CN1802152A - 用谷氨酰胺改善癌症的治疗 - Google Patents
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Abstract
提供治疗癌症、和/或癌症治疗的副作用的方法,包括将谷氨酰胺任选地与增加谷氨酰胺吸收的碳水化合物载体联合进行给药。
Description
发明背景
生物分子,例如氨基酸和蛋白质的吸收对于细胞功能是关键的。哺乳动物体中大约百分之七十五的固体是蛋白质,包括酶、多肽,例如细胞因子、核蛋白、转运蛋白和结构蛋白。这些蛋白质,氨基酸、多肽和分离的氨基酸的主要功能性组成对于细胞的代谢功能同样重要。例如,氨基酸谷氨酰胺在代谢、包括组织之间碳和氮的转运中发挥重要的功能。它是肝和肾的糖元异生作用,以及肝中尿素合成和肾中氨产生的前体。许多细胞类型,特别为肠粘膜的细胞,也利用大量的谷氨酰胺作为其呼吸作用燃料的主要来源。
已经证实氨基酸补充对多种生理性病症治疗的有效性。例如,D-丝氨酸补充增加对精神***症治疗的抗精神病药的有益作用。(Tsai,G.,等人,Biol.Psychiatry(1998)44(11):1081-1089.)已经表明L-色氨酸或5-羟色氨酸补充改善纤维肌痛患者的抑郁、焦虑、失眠和疼痛症状。(Juhl,J.H.,Altern.Med.Rev.(1998)3(5):367-375.)提供8种必需氨基酸和9种非必需氨基酸的饮食补充可改善透析患者的健康、状态和情绪,而在这些患者中蛋白质营养不良是普遍的问题。(Mastroiacovo,P.,等人,Clin.Ther.(1993)15(4):698-704.)已经表明天冬氨酸的营养性补充可治疗卡纳范病,该疾病是隐性的常染色体遗传学病症,一般在发病几年内导致死亡。(Baslow,M.H.,等人,J.Mol.Neurosci.(1997)9(2):109-125.)也已经证明L-赖氨酸对于与单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)相关的病变有治疗性的用途。(Ayala,E.和D.Krokorian,
J.Med.Virol.(1989)28(1):16-20.)
已经表明谷氨酰胺补充提供许多好处,包括刺激免疫***的某些细胞和全身性地促进细胞生长。谷氨酰胺的耗竭导致伴随相关细菌易位的上皮组织萎缩。谷氨酰胺的临床补充减少上皮细胞萎缩并且促进恢复。
已经建议将谷氨酰胺的饮食补充用于治疗从外科手术恢复的患者或患有败血症、炎症、烧伤或创伤的患者。通常以″吞咽″溶液的形式用于口服用途,以修复损伤的口腔上皮组织或食道溃疡的局部给药,在许多经受骨髓移植或化学疗法的患者中可能是有效的。(Skubitz,等人,J.Lab.Clin.Med.(1996)127(2):223-8;Anderson等人,BoneMarrow Transplant(1998)22(4):339-44.)
谷氨酰胺补充可能对癌症治疗的直接和间接结果有好处。已经表明在Fisher-344大鼠中谷氨酰胺补充增加从肠管释放的谷胱甘肽。(Cao,Y.,等人,
J.Parenter.Enteral Nutr.(1998)22(4):224-227.)当结合放射或化学疗法而给出时,已经证明谷氨酰胺增加肿瘤细胞的任一治疗的选择性。(Klimberg,V.和J.McClellan,
Am.J.Surg.(1996)172(5):418-424.)在一个研究中,在通过强饲法或作为食品添加剂而接受谷氨酰胺的大鼠中,3周内肿瘤的生长降低了40%。(Fahr,M.,等人,
J.Parenter.Enteral Nutr.(1994)18(6):471-476.)在单独的研究中,当将谷氨酰胺加入到饮食中,接受氨甲蝶呤的大鼠中肿瘤的体积几乎加倍缩小。(Klimberg,V.,等人,
J.Parenter.Enteral Nutr.(1992)16(6Suppl):83S-87S.)补充谷氨酰胺的大鼠中肿瘤生长的降低与更大的天然杀伤细胞活性相关,估计可能是由于谷胱甘肽介导了***素E2(PGE2)合成的抑制。(Klimberg,V.,等人,
J.Surg.Res.(1996)63(1):293-297.)
对于氨基酸,特别为谷氨酰胺给药的剂型,在1999年5月17日提交的美国临时专利申请号60/134,442中有描述,其在此引入作为参考。
氨基酸补充的有效性在一些老年或疾病的个体中受到限制。由于一些氨基酸的低水溶性和限制性的细胞摄取,某些氨基酸的有效补充被进一步地限制到不同程度。例如,谷氨酰胺显示在水中的低溶解度(30℃48g/l、18℃26g/l、0℃18g/l;
The Merck Index,第12版)和在含水溶剂中的低化学稳定性(22-24℃11天)。(Cardona,P.,Nutr.Hosp.(1998)13(1):8-20.)。
小分子到各种细胞类型中的转运受到备用转运***的控制,这使得更难发明用于增加进入特定细胞类型的细胞摄取的方法。尽管需要用于增加摄取氨基酸和其他小分子的方法,但是用于增加最初直接吸收氨基酸、肽和其他化合物进入细胞,例如上皮细胞的方法还设有描述过,其中上皮细胞是最初负责许多生物活性化合物的摄取的细胞类型。
因此,存在持续需要用于增加细胞摄取生物活性化合物进入哺乳动物细胞的方法。
小球隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)是发展中国家中持续腹泻的主要原因。在它可能导致危急生命的腹泻的AIDS患者、老年人、和年幼者中这是特别成问题的。因此,持续需要治疗隐孢子虫感染的方法。
皮肤的创伤、损伤、和感染,例如擦伤、烧伤、溃疡、疱疹性病变、和虫蜇是普遍而痛苦的,且经常破坏外观。因此,需要用于促进皮肤和由皮肤的创伤、损伤和感染造成的相关组织损害愈合的方法。
在美国癌症是第二位的杀手。需要预防和治疗一般癌症和特定类型的癌症,例如乳腺癌的方法。
用于治疗癌症的主要工具是放射疗法和化学疗法。然而,这些工具经常不能停止或逆转癌症的进展。此外,化学疗法和放射都具有副作用,其限制了癌症患者的生活质量,并且经常需要缩减治疗。
因此,持续需要治疗癌症的方法,以增加目前的癌症治疗的有效性、预防癌症的复发和转移,以及减轻化学疗法和放射疗法的副作用。
概述
本发明提供通过施用谷氨酰胺来治疗或预防各种病症,特别是癌症和与癌症治疗相关的病症的方法。例如,本发明的一个实施方案提供在受癌症困扰的哺乳动物,例如人癌症患者中预防转移的方法,包括施用有效量的谷氨酰胺。本发明的其他实施方案提供预防癌症复发的方法和在哺乳动物中抑制癌症发病的方法,包括施用有效量的谷氨酰胺。本发明的另一个实施方案提供通过施用谷氨酰胺来保护非粘膜组织,例如皮肤或***组织抵抗来自放射疗法或化学疗法的损伤的方法。本发明的另一个实施方案提供通过施用谷氨酰胺来减少或预防由非粘膜组织产生的疼痛的方法。本发明的另一个实施方案提供促进由创伤、损伤、或感染造成的皮肤损害愈合的方法,包括施用谷氨酰胺。本发明的另一个实施方案提供在哺乳动物中通过施用谷氨酰胺来治疗隐孢子虫感染(cryptosporidiosis)的方法。
也已出人意料地发现可通过共施用有效量的碳水化合物,例如糖类来增加这些应用中谷氨酰胺的有效性。例如,本发明的另一个实施方案提供通过与有效量的碳水化合物结合施用谷氨酰胺,来增加受癌症困扰的哺乳动物的化学疗法和/或放射疗法的有效性的方法。
本发明的另一个实施方案提供增加化学疗法和/或放射疗法的治疗指数的方法,其中对受癌症困扰的哺乳动物受试者施用组合物,该组合物包括(a)在至少一种正常组织中增加谷胱甘肽浓度,而在肿瘤组织中降低谷胱甘肽浓度的有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,由此减少正常组织被化学疗法和/或放射疗法杀死的敏感性而增加肿瘤组织的敏感性,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供通过对哺乳动物受试者施用组合物来促进癌细胞的程序性死亡的方法,该组合物包含谷氨酰胺和增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的至少一种碳水化合物。
已知几种蛋白质促进或抑制癌细胞增殖、或细胞程序性死亡(编程性的细胞死亡)。本发明人已经发现施用谷氨酰胺可增加促-凋亡蛋白质的水平,例如Bad、Bax、p21,和半胱天冬酶-3,并降低抗-凋亡或促进癌细胞增殖的蛋白质的水平,例如Bcl-2、IGF-1、IGF-1R,和Akt。因此,本发明的某些实施方案提供通过对哺乳动物受试者施用组合物来增加Bad、Bax、或p21的蛋白水平、基因表达、或酶活性的方法,该组合物包括(a)谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。同样地,本发明的某些实施方案提供通过对哺乳动物受试者施用组合物来降低IGF-1、IGF-1R、或Akt的蛋白水平或基因表达的方法,该组合物包括(a)谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明提供用于增加生物活性剂的细胞摄取的组合物和方法,特别是限定为″小分子″的化合物,以及更特别地为进入哺乳动物组织细胞的谷氨酰胺。该组合物是包括含水媒介物和有效量谷氨酰胺的溶液、分散体、或悬浮物,其与在体内或体外有效增加谷氨酰胺转运(吸收)进入靶细胞的有效量碳水化合物结合。当细胞与溶解或悬浮在水或生理盐溶液中的谷氨酰胺接触时,所增加的转运(吸收)超过在生理条件下,即在体内平衡的条件下可能进入细胞的量。优选地,转运(吸收)增加至少大约100-2000倍,其可通过使用活性剂的高饱和含水溶剂来获得。碳水化合物在体外或体内增加小分子进入哺乳动物细胞的摄取的机制是未知的。
碳水化合物载体可包括单糖,例如葡萄糖、二糖,例如蔗糖、或单糖和二糖的组合。碳水化合物载体还可包括糖醇,例如甘露醇、山梨糖醇或木糖醇。碳水化合物载体也可包括多糖,例如高果糖玉米糖浆或玉米糖浆固体,其中含水或无水的玉米糖浆或玉米糖浆固体组成用于活性剂的液相。该载体可与水、或与水与药物学上可接受的烷醇、烷撑二醇或多元醇,例如甘油的混合物结合以形成溶液。优选地该有机溶剂组成较小比例的水相,优选为≤5-10vol-%。
该溶液可以是真溶液或可流动的″固溶体″。可以多种方式施用液体来进行给药,包括牙膏、口香糖、坚硬的或软胶胶囊、栓剂、灌肠剂、嗽口液,或其他的液体剂型,例如局部应用的洗液、或饮料,例如摇液。
可施用本发明的组合物来用于治疗多种的生理性病症,通过增强生理活性剂进入损伤或完整的组织,特别是影响上皮组织的内皮细胞和成纤维细胞的吸收的病症。这种生理性的病症涉及损伤的组织,包括例如,接受癌症治疗的放射或化学疗法的患者,或进行骨髓移植的患者中口腔、食道、和/或肠胃粘膜的病变、胃和消化器官溃疡、烧伤、严重的和较轻的创伤创伤、病毒性病变、炎症性的肠紊乱、Crohn′s疾病、Sjoren′s综合症、口腔干燥症和隐孢子虫感染。
