按我国GB2760-86规定可用作香料;可用于氨基酸类药,为复方氨基酸大输液原料之一,用于营养不良,蛋白质缺乏症, 严重肠胃道疾患,烫伤及外科手术后的蛋白质补充;可用于医药原料及食品添加剂。
Boc-L-脯氨酸合成方法有多种,目前比较常见的方法有如下几类:
a.L-脯氨酸,Boc-N3,三乙胺在DMF中反应获得。但本方法原料Boc-N3在蒸馏纯化过程容易***,非常危险。且反应产生的HN3有很大毒性,能使人休克。
b.L-脯氨酸,Boc-Cl,氢氧化钠,四氢呋喃在水中0℃以下反应获得。此方法条件较为苛刻,需要在低温下进行。并且Boc-Cl很容易分解,造成用量过大和产生杂质,难于纯化。
c.L-脯氨酸,Boc-O-C6H5,氢氧化钾在二甲基亚砜中加热90-100℃反应获得。由于条件苛刻,容易出现产品消旋及杂质较多的情况。而该方法使用的试剂二甲基亚砜容易分解出具有恶臭味的硫醚,使用和处理过程中会造成环境污染。
综上所述,现有文献报道的制备Boc-L-脯氨酸的方法都存在一定的缺陷和一定的局限性。
发明内容
本发明旨在克服上述现有Boc-L-脯氨酸合成方法的局限性,提供一种Boc-L-脯氨酸的合成方法,本发明是将L-脯氨酸、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种的水溶液混合条件下,分批加入(Boc)2O,通过控制反应条件,高产率获得Boc-L-脯氨酸。采用本发明,成本低廉,方法简便,操作安全,污染小,产率高,容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-脯氨酸提供了一种新的方法。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将L-脯氨酸调至碱性;
(2)分批多次加入(Boc)2O反应;
(3)萃取去除杂质;
(4)调至酸性,二次萃取;
(5)合并有机层,洗至中性,干燥;
(6)结晶过滤,即得Boc-L-脯氨酸。
进一步地,所述(1)中将L-脯氨酸调至碱性,具体步骤为加入氢氧化钠或碳酸钠至L-脯氨酸在水中溶解,PH≥12。
进一步地,所述(3)中萃取去除杂质,具体步骤为加入石油醚多次萃取杂质,去除包含杂质的有机层。
进一步地,所述(4)中调至酸性二次萃取,具体步骤为加入盐酸溶液,调至酸性PH=1~3后,加入乙酸乙酯多次进行萃取。
进一步地,所述(5)中合并有机层,洗至中性,干燥,采用盐水洗至中性为佳,干燥时间控制在10~12h。
进一步地,所述(6)中结晶过滤,具体步骤为加入石油醚结晶并过滤,即得Boc-L-脯氨酸。
本发明的有益效果如下:
本发明适合用于简单条件低成本生产Boc-L-脯氨酸。本发明采用无毒无危险的(Boc)2O作为保护试剂,通过改变碱性条件,通过控制物料量及加料方式一步合成目标物。
以本发明提供的方法生产Boc-L-脯氨酸,收率达到90%以上,较以往方法有较大提高。本发明生产产品易处理且杂质含量极低,Boc-L-脯氨酸纯度可达99%以上。本发明由于反应条件简单,使用原料安全环保,对生产环境和人员十分友好。
本发明成本低廉,方法简便,操作安全,污染小,产率高,容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-脯氨酸提供了一种新的方法。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例一:
1.将18.1g L-脯氨酸,100ml水加于反应瓶中,搅拌。加入16g氢氧化钠配置的0.1mol/L碱液调至碱性。再加入8g的(Boc)2O反应1小时,再加入8g的(Boc)2O反应1小时,最后加入9g的(Boc)2O反应3小时。
2.用石油醚10ml/次,萃取杂质三次。3mol/L盐酸调节PH=3后,再用乙酸乙酯0.5L/次,萃取产品三次。合并酯层,用盐水洗到中性。加入15克无水硫酸钠干燥6小时。
3.过滤,滤液减压浓缩干,加入50ml石油醚搅拌结晶。离心出产品,烘干。得到产品26.3g。产率93.57%。
实施例二:
1.将1kg的L-脯氨酸,5.5L水加于反应瓶中,搅拌。加入884g碳酸钠配置的0.5mol/L碱液调至碱性。再加入442g的(Boc)2O反应2小时,再加入442g的(Boc)2O反应2小时,最后加入497g的(Boc)2O反应4小时。
2.用石油醚500ml/次,萃取杂质四次。6mol/L盐酸调节PH=3后,再用乙酸乙酯1L/次,萃取产品四次。合并酯层,用盐水洗到中性。加入300克无水硫酸钠干燥8小时。
3.过滤,滤液减压浓缩干,加入2L石油醚搅拌结晶。滤出产品,烘干。得到产品1642g。产率94.79%。
Claims (6)
1.一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于步骤如下:
(1)将L-脯氨酸调至碱性;
(2)分批多次加入(Boc)2O反应;
(3)萃取去除杂质;
(4)调至酸性,二次萃取;
(5)合并有机层,洗至中性,干燥;
(6)结晶过滤,即得Boc-L-脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于:所述(1)中将L-脯氨酸调至碱性,具体步骤为加入氢氧化钠或碳酸钠至L-脯氨酸在水中溶解,PH≥12。
3.根据权利要求1所述的一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于:所述(3)中萃取去除杂质,具体步骤为加入石油醚多次萃取杂质,去除包含杂质的有机层。
4.根据权利要求1所述的一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于:所述(4)中调至酸性二次萃取,具体步骤为加入盐酸溶液,调至酸性PH=1~3后,加入乙酸乙酯多次进行萃取。
5.根据权利要求1所述的一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于:所述(5)中合并有机层,洗至中性,干燥,采用盐水洗至中性为佳,干燥时间控制在10~12h。
6.根据权利要求1所述的一种制备Boc-L-脯氨酸的方法,其特征在于:所述(6)中结晶过滤,具体步骤为加入石油醚结晶并过滤,即得Boc-L-脯氨酸。
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