CN1813705A - 一种注射用绿原酸粉针剂及其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用绿原酸粉针剂,其特征在于由金银花提取纯化的有效成分绿原酸和注射用药用辅料组成。本发明还提供了注射用绿原酸粉针剂的制备方法和绿原酸在制备治疗心脑血管方面疾病药物中的应用。冻干粉针剂克服了绿原酸稳定性差不能灭菌制成注射液的困难。通过本发明制备的注射用绿原酸粉针剂工艺合理,质量可控,安全稳定,起效快,生物利用度高。药理实验证明,绿原酸在治疗心脑血管疾病方面有疗效,可用于脑卒中,缺血性脑中风等病症,并且无毒副作用。
Description
技术领域:
本发明涉及注射制剂领域,尤其是一种注射用绿原酸粉针剂及其制备方法。
背景技术:
绿原酸是常用中药金银花的主要成分,金银花临床上主要用于抗菌消炎、抗病毒等领域。绿原酸在多种成药制剂中有使用,单方只是口服给药,存在起效慢,生物利用度低等问题,同时存在绿原酸在制剂中损失过大的缺点。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种绿原酸粉针剂,本发明的另一个目的是提供其制备方法及其用途。
我们提供了一种注射用绿原酸粉针剂,是由金银花提取纯化的有效成分绿原酸和注射用药用辅料组成,其中绿原酸的纯度为90%-100%。优选绿原酸的纯度95%-100%。
其中的药用辅料可以是甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠中的一种或几种。
优选甘露醇。
更优选8%浓度的甘露醇。
该注射用绿原酸粉针剂是由以下步骤完成的:
1)金银花打成粗粉,8-12倍量去离子水提取2次,提取液合并过滤后浓缩至3g生药/ml,加入适量的石灰乳,充分研磨,静置24h;
2)金银花石灰乳液固液分离,固体用少量水冲洗后加入85%乙醇,加入硫酸调节pH值至2-4,充分搅拌,静置过夜后过滤,续滤液减压回收乙醇后继续浓缩至4g生药/ml,加入6倍量去离子水充分搅拌,至冷库中冷藏过夜;
3)冷藏液离心去除不溶物,清液上预处理好的大孔吸附树脂(树脂优选ADS-7、ADS-17或SA-4等弱碱性大孔吸附树脂),洗脱液回收乙醇后继续浓缩至尽,低温干燥得高纯度绿原酸;
4)绿原酸溶解于注射用水中,按粉针剂工艺经喷雾干燥或冷冻干燥,即得。
我们还提供了绿原酸在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。每日剂量范围为100-300mg。
本发明所制备的注射用绿原酸粉针剂,成份明确,质量可控,安全稳定。粉针剂的剂型很好的解决了因为绿原酸不稳定不能做成注射液的问题,并且起效快,生物利用度好。药理实验证明,绿原酸在治疗心脑血管疾病方面疗效确切,尤其是可以用于心脑血管缺血性再灌注损伤的保护,毒副作用小。
具体实施例:
实施例1:绿原酸的制备
取金银花6kg打成粗粉,48L去离子水80℃温浸提取2次,每次2小时,合并两次提取液过滤后浓缩至3g生药/ml(2000ml),加入1000ml石灰乳,充分研磨,静置24h。金银花石灰乳液过滤,所得固体用少量水冲洗后加入5000ml85%乙醇,加入硫酸调节pH值至2-4(实测值2.2),充分搅拌,至冷库中静置过夜后过滤,续滤液减压回收乙醇后继续浓缩至4g生药/ml(1500ml),加入9000ml去离子水充分搅拌,至冷库中冷藏过夜。冷藏液离心去除不溶物,清液上预处理好的大孔吸附树脂(SA-4大孔吸附树脂,天津市欧瑞生物科技有限公司,床体积BV=5000ml),2BV床体积去离子水冲洗后用2BV20%乙醇冲洗杂质,再用2BV85%药用乙醇洗脱,洗脱液回收乙醇后继续浓缩至尽,低温干燥得高纯度绿原酸。样品编号:LYS-1
实施例2:绿原酸的制备
取金银花6kg打成粗粉,54L去离子水80℃温浸提取2次,每次2小时,合并两次提取液过滤后浓缩至3g生药/ml(2000ml),加入1500ml石灰乳,充分研磨,静置24h。金银花石灰乳液过滤,所得固体用少量水冲洗后加入5000ml85%乙醇,加入硫酸调节pH值至2-4(实测值2.8),充分搅拌,至冷库中静置过夜后过滤,续滤液减压回收乙醇后继续浓缩至4g生药/ml(1500ml),加入9000ml去离子水充分搅拌,至冷库中冷藏过夜。冷藏液离心去除不溶物,清液上预处理好的大孔吸附树脂(ADS-7大孔吸附树脂,天津市南开合成公司,床体积BV=5000ml),2BV床体积去离子水冲洗后用2BV20%乙醇冲洗杂质,再用2BV85%药用乙醇洗脱,洗脱液回收乙醇后继续浓缩至尽,低温干燥得高纯度绿原酸。样品编号:LYS-2