也提供药物剂量的组合物,其由治疗有效剂量的氨基酸,例如批量包装或个别包装的谷氨酰胺预混合干或液剂组成,其中该氨基酸与有效增加氨基酸吸收进入上皮细胞的适量碳水化合物载体混合。也可提供试剂盒,包括分开包装在一个容器中的干剂型和预测的含水媒介物(vehicle)。
附图简述
图1和图2是说明利用本发明的组合物和方法实现氨基酸摄取增加的图表。将氨基酸谷氨酰胺与有效量的碳水化合物载体结合(碳水化合物载体与氨基酸的比率为7∶1)(Aesgen-14)而施用于CaCo细胞,其中以没有附加成分的饱和溶液(L-Glut Sat Sol)形式施用的氨基酸作为对照。如由附图的图例和图表所表明的,与谷氨酰胺单独给药所获得的浓度相比,在用氨基酸和碳水化合物载体的组合物处理的细胞中,胞内谷氨酰胺的浓度显著增加。孵育时间以秒标明在X轴上,细胞的谷氨酰胺摄取标在Y轴上。
图3描述媒介物对L-谷氨酰胺细胞摄取的相对影响。
图4描述媒介物对甘氨酰肌氨酸细胞摄取的相对影响。
图5描述媒介物对L-天冬酰胺细胞摄取的相对影响。
图6描述媒介物对无环鸟苷细胞摄取的相对影响。
图7描述媒介物对L-谷氨酰胺细胞摄取的相对影响(来自半饱和)。
图8描述L-谷氨酰胺的CaCo-2渗透性。
图9描述甘氨酰肌氨酸的CaCo-2渗透性。
图10描述L-天冬酰胺的CaCo-2渗透性。
图11描述无环鸟苷的CaCo-2渗透性。
图12描述L-谷氨酰胺的CaCo-2渗透性(来自半饱和)。
图13描述Aesgen-14(右框)与饱和的L-谷氨酰胺(左框)相比对摄取L-谷氨酰胺进入人成纤维细胞的影响。
图14描述Aesgen-14对摄取L-谷氨酰胺进入人脐带和内皮细胞的影响。
图15显示用DMBA+GLN(AES-14)、DMBA+游离胺、油+GLN(AES-14),以及油+游离胺处理的大鼠的肠管谷氨酰胺通量(图A)和肠管谷胱甘肽通量(图B)。
图16显示用芝麻油强饲,然后用口服AES-14(GLN)、等氮(isonitrogenous)游离胺(FA)、或水进行油强饲处理后1-11周的大鼠血清IGF-1的浓度。
图17显示用含DMBA的芝麻油强饲,然后用口服AES-14(GLN)、等氮游离胺(FA)、或水进行DMBA强饲处理后1-11周的大鼠血清IGF-1的浓度。
图18显示GLN(AES-14)补充对实验性的DMBA-诱导的乳腺癌中GSH(图A)和GSSG(图B)的影响。平行进行三次测量。结果可以表示为用标准误差条所显示的nmol/mg蛋白质。
图19显示GLN(AES-14)补充对DMBA诱导的乳腺肿瘤的半胱天冬酶-3酶活性的影响。结果可以表示为用标准误差条所显示的405nm处的吸光率。平行进行三次测量。
图20显示通过相对的RT-PCR所证实的,GLN(AES-14)补充对用DMBA处理的大鼠乳腺肿瘤中Bcl-2、Bax、半胱天冬酶-3和p21mRNA表达的影响。结果可以表示为用标准误差条所显示的任意单位。在各个柱形下提供代表性(n=5)转换琼脂糖凝胶图。
图21显示在DMBA乳腺癌模型中通过GLN(AES-14)补充抑制非肿瘤的***组织中IGF-1蛋白质表达。
图22显示饮食的GLN(AES-14)对实验性的DMBA诱导的乳腺癌中IGF-1R蛋白质表达的影响。
图23显示饮食的GLN(AES-14)补充对实验性的大鼠乳腺癌中Akt蛋白质表达的抑制效果。
图24显示来自患有实验性DMBA诱导的乳腺癌的大鼠非肿瘤组织样品中Bcl-2蛋白质表达的减少。
图25显示GLN补充对DMBA-诱导的乳腺癌模型中Bad蛋白质表达的影响。
图26显示摄取DMBA对在大鼠空肠的基底膜囊中测量的谷胱甘肽(GSH)转运的影响。
图27显示在摄取BMDA或芝麻油(对照)1周后的大鼠门脉血谷胱甘肽(GSH)的浓度。
图28显示摄取DMBA对大鼠肠管粘膜中谷胱甘肽(GSH)浓度的影响。
图29显示喂食芝麻油的大鼠的粘膜组织和用DMBA强饲的大鼠的粘膜和肿瘤组织中γ-谷氨酰基转肽酶(GT)活性。
图30显示喂食芝麻油的大鼠中和用DMBA强饲的大鼠的粘膜和肿瘤组织中γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶活性。
图31显示从用含DMBA的芝麻油或芝麻油对照(油)强饲后1-11周和在研究期间口服,然后为强饲AES-14(GLN)、游离胺(FA)或水的大鼠取样的NK细胞的天然杀伤细胞活性。
发明详述
本发明人已经发现在体外或体内增加生理活性剂进入哺乳动物细胞的细胞摄取的组合物。利用本发明的组合物和方法,已经证明在给药后肠胃上皮细胞对氨基酸谷氨酰胺的摄取在十秒内增加大约150×倍以上。本发明也提供利用增加治疗量的生理活性剂的细胞摄取的组合物来治疗患有许多病理生理学病症的患者的方法。
如在此所使用的,术语″生理活性剂″是指在靶细胞吸收有效量的该分子后使哺乳动物受到治疗性或营养性影响的分子。
如在此所使用的,术语″有效量″是指在靶细胞群体中产生可检测的生物变化的数量,并且优选为达到治疗性效果的数量,即减少使哺乳动物痛苦的至少一种病理学或疾病的症状。
如在此所使用的,″氨基酸″包括,例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天门冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、g-氨基丁酸、羟脯氨酸,和鸟氨酸,以及二肽,例如谷氨酰基谷氨酸和三肽,例如谷胱甘肽。(参见
Remington′s Pharmaceutical Sciences(第19版)第389-392页.)然而该组合物和方法对于增加显示出有限的水溶性和/或弱细胞摄取的氨基酸,例如谷氨酰胺的吸收是特别有用的。如在此所使用的,有限的水溶性定义为在100ml水中,于22-25℃溶解度少于大约5克氨基酸。
如在此所使用的,术语″谷氨酰胺″包括谷氨酰胺(谷氨酸5-酰胺)和谷氨酰胺的可水解衍生物,例如谷氨酰胺的酯和/或酰胺(例如,短肽),其分子量小于大约1000,优选地小于大约500,其在哺乳动物体内产生谷氨酰胺。谷氨酰胺的药物学上可接受的盐也可用于所提供的方法,包括胺类的酸加成盐、例如盐酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等,以及羧酸盐,例如钠和钾盐。谷氨酰胺的盐或可水解衍生物的范围中,谷氨酰胺的重量或谷氨酰胺与其他成分的重量比是指可水解的谷氨酰胺衍生物中谷氨酰胺部分的重量,或谷氨酰胺盐中谷氨酰胺部分的重量。例如,由于谷氨酰胺钠的分子量是168,而谷氨酰胺的分子量是146,可认为包含1克谷氨酰胺钠的组合物包含0.87克的谷氨酰胺。
本溶液也可在体外或体内增加多种生理活性剂(优选为治疗量的)的细胞吸收,特别指″小分子″。
如在此所使用的,术语″小分子″包括单个分子实体,例如氨基酸、类固醇、细胞因子、激素、激素调节剂、酶、维生素等,其分子量一般小于30kD,优选地小于25kD,最优选地小于10kD,即≤5000道尔顿的分子量。
如在此所使用的,术语″寡肽″是由2至20个氨基酸组成的肽。
如在此所使用的,术语″治疗指数″是指通过化学疗法或放射疗法杀死的癌细胞与杀死的正常或非靶细胞的比率。
如在此所使用的,″天然的杀伤细胞活性″是指天然杀伤细胞的细胞杀死活性。这可例如在下列实施例10所描述的细胞毒性分析中进行测量。
增加生理活性剂进入皮肤或肠管完整粘膜组织的吸收也可用于施用对远离给药位点的器官或组织有影响的生理活性剂。
如在此所使用的,″碳水化合物″包括通称为单糖和二糖、多元醇、羟基类似物或糖醇,例如木糖醇、山梨糖醇和甘露醇,以及它们的聚合物,例如糊精、高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体的糖。本领域众所周知某些单和二糖形成糖醇,或羟基类似物。已经证明某些羟基类似物,特别是山梨糖醇和木糖醇的优点是来源于单和二糖,具有糖的口味却没有单和二糖的生龋齿特性。
碳水化合物在体外或体内增加小分子进入哺乳动物细胞的摄取的机制是未知的。在一些实施方案中,在最终的组合物中主要的比例为碳水化合物的重量,例如大于80-90的重量百分数。有时候该组合物可基本上不含添加的水,即可以是″固溶体″,其中碳水化合物是作为活性成分的″溶剂″。这种″固溶体″可以是流动的、半固体乃至固体的。碳水化合物与活性剂的比率可以是大约0.5∶1至大约50∶1。其可以是例如,在干制品中为大约1.5∶1w/w至20∶1w/w,以及在最终的含水溶剂中大于4∶1w/v,优选为4∶1w/v至15∶1w/v,最优选地大于7∶1w/v,其可通过制剂的水溶剂构成或通过递送进入环绕靶组织的细胞外液的液相环境而实现。
如在此所使用的,″细胞″,包括可与本方法所述的组合物接触的任何细胞,例如上皮细胞、内皮细胞、皮肤细胞、成纤维细胞或神经元细胞。更具体地说,已经证明其中本发明的组合物和方法增加氨基酸谷氨酰胺吸收的细胞是胃肠道的上皮细胞,包括口腔、咽喉、食道、胃、小肠、结肠和直肠的细胞,内皮细胞和成纤维细胞。
如在此所使用的,″水溶剂构成″包括水、生理盐溶液或缓冲液、果汁或包含高比例水的其他液体的组成,或包围被施用该组合物的组织的细胞外液,例如唾液、粘液、胃液、脊髓液等。
发明陈述
本发明的一个实施方案提供在受癌症困扰的哺乳动物受试者中预防转移的方法,该方法包括对受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供预防癌症复发的方法,包括使癌症症状正在缓解或正经受抗癌治疗的哺乳动物受试者口服包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供在处于癌症发生危险之中的哺乳动物受试者中抑制癌症发病的方法,包括对受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物的组合物。优选为口服给药。
本发明的另一个实施方案提供保护非粘膜组织抵抗放射疗法损伤的方法,该方法包括:对受癌症困扰和用放射疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护非粘膜的组织抵抗放射治疗的损伤。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
该方法可容许受试者接受更大剂量的放射治疗和/或接受更长时间的放射治疗。
非粘膜的组织可以是***组织或相关的上身组织。
该组合物可预防由放射疗法所引起的***密度增加或减轻***密度增加的严重程度。该组合物还可以防止水肿或减轻水肿的严重程度,例如***组织的水肿。
所保护的非粘膜组织也可以是皮肤。
该组合物可保护非粘膜组织的外表。
本发明的另一个实施方案提供保护皮肤抵抗化学疗法损伤的方法,该方法包括:对受癌症困扰和用化学疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护皮肤抵抗来自化学疗法的损伤。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供保护***组织抵抗化学疗法损伤的方法,该方法包括:对受癌症困扰和用化学疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护***组织抵抗来自化学疗法的损伤。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供减少或预防由非粘膜组织产生的疼痛的方法,该方法包括:对受癌症困扰和接受化学疗法和/或放射疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其减轻或防止非粘膜组织中由治疗产生的疼痛。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
该组合物可容许受试者接受更大剂量的放射治疗和/或接受更长时间的放射治疗。如果该受试者接受化学疗法的治疗,该组合物容许受试者接受更大剂量的化疗剂治疗,和/或接受更长时间的化疗剂治疗。
该组合物可容许降低或消除受试者中对由化学疗法和/或放射疗法所引起的疼痛进行进一步疼痛控制的必要。
非粘膜的组织可以是,例如***组织或皮肤。
本发明的另一个实施方案提供保护哺乳动物皮肤抵抗放射性损伤的方法,该方法包括在暴露于放射前,将包括有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物施用于哺乳动物。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。该组合物可局部或内部给药。放射性损伤可以是,例如,由日光照射(晒伤),或由如内源或外源所引起的治疗性放射的人工辐射暴露所引起的。
本发明的另一个实施方案提供促进由创伤、损伤、或感染损害的皮肤愈合的方法,包括:对哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,以便促进由皮肤的创伤、损伤或感染造成的非粘膜组织损害愈合。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
非粘膜组织可以是上皮组织(例如皮肤)。
该组合物可局部或内部给药。该组合物可以是固体、胶状、糊剂或糖浆。
该组织可以是由创伤,例如擦伤或裂伤造成的组织损伤。
该组织可以是由损伤,例如烧伤、晒伤,放射性损伤、溃疡(例如褥疮性溃疡),或虫咬或蜇伤造成的组织损伤。该组织可以是由细菌、真菌或病毒感染造成的组织损伤(例如疱疹性病变)。
本发明的另一个实施方案提供在哺乳动物受试者中治疗隐孢子虫感染的方法,该方法包括对受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物。该组合物也可包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供增加化学疗法和/或放射疗法有效性的方法,包括:对用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症的哺乳动物受试者施用包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及至少一种增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物的治疗有效量的组合物。
本发明的另一个实施方案提供增加化学疗法和/或放射疗法治疗指数的方法,包括:对用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症的哺乳动物受试者施用组合物,该组合物包括(a)在至少一种正常组织中增加谷胱甘肽浓度,而在肿瘤组织中降低谷胱甘肽浓度的有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,由此减少正常组织被化学疗法和/或放射疗法杀死的敏感性而增加肿瘤组织的敏感性,以及(b)至少一种增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量碳水化合物。
本发明的另一个实施方案提供促进癌细胞程序死亡的方法,包括:对受癌症困扰的哺乳动物受试者施用治疗有效量的组合物,该组合物包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及至少一种增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量碳水化合物。
本发明的某些实施方案提供通过对哺乳动物受试者施用组合物来增加细胞或组织(例如,***组织或血清)中Bad、Bax、或p21的蛋白水平、基因表达、或酶活性的方法,该组合物包括(a)谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺的吸收的有效量的碳水化合物。
本发明的其他实施方案提供通过对哺乳动物受试者施用组合物来降低细胞或组织(例如,***组织或血清)中IGF-1、IGF-1R,或Akt的蛋白水平或基因表达的方法,该组合物包括(a)谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺的吸收的有效量的碳水化合物。
这些蛋白水平、基因表达、或酶活性的增加或降低可能发生在癌细胞,例如乳腺癌细胞、非癌性细胞,或胞外的组织,例如血清中。
本发明的另一个实施方案提供在哺乳动物受试者中增加天然杀伤细胞活性的方法,包括:对受试者施用组合物,该组合物包括(a)在受试者中增加天然杀伤细胞活性的有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。该受试者可能是例如,癌症或HIV患者。
在本发明的方法中,对哺乳动物受试者的谷氨酰胺给药量可能是,例如,至少0.5mg/天/kg受试者体重或0.2至3.0g/天/kg体重。
包括在谷氨酰胺组合物中的碳水化合物增加哺乳动物细胞对谷氨酰胺的吸收,因此容许施用较低量的谷氨酰胺。因此,在本发明方法特定的实施方案中,对受试者的谷氨酰胺给药量是小于0.5、小于0.2、小于0.1,或小于0.05g/天/kg受试者体重。
在本发明特定的实施方案中,该碳水化合物包括一种或多种单糖或二糖。在其他的实施方案中,该碳水化合物包括糖醇。
在特别的实施方案中,组合物中总的碳水化合物与谷氨酰胺的重量比是0.5∶1至50∶1。
在特别的实施方案中,在用水溶剂制备后或在哺乳动物受试者的液相环境中递送后,含水溶液中总的碳水化合物与谷氨酰胺的重量比是至少4∶1。
在特别的实施方案中,该组合物除了谷氨酰胺外,包括至多5种天然存在的氨基酸、除了谷氨酰胺外至多3种天然存在的氨基酸,或除了谷氨酰胺外没有天然存在的氨基酸。
该哺乳动物受试者可以是人。
当与放射疗法联合施用时,本发明的组合物可在施用放射疗法后、同时,或之前进行给药。同样地,当与化学疗法联合施用时,本发明的组合物可在施用化学疗法后、同时,或之前进行给药。
也可在外科手术治疗癌症受试者后或之前施用本发明的组合物。
还可在用抗癌症生物制剂治疗受试者前、之后或同时施用本发明的组合物。生物制剂的实施例包括蛋白质,例如单克隆抗体、酶、或某些激素;干扰素;细胞,例如巨噬细胞;或非蛋白质激素。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺在制备有效防止受癌症困扰的哺乳动物受试者癌症转移的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺在制备有效预防癌症复发的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受盐的药物,其中癌症症状正在缓解或正经受抗癌治疗的哺乳动物受试者口服药物可有效预防受试者中癌症的复发。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺和至少一种碳水化合物在制备有效预防处于癌症发生危险中的哺乳动物受试者的癌症发病的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比能通过施用以较低剂量有效预防哺乳动物受试者癌症的发病。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效保护非粘膜组织抵抗放射疗法损伤的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效保护受癌症困扰和接受化学疗法治疗的哺乳动物受试者的皮肤抵抗化学疗法损伤的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效保护受癌症困扰和接受化学疗法治疗的哺乳动物受试者的***组织抵抗化学疗法损伤的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效防止受癌症困扰和接受化学疗法和/或放射疗法治疗的哺乳动物受试者中非粘膜组织产生的疼痛的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效保护哺乳动物的皮肤抵抗放射性损伤的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效促进由创伤、损伤或感染损害的皮肤愈合的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受盐的药物,其中该药物有效促进由皮肤的创伤、损伤、或感染而造成的哺乳动物受试者非粘膜组织损伤的愈合。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐在制备有效治疗哺乳动物受试者的隐孢子虫感染的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效增加化学疗法和/或放射疗法有效性的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比能以较低剂量有效地增加化学疗法和/或放射疗法的有效性。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效增加化学疗法和/或放射疗法治疗指数的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物在至少一种正常组织中有效增加谷胱甘肽浓度,而在肿瘤组织中有效降低谷胱甘肽浓度,由此降低正常组织被化学疗法和/或放射疗法杀死的敏感性而增加肿瘤组织的敏感性,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量在至少一种正常组织中有效增加谷胱甘肽浓度,而在肿瘤组织中有效降低谷胱甘肽浓度。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备在哺乳动物受试者中有效促进癌细胞程序死亡的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地促进癌细胞的细胞程序性死亡。