实施例3:绿原酸的制备
取金银花6kg打成粗粉,60L去离子水80℃温浸提取2次,每次2小时,合并两次提取液过滤后浓缩至3g生药/ml(2000ml),加入1500ml石灰乳,充分研磨,静置24h。金银花石灰乳液过滤,所得固体用少量水冲洗后加入5000ml 85%乙醇,加入硫酸调节pH值至2-4(实测值3.8),充分搅拌,至冷库中静置过夜后过滤,续滤液减压回收乙醇后继续浓缩至4g生药/ml(1500ml),加入9000ml去离子水充分搅拌,至冷库中冷藏过夜。冷藏液离心去除不溶物,清液上预处理好的大孔吸附树脂(ADS-17大孔吸附树脂,天津市南开合成公司,床体积BV=5000ml),2BV床体积去离子水冲洗后用2BV20%乙醇冲洗杂质,再用2BV85%药用乙醇洗脱,洗脱液回收乙醇后继续浓缩至尽,低温干燥得高纯度绿原酸。样品编号:LYS-3。
实施例4:注射用绿原酸冻干粉的制备
取LYS-1样品20g,充分溶解于500ml注射用水中,冷藏24小时过滤,滤液加入48g甘露醇,过0.45微米的微孔滤膜,加注射用水定容至600ml,过滤,精滤,分装于7ml西林瓶中每支3ml,加塞,冻干,压盖,加铝盖即得注射用绿原酸冻干粉。批号:冻干粉LYSDG-1。
实施例5:注射用绿原酸冻干粉的制备
取LYS-1样品10g,充分溶解于500ml注射用水中,冷藏24小时过滤,滤液加入36g甘露醇,过0.45微米的微孔滤膜,加注射用水定容至600ml,过滤,过0.22微米的微孔滤膜,分装于7ml西林瓶中每支3ml,加塞,冻干,压盖,加铝盖即得注射用绿原酸冻干粉。批号:冻干粉LYSDG-2。
实施例6:注射用绿原酸冻干粉的制备
取LYS-3样品6g,充分溶解于500ml注射用水中,冷藏24小时过滤,滤液加入48g甘露醇,过0.45微米的微孔滤膜,加注射用水定容至600ml,过滤,过0.22微米的微孔滤膜,分装于7ml西林瓶中每支3ml,加塞,冻干,压盖,加铝盖即得注射用绿原酸冻干粉。批号:冻干粉LYSDG-3
实施例7:绿原酸对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用研究
实验药物:本发明注射用绿原酸冻干粉,LYSDG-1(广东中科药物研发有限公司提供)
己酮可可碱注射液
生理盐水
实验动物:Wistar II级大白鼠100只,雌雄各半,体重200g-250g
试验方法:
以线栓法制作大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤模型。把选好的尼龙线剪成5cm长,一端在酒精灯上缓慢加热,使其头端变成小而光滑的球体,距球端20mm处作标记,消毒后置后置于等渗盐水中备用。用20%乌拉坦(750mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠,侧位固定于手术台上,在左颈部耳前纵向切开皮肤约2.5cm逐层分离,游离左颈总动脉、颈内动脉。热凝切断颈外动脉近心端分支,结扎颈外动脉远端,于结扎处远端热凝切断,然后向颅底方向分离颈内动脉,细心分离翼腭动脉并结扎其根部,仅保留颈内动脉入颅底主干。用小型动脉夹暂时夹闭颈内动脉和颈总动脉,牵拉颈外动脉残端,与颈内动脉方向一致。在颈外动脉残端下备线,然后用眼科剪在颈外动脉残端剪一小口将尼龙线球端缓缓***颈总动脉分叉处,然后进入颈内动脉。当尼龙线进入颈内动脉约17.5-18.5mm有阻力感时,尼龙线轻轻弯曲,表明其头端已通过大脑中动脉的起始处,进入大脑前动脉,此时阻断了大脑中动脉的血流。在颈外动脉的残端备线处,结扎固定尼龙线,缝合分离的肌肉、皮肤,将尼龙线的尾端置于皮肤外。再灌注时,外拉尼龙线,使其头端回至颈外动脉内,即可恢复供血,并将外面的尼龙线剪断,术中及术后注意保持大鼠体温,室温保持在20-24℃。
实验分组:
(1)生化检测组:将50只大鼠分随机分为5组每组10只。①假手术组:仅切开皮肤,分离动脉,不阻塞大脑中动脉,腹腔注射等渗盐水2ml。②模型组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射等渗盐水2ml后,制作成缺血2h、再灌注3h大鼠模型。③低剂量组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射绿原酸(10mg/kg+2ml等渗盐水),制作成缺血2h、再灌注3h大鼠模型。④高剂量组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射绿原酸(30mg/kg+2ml等渗盐水),制成缺血2h、再灌注3h大鼠模型。⑤己酮可可碱对照组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射己酮可可碱(30mg/kg+2ml等渗盐水),制成缺血2h、再灌注3h大鼠模型。
(2)行为学、病理学检测组:将50只大鼠随机分为5组每组10只。①假手术组:仅切开皮肤,分离动脉,不阻塞大脑中动脉,腹腔注射等渗盐水2ml。②模型组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射等渗盐水2ml后,制作成缺血3h、再灌注24h大鼠模型。③低剂量组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射绿原酸(10mg/kg+2ml等渗盐水),制作成缺血3h、再灌注2h大鼠模型。④高剂量组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射绿原酸(30mg/kg+2ml等渗盐水),制成缺血3h、再灌注24h大鼠模型。⑤己酮可可碱对照组:阻塞大脑中动脉,立即腹腔注射己酮可可碱(30mg/kg+2ml等渗盐水),制成缺血3h、再灌注24h大鼠模型。
检测指标及方法:
(1)脑组织中NO、NOS、SOD、MDA含量的检测,将生化检测组中的50只制造模型成功的大鼠处死,在冰盘上迅速取脑,将左侧大脑制成10%的脑组织匀浆,4000r/min离心10min,取上清液。根据试剂盒说明测定NOS活性,应用硝酸还原酶法测定NO含量。应用黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性。应用改良的八木国夫法测定MDA含量。结果见表1。
(2)神经行为学改变观察:行为学、病理学检测组大鼠制造模型成功后,由不了解分组情况的观察者,按Longa等的5级评分法,评估记录神经行为学评分。0级:无神经功能缺损,肢体话动正常;1级:轻度局灶性损伤,不能仲展左前肢;2级:中度局灶性损伤,向左侧划圈;3级:重度局灶性损伤,向左侧倾倒;4级:极重度局灶性损伤无自主行走及意识障碍。大鼠深度麻醉后,迅速在冰盘内取脑组织,自视交叉凹口将脑冠状切开,在距视交叉凹口前2mm处作冠状切面,将厚约2mm的左侧脑组织切片置于2%TTC溶液中,37℃孵育30min,梗死区呈现白色,非梗死区呈现红色,数码相机拍摄记录,测定全脑片总体积和梗塞区体积,并计算梗塞区占脑总体积的百分比。结果见表2、3。
表1 绿原酸对大鼠脑缺血再灌注损伤脑组织中NO、NOS、MDA、SOD的含量影响
组别 | 例数(n) | NO(nmol/mg) | NOS(nmol/mg) | MDA(nmol/100mg) | SOD(NU/100mg) |
假手术组 | 10 | 0.83±0.05 | 0.138±0.017 | 48.0±0.29 | 197±8 |
模型组 | 10 | 1.21±0.04** | 0.253±0.019** | 69.7±3.2** | 130±7** |
低剂量组 | 10 | 1.10±0.08** | 0.208±0.012*△△ | 60.9±2.5** | 159±7**△ |
高剂量组 | 10 | 0.88±0.04△△ | 0.179±0.018**△△ | 45.3±2.0△△ | 182±7△△ |
己酮可可碱 | 10 | 0.93±0.05*△△ | 0.189±0.015**△△ | 52.4±2.3△△ | 175±8*△△ |
注:与假手术组比较*P<0.05 **P<0.01
与模型组比较△P<0.05 △△P<0.01
表2绿原酸对大鼠脑缺血3h再灌注24h的神经病学评分的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 例数(n) | 行为评分 |
假手术组 | - | 10 | 0.0±0.00 |
模型组 | - | 10 | 1.8±0.79 |
低剂量组 | 10 | 10 | 1.1±0.74** |