本发明的另一个实施方案是利用谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物来制备有效增加哺乳动物受试者细胞中Bad蛋白质的药物,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量更有效地增加受试者细胞中Bad蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效增加哺乳动物受试者细胞中Bax蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地增加受试者细胞中Bax蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效增加哺乳动物受试者细胞中p21蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地增加受试者细胞中p21蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效增加哺乳动物受试者细胞中半胱天冬酶-3蛋白质的数量和/或活性的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地增加受试者细胞中半胱天冬酶-3蛋白质的数量和/或活性。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效降低哺乳动物受试者细胞中Bcl-2蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地降低受试者细胞中Bcl-2蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效降低哺乳动物受试者细胞中IGF-1蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地降低受试者细胞中IGF-1蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效降低哺乳动物受试者细胞中IGF-1R蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地降低受试者细胞中IGF-1R蛋白质的数量。
本发明的另一个实施方案是谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物在制备有效降低哺乳动物受试者细胞中Akt蛋白质的药物中的用途,包括:制备包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐和至少一种碳水化合物的药物,其中该药物与另外相同的缺乏碳水化合物的药物相比,能以较低剂量有效地降低受试者细胞中Akt蛋白质的数量。
增加氨基酸溶解度和吸收的组合物配方
根据本发明,至少一种生理活性试剂在存在水时与碳水化合物结合,以形成含水溶液。该碳水化合物可以是,例如,单糖,包括,例如,阿洛糖、阿卓糖、***糖、二羟丙酮、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、半乳糖,葡萄糖、甘油醛、古洛糖、来苏糖、艾杜糖、甘露糖、阿洛酮糖、核糖、核酮糖、山梨糖醇、己酮糖、苏糖、木糖、木酮糖,及其各自的羟基类似物,例如来自山梨糖的山梨糖醇、来自甘露糖的甘露糖醇,和来自木糖的木糖醇。备选地,该碳水化合物可以是二糖,例如麦芽糖或蔗糖,或两者皆是,或其聚合物,例如糊精、麦芽糖糊精和高果糖的玉米糖浆产品。该碳水化合物载体也可由单糖、二糖或两者皆是,或其他碳水化合物的任何组合组成。至于许多应用,糖的羟基类似物是优选的,特别需要非生龋齿的糖。羟基类似物的实例包括糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
碳水化合物浓度,以重量/体积测量,在固体组合物中优选为20%至99%。在某些浓度,该碳水化合物可能复合并且减少可利用作为活性剂的溶解物的游离水分的数量,因此显著增加活性剂进入靶细胞内的转运。
该组合物的优选实施方案提供固体的混合物,其包括大约5-50%w/w的谷氨酰胺(最优选为L-谷氨酰胺)、大约15-50%w/w的碳水化合物载体,包括二糖(最优选为蔗糖)、糖醇或多元醇(最优选为山梨糖醇)、和甘油,有效量的缓冲液、或缓冲化合物(最优选为无水一元磷酸钠)、大约1-5%w/w的改性纤维素(最优选为Avicel结晶纤维素)、其余任选地包括稳定剂和乳化剂(黄原胶、鹿角菜胶)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾)、消泡剂(二甲基硅油)、以及调味剂。
更优选的实施方案提供大约5-15%w/w的谷氨酰胺、30-50%w/w的碳水化合物载体,包括二糖(最优选为蔗糖)、糖醇或多元醇(最优选为山梨糖醇)、和甘油,其余为干固体,包括有效量的缓冲液、或缓冲化合物(最优选为无水一元磷酸钠)、改性纤维素(最优选为Avicel结晶纤维素)、以及任选地包括稳定剂和乳化剂(黄原胶、鹿角菜胶)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾)、消泡剂(二甲基硅油)、以及调味剂。
优选的液体组合物提供5-25%w/v的L-谷氨酰胺、20-40%w/v的碳水化合物载体,包括二糖、糖醇、和甘油、5-10%w/v的柠檬酸、和有效量的缓冲液(优选为0.4-0.8%的磷酸钠),以及其余为水或醇-水、任选的稳定剂、防腐剂、乳化剂和调味剂。
组合物中碳水化合物载体的使用可增加氨基酸的细胞吸收,是直接施用水中氨基酸的至少10倍。例如,优选的含水组合物为38%w/v的L-谷氨酰胺、30%w/v的蔗糖、和2.8%w/v的山梨糖醇在CaCo细胞(上皮粘膜细胞系)对谷氨酰胺的摄取中,比单独使用含水的谷氨酰胺溶液所获得的增加了360倍。
也可将赋形剂加入组合物,条件是保持碳水化合物载体的必要浓度。这些赋形剂可包括甜味剂/溶剂,例如甘油;乳化和稳定剂,例如结晶纤维素(例如,Avicel微晶纤维素(FMC Corp.,费城,宾夕法尼亚))、黄原胶或鹿角菜胶;防腐剂和稳定剂,例如柠檬酸、和对羟基苯甲酸甲酯;消泡剂/碱性成分,例如二甲基硅油;调味剂、或改善组合物稳定性和给药的其他成分。
增加浓度的活性剂的递送
本发明提供通过许多交替途径在体内或体外将增加浓度的活性剂递送到靶细胞的方法。例如,该活性剂可与碳水化合物和水,以及任选地凝胶剂或增稠剂混合。该混合物可作为溶液、凝胶或悬浮体而给药。其中可通过容许混合物中未溶解的颗粒被沉淀出来,或可离心分离上清液而除去所需要的未溶解物质。然后上清溶液可通过输液的静脉注射来肠道外或口服地施用于靶组织。
本发明的谷氨酰胺和组合物可配制成药物组合物,并以适宜于所选择给药途径的多种形式,例如肠道外(例如,静脉内地、局部地,或肠道地)或口服地施用于哺乳动物宿主,例如人患者。也可通过肌内的、局部的或皮下的途径给药,或通过直接施用于胃肠道,例如通过灌肠剂或栓剂给药。优选为口服给药。
该制剂的应用可包括但不限于,通过以软膏、凝胶或液体形式直接涂抹在由例如,烧伤、创伤,或病毒感染产生的创伤上,经透过皮肤起作用的小片给药而局部给药。在优选的实施方案中,本发明的组合物是口服给药的。该制剂可通过口腔漱洗剂、凝胶剂、或可摄取的饮料来应用于口腔、鼻腔、和食道病变。对于口腔漱洗剂或可摄取的饮料,该碳水化合物载体可选自多种单糖,二糖、或两者的组合、或来自它们的聚合物,例如糊精、麦芽糖糊精和高果糖的玉米糖浆产品。优选的碳水化合物载体包括蔗糖、山梨糖醇和高果糖的玉米糖浆产品。
可以碳水化合物载体和有效量氨基酸的干燥混合物来提供悬浮物或饮料,用于与水、果汁或其他液体进行重新构成。可向患者、保健供应者或需要递送增加浓度的活性剂的任何个体提供成批包装的干燥混合物或包含单个敷剂的包装。在给药前,该制剂可与水、果汁、或其他液体进行构成,以保证容易的给药并增加谷氨酰胺进入表皮组织的吸收。还可使用预混合的液体批量或单位剂型。
施用具有相对低浓度的游离水分的组合物也可伴随提供锭剂或糖果形式或其他加药糖膏,例如普通的棒糖,其使用合适的碳水化合物载体,例如蔗糖或山梨糖醇,以及如果需要也使用凝胶剂或增稠剂。还可使用口香糖递送碳水化合物载体,例如蔗糖、木糖醇、山梨糖醇、或玉米糖浆干粉、和氨基酸。在优选的形式中,口香糖可掺入由碳水化合物载体,例如木糖、山梨糖醇、或蔗糖与有效量氨基酸的合适混合物组成的调味糖浆的中心囊。具有软心部分的口香糖制剂的配制在美国专利号4,352,823(Cherukuri,等人,10月5日,1982)和美国专利号4,352,825(Cherukuri,等人.,10月5日,1982)中有描述。备选地,生物活性剂的固态溶液可被用于口香糖、锭剂、或例如棒糖的糖果形式的制剂。这种固态溶液可由共熔化、共沉淀、或通过碳水化合物载体和生物活性剂的机械活化而形成。将糖果或口香糖放置于口腔,周围液体会将其溶解。在该水相环境中,碳水化合物可证明该载体促进谷氨酰胺进入口腔、食道和胃上皮细胞的吸收。
也可掺入碳水化合物载体和活性剂来形成牙膏。牙膏组合物中成分的微囊包封已经在美国专利号4,348,378(Kosti,9月7日,1982)、美国专利号4.071,614(Grimm,1月31日,1978),和美国专利号3,957,964(Grimm,5月18日,1976)中有描述,其描述向标准的牙膏制剂加入包封的调味剂和抗斑成分。
本发明的组合物也可通过栓剂递送到结肠和直肠的表皮组织。栓剂剂型的制备方法是本领域已知的。这种方法已经在美国专利号4,439,194(Harwood,et al.,3月27日,1984)中有描述,其描述用于栓剂用途的水和药物递送***。灌肠制剂也可由掺入足够水分含量以形成含水溶液的碳水化合物载体和氨基酸形成。碳水化合物载体中的生物活性剂的固态溶液也可以通过吸入结肠或直肠含水成分的栓剂或灌肠剂来进行给药。
当递送到胃是优选的时,可使用装填胶囊剂。这种方法已经在美国专利5,569,466(Tanner,et al.,10月29日,1996)中有描述,其描述用于软弹性明胶胶囊的装填组合物的制备。可使用肠溶包衣的胶囊剂或片剂,或肠溶包衣的微粒来使组合物递送到上部或下部肠管。
该组合物可以冰淇淋剂型,以及冷冻甜食,例如普通的雪糕来递送。冷冻剂型对于治疗口腔和食管溃疡可能是特别有效的,因为它们可组合例如,谷氨酰胺的有益效果以及冷混合物的镇静效果。