高剂量组 | 30 | 10 | 0.8±0.68** |
己酮可可碱 | 30 | 10 | 0.9±0.70** |
与模型组比较*P<0.05 **P<0.01
表3 对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 例数(n) | 梗塞体积百分比(%) |
假手术组 | - | 10 | 0.0 |
模型组 | - | 10 | 29.7±3.13 |
低剂量组 | 10 | 10 | 19.2±2.43** |
高剂量组 | 30 | 10 | 8.92±2.68** |
己酮可可碱 | 30 | 10 | 10.0±2.32** |
与模型组比较*P<0.05 **P<0.01
实施例8:绿原酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用研究
实验药物:本发明注射用绿原酸冻干粉LYSDG-1(广东中科药物研发有限公司提供)
生脉注射液
生理盐水
实验动物:Wistar II级大白鼠50只,雌雄各半,体重200g-250g
实验方法:
以冠脉结扎法制造大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,大鼠腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg),置于大鼠手术台上固定仰卧位固定,纵形切开颈部皮肤,钝性分离气管周围组织,暴露气管,行气管内插管,并确认***气管中,后缝线固定插管于大鼠嘴旁。于大鼠腋下平行线,左侧横行切开皮肤约1.5cm,在第4或第5肋间钝性分离肌层,打开胸腔,紧接上动物呼吸机,辅助大鼠呼吸。剪开心包,轻压右侧胸廓,挤出心脏,在肺动脉圆锥右缘、平左心耳下缘1-2mm处,经左冠状动脉下浅层心肌穿5/0号线,连同一直径2mm聚氯乙烯管结扎冠状动脉左前降支,造成心肌缺血。结扎冠脉后1小时,用眼科剪剪开聚氯乙管同时剪断丝线,使缺血心肌恢复血流灌注,再灌注3小时后结束实验。整个实验过程中用SUMP-PC型四道生物信号采集处理连续记录标准肢体II导ST段抬高或降低为模型成功的标志。
实验分组:
随机将50只大鼠分为5组,每组10只。①假手术组:仅切开胸腔,暴露心脏,穿线但不结扎冠状动脉,腹腔注射等渗盐水2ml。②模型组:穿线结扎冠状动脉,立即腹腔注射等渗盐水2ml后,制作成缺血1h、再灌注3h大鼠模型。③低剂量组:穿线结扎冠状动脉,立即腹腔注射绿原酸(10mg/kg+2ml等渗盐水)后,制作成缺血1h、再灌注3h大鼠模型。④高剂量组:穿线结扎冠状动脉,立即腹腔注射绿原酸(30mg/kg+2ml等渗盐水)后,制作成缺血1h、再灌注3h大鼠模型。⑤生脉注射液对照组:穿线结扎冠状动脉,立即腹腔注射生脉注射液(1ml/kg+2ml等渗盐水)后,制作成缺血1h、再灌注3h大鼠模型。
检测指标:
(1)大鼠血清CPK,LDH,SOD,M DA活性测定,再灌注结束后即刻从取血5ml分离血清,磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)按试剂盒说明测定酶活性,SOD,丙二醛(MDA)根据试剂盒操作,用UV-754型紫外可见分光光度计检测血清SOD活性和M DA含量。结果见表4。
(2)心肌组织中NO、NOS、SOD、MDA含量的检测,再灌注结束后将制造模型成功的大鼠处死,迅速取心脏组织,用冰生理盐水冲洗干净心肌组织血迹,在4℃条件下制成10%的心肌匀浆后,4000r/min离心10min,取上清液。根据试剂盒说明测定心肌NO、NOS、SOD活性和MDA含量。结果见表5。
表4 绿原酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤血清中CPK,LDH,SOD,MDA的影响
组别 | 例数(n) | CPK(U/L) | LDH(U/L) | SOD(U/L) | MDA(umol/L) |
假手术组 | 10 | 115.6±7.2 | 34.6±1.3 | 418±31 | 4.3±1.2 |
模型组 | 10 | 2015.8±125.3** | 391.5±24.6** | 309±22** | 13.5±2.6** |
低剂量组 | 10 | 731.5±35.2**△△ | 153.2±11.0**△△ | 372±26△△ | 6.5±2.1*△△ |