本发明的谷氨酰胺和组合物也可通过输液或注射进行静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可在水中,任选地与无毒性的表面活性剂混合来制备。也可在甘油、液体聚乙二醇、甘油三醋酸脂、及其混合物和油类中制备分散体。在普通的储存和使用条件下,这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输液的药物剂型可包括无菌的含水溶剂或分散体或无菌的粉剂,其包括适宜于无菌的可注射或不溶溶液或分散体的临时制剂的活性成分,其任选地包裹在脂质体中。就所有情况而论,最后的剂型应该是无菌的、液体的和在制造和贮存条件下是稳定的。该液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质,包含例如,水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和液体聚乙烯乙二醇等)、植物油、无毒性的甘油酯,及其合适的混合物。例如通过形成脂质体,通过在分散体的情况下维持所需要的颗粒大小,或通过利用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过各种的抗细菌和抗真菌剂,例如对羟苯甲酸、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。多数情况下,可能优选包括等渗试剂,例如糖、缓冲液或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶而实现可注射组合物的延长吸收。
通过在上述列举的具有各种其他组分的合适溶剂中掺入所需要量的活性化合物然后通过过滤灭菌来制备无菌的可注射溶液。就用于制备无菌的可注射溶液的无菌粉末来说,优选的制备方法是真空干燥和冻干技术,其产生活性成分加上先前存在于无菌滤过液中的任何附加的所需要成分的粉末。
对于局部给药,本发明的组合物可以纯的形式施用,即其为液体。然而,一般需要将其作为与可以为固体或液体的皮肤病学上可接受载体组合的组合物或制剂施用于皮肤。
有用的固体载体包括精细粉碎的固体,例如滑石、粘土、微晶纤维素、硅石、矾土等。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物,其中该化合物可能以有效的水平,任选地借助于无毒的表面活性剂而被溶解或分散。可加入例如香料的佐剂和附加的抗微生物剂来优化给定用途的特性。所得到的液体组合物可施用于吸收性的衬垫,用于渗透绷带和其他敷料,或利用抽吸类型或气雾喷雾器喷涂到受感染的区域上。
也可与液体载体使用增稠剂,例如合成的聚合体、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改进的纤维素、改进的矿物材料,以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、软膏、肥皂等,来直接施用于使用者的皮肤。
可用于将谷氨酰胺递送到皮肤的有用的皮肤学组合物的实例是本领域已知的;例如,参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等人(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
本发明的谷氨酰胺和组合物也适于眼部的局部给药。使用眼用可接受的溶剂,例如含水的媒介物、凝胶或软膏。这种媒介物可缓冲到大约pH 5-6,并且如果需要还可包含防腐剂、增稠剂和增溶剂。优选地、该组合物配制为眼药水。例证性的液体眼药水组合物包含以重量与水体积计地0.1%透明质酸钠(平均分子量为1,800,000)或0.1%聚山梨酸酯80。该液体组合物也可包含缓冲液、等渗的盐、和防腐剂,例如EDTA和硫柳汞。
本发明的眼用含水组合物具有眼用相容的pH和渗透压。优选地,这些组合物整合一些方式来抑制微生物生长,例如在无菌的条件下制备和包装,和/或包含抗微生物有效量的眼用可接受的防腐剂。
在优选的实施方案中,该组合物是原位可胶凝的含水组合物,更优选为原位可胶凝的含水溶液。这种组合物包括当与眼睛或眼睛外部的泪液接触时促进胶凝浓度的胶凝剂。合适的胶凝剂非限制性地包括热固聚合物,例如环氧乙烷和环氧丙烷的四取代的乙二胺阻断共聚物(例如,poloxamine 1307);聚碳(polycarbophil);和多糖,例如明胶(gellan)、鹿角菜胶(例如,κ-鹿角菜胶和微小-鹿角菜胶)、壳聚糖和藻酸盐树胶。
术语″原位可胶凝的″在此被理解为不仅包含当与眼睛或眼睛外部的泪液接触时,形成凝胶的低粘度液体,而且更包含例如半流体和触变性凝胶剂的更粘液体,其当施用于眼部时显示基本上增加的粘性或凝胶硬度。实际上,有利的是可将本发明的组合物配制为凝胶,当给药时,以最小化例如由反射眨眼引起的流泪而造成的组合物损失。
尽管优选当给药时,这种组合物显示粘性或凝胶硬性的进一步增加,但这不是绝对必要的,只要起始的凝胶足够抵抗泪腺***的消耗作用,以提供限定于此的有效残留时间。
本发明的组合物也可通过眼用的递送装置而施用于眼睛。例如;可在镜片置于眼睛中之前,或隐形眼镜置于眼睛中之后,将该组合物应用于隐形眼镜。
在任何的这些制剂中,谷氨酰胺具有稳定的储存期限,并且在给药时间前可很好地提供给患者。该制剂可根据给药的需要保存在诊所或患者的家中。
可利用本领域公知的标准方法,例如将充足的碱性化合物,例如胺与提供生理学可接受的阴离子的合适的酸进行反应来获得药物学上可接受的盐。也可制备羧酸类的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
通过增加氨基酸吸收来治疗哺乳动物受试者的方法
本发明的组合物,及其各种递送方法,可被用于治疗多种哺乳动物,特别是人的生理性病症的方法。该方法最有效地治疗的病症,涉及表皮组织,特别为胃肠道的上皮细胞(包括口咽、食道、胃、肠和结肠)。
该方法提供先前所描述的组合物,治疗有效剂量的所选择氨基酸的组合、或氨基酸与有效量的碳水化合物载体或施用于患者表皮组织的氨基酸的组合,其中所述载体增加氨基酸的水溶性和细胞吸收。
本发明对递送显示局限水溶性的治疗水平的氨基酸特别有用,例如饮食的氨基酸色氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸,和苯丙氨酸。D-和L-氨基酸,以及可通过该方法递送例如瓜氨酸、g-氨基丁酸、羟脯氨酸、和鸟氨酸的氨基酸,来增加细胞的吸收。
可在用本发明方法给药的组合物中使用的碳水化合物载体可选自糖,单糖或二糖,包括例如,D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-***糖、D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、D-果糖、D-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘油醛、D-古洛糖、D-来苏糖、D-艾杜糖、D-甘露糖、D-阿洛酮糖、D-核糖、D-核酮糖、D-山梨糖、D-己酮糖、D-塔罗糖、D-苏糖、D-木糖、D-木酮糖、麦芽糖、乳糖和蔗糖。在一些患者或生理条件中,例如,当选择不会促进牙齿损坏或引起血糖水平突然增加的碳水化合物载体是很重要的时,可优选选择多元醇、或糖醇,例如山梨糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、或木糖醇。
特别地,对于儿童来说,糖醇可能是优选的载体,并且可能产生超过对靶组织的所需要的治疗效果的附加好处。例如,当掺入到儿童口香糖中时,木糖醇减少肺炎链球菌的生长,并且已经显示具有抵抗急性中耳炎的预防效果。(Uhari,M.,et al.,
Brit.Med.J.(1996)313(7066):1180-1184.)使用木糖醇作为用于在化学疗法或骨髓移植后,治疗损伤的口腔或食道表皮组织的口香糖剂型中谷氨酰胺的碳水化合物载体,因此也可提供抵抗病原微生物的保护性好处。
该方法包括鉴定表明需要补充何种氨基酸的生理性失调。更特别地,提供用于将增加的胞内氨基酸补充递送给显示生理性失调症状的患者的方法,其中对于该生理性失调,这种氨基酸补充可能具有治疗性的价值。许多的生理性失调或疾病,例如已经与缺陷性的氨基酸代谢或有缺陷的吸收相关。在许多情况中,需要递送较大胞内浓度的氨基酸。在多数情况中,也优选通过施用限制剂量的所选择氨基酸或氨基酸。然而这在以前是不可能的,因为许多氨基酸显示出局限的水溶性和胞内吸收并且因此必须以大剂量给药来达到预期的效果。如下描述已经表明需要何种氨基酸补充的生理条件,和因此何种对增加氨基酸补充的胞内递送有益的本发明的方法。这些实施例不是意图限制在此所描述的方法的使用,而是提供本发明的方法可能对其有用的广泛种类的生理性失调的实施例。
增加氨基酸吸收来治疗具有短肠综合征的儿童和成年人
短肠综合征与大肠的外科切除术相关,并且导致减少用于吸收的表面面积。肠组织经常受到激惹,伴随有例如痉挛和腹泻的症状。已经证明基于氨基酸的完全婴儿配制食品在患有严重短肠综合征的儿童中,对改善喂养耐受性、消除静脉营养的必要、和改善肠内功能是有效的。(Bines,J.,et al.,
J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.(1998)26(2):123-128.)本发明提供在患有短肠综合征的儿童和成年人中用于增加氨基酸吸收的方法,特别是显示出限制的水溶性和细胞摄取的那些氨基酸(例如,色氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸)。当被用来治疗患有短肠综合征的患者,治疗有效浓度的氨基酸和有效量的碳水化合物载体的组合提供氨基酸进入肠内上皮细胞的增加水平的细胞摄取,由此为患者提供更大的益处,并且降低为了达到充分的治疗水平而必须施用的氨基酸的数量。
可通过多种药物学上可接受的途径来施用氨基酸和碳水化合物载体的组合,包括片剂、锭剂、或用于递送到肠或结肠的胶囊剂、以及灌肠溶液或悬浮物。可通过患者的医师,考虑到患者的年龄、体积和营养状况来确定治疗剂量。
增加透析患者中氨基酸的吸收
透析患者通常显示营养不良。然而,补充8种必需和9种非必需氨基酸的混合物已经显示改善透析患者的健康和情绪。(Mastroiacovo,P.,et al.,
Clin.Ther.(1993)15(4):698-704.)在本发明的方法中,治疗有效量的氨基酸的组合,与增加该氨基酸溶解度和细胞摄取的有效量碳水化合物载体结合,由此增加氨基酸补充的治疗效果,并且降低达到治疗效果所需要的氨基酸的剂量。
用于透析患者的优选给药模式是肠溶包衣的胶囊剂、锭剂、片剂、或包含治疗有效量的与有效量的碳水化合物载体,例如蔗糖或多元醇,例如木糖醇或山梨糖醇组合的多种氨基酸中的每一种的涂覆的珠子。对于施用于糖尿受试者者,该优选的碳水化合物载体是多元醇。
用于治疗创伤的谷氨酰胺的吸收增加
谷氨酰胺是用于核苷合成的前体。它是蛋白质合成的活化剂,和蛋白质降解的抑制剂。它是糖原合成的活化剂,以及快速***细胞的新陈代谢底物。它也是上皮细胞的能源。用所述的增加氨基酸吸收的表皮组织组合物来治疗无论是否为表层或非表层的创伤,增加谷氨酰胺进入表皮组织的吸收,促进更快速的伤口愈合。然而除通过增加谷氨酰胺吸收促进伤口愈合外,该方法提供保护创伤免受致病生物感染的治疗。用糖填充感染的创伤已经实践了几百年。长久以来已知蜂蜜具有抗细菌的特性,部分地是由于高渗的糖浓度。(Basson,N.et al.,
J. Dent.Assoc.S.Afr.(1994)49(7):339-341;Jeddar,A.,et al.,
S.Afr. Med.J.(1985)67(7):257-258;Willix,D.,et al.,
J.Appl.Bacteriol.(1992)73(5):388-394.)
当用于治疗患者的创伤、烧伤和溃疡时,糖和聚烯吡酮-碘的组合在促进快速愈合、减少细菌污染,和填充具有肉芽组织缺陷中是有效的。(Knutson,R.,et al.,
South Med.J.(1981)74(11:1329-1335.)然而,当加入抗细菌特性的高渗糖环境时,聚烯吡酮-碘杀死白细胞。
因此谷氨酰胺与碳水化合物载体的组合提供对于创伤护理的双重好处:增加上皮细胞对谷氨酰胺的吸收,为上皮细胞提供能源,促进细胞***和愈合同时也为白细胞保护下层组织免受细菌侵染提供能源,而碳水化合物载体通过提供高渗透压力和低水可用性的环境来保护创伤表面免受细菌污染,防止微生物生长。
对于创伤护理,治疗有效量的谷氨酰胺和碳水化合物载体,优选为蔗糖或蜂蜜的组合,作为与水和谷氨酰胺混合的高浓度糖的半固体剂型而进行局部给药。备选地,该组合作为粘稠糖浆提供来局部施用于感染区域。施用的另一个备选方法是提供固体剂型,以应用于创伤区域,其从创伤周围吸入其含水的部份。这种制剂,如果是粉末或结晶形式的,可轻易地放置于用于创伤治疗的第一辅助试剂盒或其他急救护理试剂盒中。
该组合对于治疗烧伤可能是特别有效的,其中该治疗的主要目的是保护组织免受感染和新组织的快速再生。
增加谷氨酰胺吸收来治疗粘膜炎和口腔炎
粘膜炎是炎症反应,其以口腔到***的胃肠道表皮组织的类似灼烧的病变或溃疡病变为特征。它可能是由于暴露于电离辐射或化疗剂而产生的。口腔炎是有或没有伴生溃疡的影响口腔粘膜的炎症反应。特别地,粘膜炎经常由于溃疡组织的感染而进一步复杂化。
以前的研究已经表明口服谷氨酰胺溶液可改善一些骨髓移植患者和化疗患者中伴随粘膜炎的症状。(Skubitz,K.,和P.Anderson,J.Lab.Clin.Med.(1996)127(2):223-228;Anderson,P.et al.,BoneMarrow Transplant(1998)22(4):339 344;Anderson,P.,et al.,Cancer(1998)83(7):1433-1439;美国专利号5,545,668(Skubitz,etal.,8月13日,1996);和美国专利号5,438,075(Skubitz,et al.,8月1日,1995.)利用在此所描述的组合物和方法,可将增加的和有效的胞内谷氨酰胺浓度递送到胃肠***的表皮组织来用于治疗粘膜炎或口腔炎而不增加绝对的谷氨酰胺剂量。
在本发明的方法中,可提供组合物,例如作为用于治疗口腔溃疡的嗽口水、吞咽制剂、锭剂、或硬糖。对于食管溃疡,可使用饮料,包括加糖饮料、奶昔、或冷冻浆液。也可使用可生物降解的***物来治疗口腔和咽喉。可利用任何这些制剂治疗患有粘膜炎或口腔炎的儿童以及成人,但是可优选作为雪糕或与冻果汁露、冰或冰淇淋结合进行递送的碳水化合物、谷氨酰胺、和调味剂的制剂。这些递送方法提供在溃疡组织上冷镇静的附加好处。口香糖制剂,优选地具有半固体或液体中心的口香糖也可用于治疗口腔和食管溃疡。
对于胃溃疡治疗,可施用片剂、锭剂、胶囊剂、或包含碳水化合物/谷氨酰胺组合物的涂覆的珠子。对于肠内溃疡,可施用糖衣片剂、锭剂、胶囊剂、或涂覆的珠子来用于肠道或结肠的递送。用于提供结肠递送的肠溶衣或包壳的方法是本领域已知的,并且先前在此已有描述。
用于治疗隐孢子虫感染的谷氨酰胺吸收的增加
小球隐孢子虫是发展中国家中持续腹泻的主要原因。由于其对氯的抗性,它也已经成为对美国一些水供给的威胁。在AIDS患者、老年人和幼年人中隐孢子虫感染是特别的问题,它导致严重的、危急生命的腹泻。小球隐孢子虫感染肠内的组织,但不感染肠内上皮细胞的超过最表层的表面。猪仔模型中,在隐孢子虫感染期间损伤大约三分之二的肠绒毛表面积。在剩余的表皮组织中,谷氨酰胺代谢增加与偶联于氯化物输送机制的钠-氢交换相关。由于其直接与氯化物转运机制联合,谷氨酰胺可特别地治疗性地用于修复由隐孢子虫感染损伤的组织。(Guerrant,R.,
Emrging Infectious Diseases(1997)3(1):51-57.)然而感染的组织已经损失大部分的吸收表面积,本发明的方法通过用碳水化合物载体和治疗剂量的谷氨酰胺的组合物,增加剩余细胞中谷氨酰胺的摄取以补偿减少的吸收表面积来治疗患者。
可利用涂覆的胶囊剂、片剂,或锭剂用于肠内递送来施用该组合物。备选地,该组合物可灌注或作为灌肠溶液给药,以用谷氨酰胺/碳水化合物载体包涂肠道内层,并且增加进入剩余肠内上皮细胞的谷氨酰胺吸收。
该方法也可用作疾病预防的因素,因为已知谷氨酰胺为白细胞提供主要能源,其中白细胞在肠道内层的细胞中间移动,并且决定着例如小球隐孢子虫的致病生物的破坏。因此通过本发明的方法进入上皮细胞和白细胞的谷氨酰胺吸收的增强提供了改善免疫应答,同时保持肠内层上皮细胞结构完整性的方法。对于处于隐孢子虫感染危险之中的患者,可施用肠道包涂的胶囊剂以保持上皮细胞的完整性,并改善免疫应答。
增强谷氨酰胺的吸收以改善胃肠道中手术后的伤口愈合
继口腔、肠、或肠道、表皮组织的损伤的外科切除术后,可通过本发明的方法增加组织的完整性并且促进伤口愈合。口腔的外科手术后,可向患者提供包含本发明组合物的吞咽制剂、嗽口水、锭剂、糖果或口香糖制剂,以容许容易地施用与碳水化合物载体组合的治疗有效剂量的谷氨酰胺。特别地,在已经经受口腔外科手术的患者中,非生龋齿的碳水化合物载体是优选的。这种糖载体包括,例如,麦芽糖醇、乳糖醇、山梨糖醇和木糖醇。可掺入组合物的最优选的多元醇碳水化合物载体是木糖醇。
肠内的外科手术后,可以糖衣片剂、锭剂、胶囊剂、或涂覆珠子的形式施用该组合物。可用有机溶剂,例如,苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸、和羧甲基乙基纤维素来涂覆片剂、锭剂、胶囊剂、或涂层的珠子,用于肠道递送。可用以较高pH(pH 7)溶解的基于丙烯酸的树脂包涂片剂、锭剂、或胶囊剂以递送至回肠末端和结肠。备选地,可利用例如可可脂或其他甘油酯的基,或作为没有常规栓剂基的直肠片剂,以栓剂的形式提供谷氨酰胺/碳水化合物载体组合物的递送。这种栓剂组合物的用法已经在Mizuno等人的美国专利号4,462,984,和Harwood等人的美国专利号4,439,194中有描述。
对于糖尿受试者者的治疗,木糖醇是优选的碳水化合物载体,而山梨糖醇在肠中是不吸收的,并且可能引起附加的肠内不适。
增强谷氨酰胺吸收来治疗低初生体重的婴儿
Neu,等人,已经报道说极低出生重量的新生儿接受肠内的谷氨酰胺补充可增加存活率。(J.Pediatrics,(1997)131(5):691-699.)。本发明的方法提供减少实际的谷氨酰胺给药而增加治疗性的胞内谷氨酰胺剂量。特别地在低出生重量的新生儿中,可能必需用小剂量的养分达到预期的效果。
对于组合物的递送,肠内的人工哺乳器是优选的。可选择大量碳水化合物载体中的任何一种,而蔗糖和高果糖的玉米糖浆是优选的。可通过个人的医师,利用剂量计算的标准方式来确定谷氨酰胺的治疗剂量,结果是通过与碳水化合物载体组合,谷氨酰胺吸收增加到比单独施用谷氨酰胺所达到的水平高出至少一个数量级。可向哺养配方加入赋形剂,包括调味剂和稳定剂。也可包括加入的养分,包括维生素、氨基酸,和推荐的营养,例如乳铁传递蛋白。
增强谷氨酰胺吸收以治疗病毒性和细菌性起源的皮肤学病变
许多病毒性的疾病可通过上皮病变而辨别。这些病变是,例如口腔周围的疱疹性病变、与脓疱病相关的病变、以及以水痘带状疱疹病毒为特征的通称为带状疱疹的疼痛病变。可通过对感染区域局部敷用谷氨酰胺/碳水化合物载体组合物,使本发明的方法用于治疗这种病变。通过为上皮细胞提供能量,该组合物的谷氨酰胺成分帮助愈合,同时糖提供抗菌特性以保护损伤或感染的组织免受进一步的感染。
对于局部敷用,洗液或乳膏剂是优选的,其掺入谷氨酰胺、碳水化合物载体、和赋形剂,例如稳定剂、胶凝剂、或增稠剂。
增强谷氨酰胺吸收以治疗感染人类免疫缺陷性病毒的患者
胃肠道的淋巴组织停泊有多于体内总的淋巴细胞的90%。研究已经表明胃肠道的上皮细胞包含大量的CD34+CD4-祖代。(Mattapallil,J.,et al.,
J.Virol.(1999)73(5):4518-4523.)也已经证明胃肠道是CD4+T细胞耗竭和猴免疫缺陷病毒感染中病毒性复制的主要位点。其他的研究已经表明谷氨酰胺增强T淋巴细胞-衍生的细胞因子的产生。(Yaqoob,P.and P.Calder,Cytokine(1998)10(10):790-794.)因此通过本发明的方法增强进入肠粘膜的谷氨酰胺吸收可为HIV感染患者提供治疗益处,特别是处于感染早期的患者。增强对病毒感染的细胞因子应答可通过在重要的病毒复制位点的免疫***来促进病毒的破坏。