高剂量组 | 10 | 442.9±31.2**△△ | 118.6±13.4**△△ | 397±24△△ | 5.0±2.3△△ |
生脉对照组 | 10 | 511.6±33.6**△△ | 122.6±11.6**△△ | 385±23△△ | 5.7±2.4**△△ |
注:与假手术组比较*P<0.05 **P<0.01
与模型组比较△P<0.05 △△P<0.01
表5绿原酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌组织NO,NOS,SOD,MDA的影响
组别 | 例数 | NO(nmol/mg) | NOS(nmol/mg) | MDA(nmol/100mg) | SOD(NU/100mg) |
假手术组 | 10 | 4.69±0.25 | 0.235±0.017 | 12.0±1.2 | 281±29 |
模型组 | 10 | 2.25±0.14** | 0.354±0.017** | 39.6±4.3** | 192±14** |
低剂量组 | 10 | 3.56±0.18**△△ | 0.312±0.017**△ | 18.5±3.1*△△ | 243±21*△△ |
高剂量组 | 10 | 5.38±0.24*△△ | 0.265±0.016*△△ | 15.3±3.2△△ | 279±23△△ |
生脉对照组 | 10 | 4.24±0.23△△ | 0.287±0.017**△△ | 17.7±3.6*△△ | 255±20*△△ |
注:与假手术组比较*P<0.05 **P<0.01
与模型组比较△P<0.05 △△P<0.01
Claims (10)
1、一种注射用绿原酸粉针剂,其特征在于由金银花提取纯化的有效成分绿原酸和注射用药用辅料组成,其中绿原酸的纯度为90%-100%。
2、一种注射用绿原酸粉针剂,其特征是绿原酸的纯度为95%-100%。
3、如权力要求1所述的注射用绿原酸粉针剂,其特征在于药用辅料为甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠中的一种或几种。
4、如权力要求1所述的注射用绿原酸粉针剂,其特征是冻干前甘露醇的浓度为8%。
5、如权力要求1或3所述的注射用绿原酸粉针剂,其特征是每支装量3ml,每支绿原酸含量为30-100mg。
6、一种注射用绿原酸粉针剂的制备方法,是由以下步骤完成的:
1)金银花打成粗粉,8-12倍量去离子水提取2次,提取液合并过滤后浓缩至3g生药/ml,加入适量的石灰乳,充分研磨,静置24h;
2)金银花石灰乳液固液分离,固体用少量水冲洗后加入85%乙醇,加入硫酸调节pH值至2-4,充分搅拌,静置过夜后过滤,续滤液减压回收乙醇后继续浓缩至4g生药/ml,加入6倍量去离子水充分搅拌,至冷库中冷藏过夜;
3)冷藏液离心去除不溶物,清液上预处理好的大孔吸附树脂,洗脱液回收乙醇后继续浓缩至尽,低温干燥得高纯度绿原酸;
4)绿原酸溶解于注射用水中,按粉针剂工艺经喷雾干燥或冷冻干燥,即得。
7、如权力要求6所述的绿原酸粉针剂的制备方法,其特征是第三步中所述的大孔吸附树脂是ADS-7、ADS-17或SA-4弱碱性大孔吸附树脂。
8、绿原酸在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
9、如权力要求8所述的绿原酸在制备心脑血管疾病药物中的应用,其特征是每日剂量范围为100-300mg。
10、如权力要求8所述的绿原酸在制备心脑血管疾病药物中的应用,其特征是绿原酸的纯度为95%-100%。
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CN 200510101425 CN1813705A (zh) | 2005-11-23 | 2005-11-23 | 一种注射用绿原酸粉针剂及其制备方法及其用途 |
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CN 200510101425 CN1813705A (zh) | 2005-11-23 | 2005-11-23 | 一种注射用绿原酸粉针剂及其制备方法及其用途 |
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