可以肠道糖衣片剂、锭剂、胶囊剂、或涂覆珠子的形式施用该谷氨酰胺/碳水化合物载体组合物。合适的糖载体可优选地包括,例如蔗糖、葡萄糖、高果糖的玉米糖浆、和木糖醇。
每日施用推荐饮食水平的谷氨酰胺是优选的,因为通过本发明的方法施用这种数量的谷氨酰胺可导致递送至肠内上皮细胞的谷氨酰胺增加例如10-30x。因此,更中等量的给药可能比先前通过单独施用较高剂量的谷氨酰胺所达到的胞内谷氨酰胺浓度更高。
增强谷氨酰胺吸收用于癌症治疗
谷氨酰胺的补充增加放射疗法和化学疗法对肿瘤细胞的选择性。谷氨酰胺的补充降低肿瘤的生长,并且与化学疗法或放射疗法结合,增加肿瘤体积的减少。在此也显示谷氨酰胺的补充增加天然杀伤细胞的活性。
谷氨酰胺的补充增加对化疗剂和放射疗法的耐受性。据信这一点是通过给正常细胞提供能源和完成细胞修复的方式来实现的。
本发明的组合物和方法增加进入胃肠道上皮细胞的谷氨酰胺的吸收。一旦吸收到这些细胞中,更多的谷氨酰胺将循环到机体的其他组织。增强谷氨酰胺的吸收也提供增加肠中谷胱甘肽产生的方式。因此癌症治疗可由每日施用与一定量碳水化合物载体混合的谷氨酰胺组成,或通过这种给药而得以增强,其中该碳水化合物载体可例如为蔗糖、葡萄糖、木糖、木糖醇、高果糖的玉米糖浆或玉米糖浆干粉,其有效增加进入胃肠道上皮细胞的谷氨酰胺的吸收。该组合物和方法可用于人和兽医学的癌症治疗。
可通过个别患者的医师,考虑到本领域技术人员已知的影响剂量计算的因素,例如体格大小和年龄来确定谷氨酰胺的每日剂量。用于癌症治疗的推荐的谷氨酰胺每日剂量优选是至少每日3-4克的最大饮食摄入量,尽管也可施用更低的剂量,因为本发明的组合物和方法增加至少10倍,以及更优选100倍的谷氨酰胺吸收。
增加氨基酸吸收的方法的其他用途
尽管已经基本根据谷氨酰胺的给药来描述用于治疗患者中生理失调的方法,本发明不是意图限制单独施用增加水平的谷氨酰胺的方法。例如,已经证明当结合抗精神病药物进行给药时,D-丝氨酸对于精神***症的治疗是有治疗性的。(Tsai,G.,et al.,
Biol.Psychiatry(1998)44(11):1081-1089.)因此在口服后进入肠内上皮细胞的D-丝氨酸的吸收增加,可提供用于增加体循环可利用的D-丝氨酸的方法。卡纳范疾病,常染色体的遗传学病症,可受益于饮食天冬氨酸的补充。(Baslow,M.And T.Resnik,
J.Mol.Neurosci.(1997)9(2):109-125.)因此疾病的早期检测,可能伴随经本发明方法的天冬氨酸补充,以增加天冬氨酸的摄取,该氨基酸在25℃只有0.778g/100g的水溶性,来防止该疾病特征性的脑渐进性退化。
这些只是可利用本发明的方法增加氨基酸的吸收来治疗的许多生理性病症的两个实施例。作为确定为具有治疗性价值的氨基酸,可通过提供与如由本发明的方法所描述的碳水化合物载体组合的氨基酸补充来进一步增加饮食补充。
增加进入上皮细胞的氨基酸吸收的兽医学用途
早断乳的猪发生肠萎缩,已经建议用谷氨酰胺补充来防止肠内的上皮细胞损伤,并在猪生产中提供益处。(Wu,et al.,J.Nutr.(1996)126(10):2578-84.)本发明的组合物和方法可用于增加进入表皮组织细胞的氨基酸吸收,由此降低与氨基酸补充相关的成本。该组合物和方法也可用于已经开始化疗的狗和其他哺乳动物的兽医学治疗。例如,在人化疗患者中,推荐与胃肠道溃疡相关的阿霉素来治疗许多其他哺乳动物的癌症,包括犬的血管肉瘤。本发明的组合物和方法增加进入哺乳动物受试者的损伤上皮细胞的氨基酸吸收,以及通过增加进入胃肠道上皮细胞的吸收来增加全身可利用的氨基酸。
现在本发明将通过下列非限制性的实施例进行示范说明。
实施例1
评估与蔗糖和山梨糖醇组合的谷氨酰胺的细胞摄取
如下列实施例所说明的,本发明的组合物已经显示改善进入人胃肠道上皮细胞的氨基酸-谷氨酰胺的溶解度和细胞吸收。
1.材料和方法
如表1所列出的,将蒸馏的去离子水(107ml)加入207克具有赋形剂(Aesgen-14)的蔗糖、山梨糖醇、和谷氨酰胺的混合物。
表1.Aesgen-14(AES-14)
L-谷氨酰胺 | 240.0Kg | 57.94w%* | 50.00%w/v** |
蔗糖结晶山梨醇甘油磷酸二氢钠(无水)微晶纤维素凝胶型CL-611柠檬酸(无水)黄原胶鹿角菜胶人工香料对羟基苯甲酸甲酯山梨酸钾粉末30%二甲基硅油乳剂 | 144.0Kg13.44Kg14.0Kg2.6Kg874.0g280.0g230.0g230.0g230.0g207.0g180.0g115.0g | 34.77w%3.24w%2.92w%0.63w%0.18w%0.07w%0.05w%0.05w%0.05w%0.04w%0.04w%0.02w% | 30.00%w/v2.80%w/v2.52%w/v0.54%w/v0.17%w/v0.06%w/v0.04%w/v0.04%w/v0.04%w/v0.04%w/v0.04%w/v0.02%w/v |
*重量百分数可以表示为在240ml瓶子的水中用于重新构成的干燥成分的总重量百分数。
**重量/体积百分数可以表示为含水混合物中总体积的百分数。
作为对照,将200毫升的蒸馏去离子水加入50克L-谷氨酰胺(Ajinomoto,Raleigh NC),并搅动混合。两个样品在室温下放置1天。从沉淀物轻轻倒出上清液,并用于测定细胞摄取。
第一天,将来自人胃肠道的上皮细胞系的细胞(CaCo)以每孔0.5×106个细胞的密度接种在6孔组织培养皿中。第二天,用正常生长培养基或缺乏L-谷氨酰胺的培养基替换培养基。
第三天,根据下列方法,利用L-谷氨酰胺溶液作为平行对照,与Aesgen-14溶液比较谷氨酰胺摄取,来评估正常生长培养基(″正常的″)和缺乏L-谷氨酰胺的生长培养基(″饥饿的″)中的细胞培养物:将2毫升的试验材料(Aesgen-14或L-谷氨酰胺溶液)加入适当的孔,然后在37℃培养。在时间点0、10、20、40、和60秒,吸出试验材料,用冷却的(4℃)磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞3次(3×),然后加入1.0ml的高氯酸。通过刮擦收获细胞,然后通过吸量管抽吸到1.7ml的试管中。
超声处理收获的细胞10秒,将500μl的超声处理后的细胞转入1.7ml的试管。通过加入130μl的2M KHCO3中和高氯酸,所得到的混合物在-80℃冷冻过夜。
在解冻后,样品在14,000rpm离心10分,将上清液转入新的1.7ml的试管,并在-80℃冷冻。解冻所得到的澄清样品,并用去离子水1∶3稀释。取出50微升,加到10微升完全的邻苯二甲醛(Sigma P-0532),并搅拌混合。在室温下孵育2分钟后,利用70∶30的乙腈∶水作为流动相将20μl的样品注射到HypersilC18 Elite 5μm HPLC柱上。以μg/ml,在340nm处检测谷氨酰胺的水平。
2.结果
结果显示在表2中,以μg/ml指平均细胞谷氨酰胺摄取:
表2
孵育时间(秒) | 0 | 10 | 20 | 40 | 60 |
正常细胞+Aesgen 14正常细胞+L-谷氨酰胺饥饿的细胞+Aesgen 14饥饿的细胞+L-谷氨酰胺 | 1.003.530.001.33 | 1568.5510.30613.101.43 | 900.602.48672.931.49 | 1185.883.231213.402.23 | 1765.134.851053.8549.96 |
如上文所概括的,正常细胞(363×)和饥饿细胞(21×)中,用Aesgen-14处理的细胞与用单独的含水L-谷氨酰胺处理的细胞相比,谷氨酰胺摄取显著增加。
实施例2
AES-14对药物摄取和渗透性的影响
在该实验中测量包含蔗糖的煤介物对5种模型药物(L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、甘氨酰肌氨酸、和无环鸟苷的饱和溶液;以及L-谷氨酰胺的半饱和溶液)透过Caco-2细胞单层的细胞摄取和渗透性增强效应。以顶端向基底的方向,在有和没有煤介物时,测量每种化合物的摄取和渗透性。
方法
材料.研究低渗透性的2种氨基酸(L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺)、二肽(甘氨酰肌氨酸)、和治疗剂(无环鸟苷)。每种化合物都是氚化的。使用14C-甘露糖醇评估单层/细胞的完整性(即,作为低摄取/渗透性的标记)。
摄取和渗透性的评估。测量进入Caco-2单细胞层的化合物细胞摄取和透过Caco-2单细胞层的渗透性。利用需要4天而不是21天的新近发展的、快速培养***生长Caco-2单细胞层。Lentz et al.,(2000),Int.J.Pharm.,200(1):41-51。
在37℃一式两份地进行摄取和渗透性研究,每分钟50的振动透过Caco-2单细胞层,其为(a)空白的AES-14(即,没有L-谷氨酰胺的AES-14)或(b)含有10mM HEPES缓冲液(溶液pH=6.8)的Hank′s平衡盐溶液(HBSS)。当对于4种化合物的每一种都没有提供药物煤介物时,可使用HBSS。当考虑到煤介物的影响时,空白的AES-14是用于研究L-天冬酰胺、甘氨酰肌氨酸、无环鸟苷、和″半饱和″的L-谷氨酰胺的基质。以包含L-谷氨酰胺的AES-14来研究L-谷氨酰胺。利用14C-甘露糖醇的渗透性监测单细胞层的完整性。也研究甘露糖醇的摄取。
利用从顶端向基底侧的方向,每隔10秒、60秒和5分钟***Transwell进行摄取和渗透性的研究。包括9种饱和***的供体溶液(除半强度的L-谷氨酰胺外)是用于摄取/渗透性研究的源溶液。利用5.4g L-谷氨酰胺/100ml、1g L-天冬酰胺/10ml、2g甘氨酰肌氨酸/10ml、和16mg无环鸟苷/10ml***浓度获得饱和溶液(Kristol,(1999),J.Pharm.Sci.,88:109-110),其中出现过量的固体溶质以保证饱和:
HBSS中的L-谷氨酰胺饱和溶液(5.4g/100ml)
HBSS中的L-天冬酰胺饱和溶液(1g/10ml)
HBSS中的甘氨酰肌氨酸饱和溶液(2g/10ml)
HBSS AES-14中的无环鸟苷饱和溶液(16mg/10ml)
空白AES-14中的L-天冬酰胺饱和溶液(1g/10ml)
空白AES-14中的甘氨酰肌氨酸饱和溶液(16mg/10ml)
空白AES-14中的2.3g/100ml L-谷氨酰胺(即,半饱和的L-谷氨酰胺)
通过液体闪烁计数定量14C-甘露糖醇和3H-药物。对于摄取研究,在指定的时间点(10秒、60秒、和5分钟),吸出供体溶液。用冰冷的HBSS洗涤细胞单层两次,以除去任何残余的结合,然后溶于1ml的细胞增溶剂,Solvable。将细胞裂解物(0.5ml)加入5ml闪烁混合物(Econosafe),并且在液体闪烁计数器(Beckman LS5801,哥伦比亚,MD)上计数。对于渗透性研究,将0.5ml的接受溶液加入5ml闪烁混合物(Econosafet),并在液体闪烁计数器上计数。
由于使用未知浓度的药物的饱和溶液,不能计算绝对的摄取。因此,根据煤介物相对于非煤介物进入细胞单层的相对药物摄取,如下考虑煤介物对摄取的影响(即,校正放射性同位素示踪中的轻微差异后的摄取比率)。
利用eq 1计算每个实验中的渗透性(3)(图8-12):
其中P是渗透性,dM/dt是收集器隔室中药物质量累积的比率(即,放射性),A是面积,以及Cd是供体药物浓度(即,放射性)。Polli etal.,(1998),
Pharm.Res.,15:47-52.渗透性是绝对的量度(cm/秒或流速的单位),并且即使绝对的药物浓度不是已知的,也可确定渗透性。
结果
摄取.在图3-7中,显示媒介物对L-谷氨酰胺、甘氨酰肌氨酸、L-天冬酰胺、无环鸟苷、和L-谷氨酰胺(半-强度)进入细胞的摄取的相对影响。如果来自每种媒介物和HBSS的摄取是(校正供体放射性同位素示踪中的轻微差异)相同的,相对的摄取可以是1.0。对于所有的4种药物和半强度的L-谷氨酰胺,相对的摄取超过1.0。在图3-6中,对于L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、甘氨酰肌氨酸、和无环鸟苷,媒介物使细胞的药物摄取增加大约4倍。媒介物使半强度的L-谷氨酰胺增加至或许较小的程度(图7)。
在下列表2中,媒介物对甘露糖醇的相对摄取无效。伴随图3-7中同时进行的这些甘露糖醇研究,表明根据摄取的增强,媒介物对甘露糖醇的影响不同于其他的化合物。因此,糖类本身的摄取显然是未增加的,而术语″生物活性剂″可理解为排除存在于溶液、分散体或凝胶中的糖类。
表2.媒介物对甘露糖醇细胞摄取的相对影响
时间(秒) | L-谷氨酰胺研究 | 甘氨酰肌氨酸研究 | L-argine研究 | 无环鸟苷研究 | L-谷氨酰胺(半-强度研究) |
5 | 0.52 | 0.83 | 1.65 | 1.24 | 1.20 |
60 | 0.80 | 1.51 | 0.77 | 0.85 | 0.57 |
300 | 0.63 | 1.06 | 0.43 | 0.43 | 0.30 |
渗透性。在图8-12中,显示Aesgen-14媒介物对L-谷氨酰胺、甘氨酰肌氨酸、L-天冬酰胺、无环鸟苷、和L-谷氨酰胺(半-强度)渗透性的相对影响。不同于上述所提供的显示媒介物对摄取的相对影响的摄取数据(即,有媒介物相对于没有媒介物的摄取比率),渗透性是绝对的量度,对每种剂型(没有媒介物和有媒介物)都进行计算。由于渗透性中的两倍变化是在一般的试验变化量内,这些结果表明媒介物对渗透性没有影响。类似地,媒介物对甘露糖醇渗透性没有影响(表3)。
在图13中,显示Aesgen-14媒介物对L-谷氨酰胺摄取进入人成纤维细胞(右框),与饱和的L-谷氨酰胺(左框)作对比。图14描述媒介物对L-谷氨酰胺吸收进入人内皮细胞的影响。在该图表上,单独的饱和L-谷氨酰胺的影响不可见。
应注意到5分钟表示了对常规Caco-2渗透性研究的极短时限。不可能在5分钟后达到稳定状态,减少了观察到任何可能的媒介物影响的可能性。
概述
L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、甘氨酰肌氨酸、和无环鸟苷代表2种氨基酸、一种肽、和一种抗病毒剂,其中每个在正常的生理条件下具有弱的被动的膜穿透特性。因此,从药物递送的观点来说,增强它们的细胞摄取和膜透性是有利的。对于L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、甘氨酰肌氨酸、和无环鸟苷的饱和溶液,AES-14媒介物使它们的细胞药物摄取增加大约4倍。立即发生该药物摄取进入细胞的增强(即,<<1分钟),并且持续整个研究期间(5分钟)。媒介物增加半饱和的L-谷氨酰胺至可能较小程度。媒介物对甘露糖醇摄取没有影响。考虑到在极短的5分钟期间的渗透性,媒介物对任何化合物都没有影响。
表3.甘露糖醇的Caco-2渗透性
研究 | 没有媒介物的甘露糖醇渗透性(cm/秒) | 有媒介物的甘露糖醇渗透性(cm/秒.) |
L-谷氨酰胺 | 3.80×10-9 | 9.16×10-7 |
甘氨酰肌氨酸 | 低于LOQ | 1.48×10-6 |
L-天冬酰胺 | 3.80×10-6 | 9.48×10-7 |
无环鸟苷 | 1.14×10-6 | 1.46×10-6 |
L-谷氨酰胺(半-强度) | 1.49×10-6 | 低于LOQ |
实施例3
口服AES-14恢复由DMBA损坏的肠管谷胱甘肽生产。
导言:口服谷氨酰胺(GLN)预防DMBA诱导乳腺癌的机制是未知的。同时GLN使大鼠中肠管谷胱甘肽(GSH)的阴性提取物增至三倍,7,12-二甲苯[a]蒽(DMBA)使其显著破坏。没有报道实际的肠管GSH流量。我们假设肠管生产GSH,DMBA阻断肠管的GSH生产,而补充口服的GLN拮抗这种影响。
方法:将80只Sprague-Dawley大鼠随机分为4组(n=20/组):DMBA+GLN、DMBA+FA、油+GLN、油+FA。用1次性20mg剂量的DMBA或油填喂大鼠(50天龄)。用AES-14(1gm GLN/kg/天)或等氮量的Freamine(FA)在1周前填喂大鼠,直到DMBA 1周后死亡(对肠管GSH提取的最大影响)。取动脉和门脉血液,利用14-C-PAH测量GLN和GSH水平以及血流量。计算肠管GLN和GSH流量(摄取或生产)。
结果:在油+FA中,DMBA终止正常的GSH生产(负流量),而不影响GLN代谢(图15)。在DMBA+GLN中谷氨酰胺保持GSH生产(图15)。
结论:在DMBA处理的动物中口服AES-14恢复正常的GSH生产,表明在该模型中GLN预防乳腺癌的一个机制。在DMBA处理的动物中未改变的GLN的摄取可能表明GSH转运的阻断而不是阻断实际的胞内生产。
实施例4
口服AES-14保护***组织免受放射性损伤。
***保守性治疗(BCT)后的美容性结果部分地受到皮肤和周围组织的放射性损伤的限制。在临床前的研究中,已经显示谷氨酰胺(GLN)可能经过下调谷胱甘肽(GSH)代谢而显著地减少对小肠的急性和慢性的放射损伤。通过口服AES-14来提供GLN可以使正常的胞内***GSH加倍,而不增加***肿瘤组织中的GSH。因此我们猜测GLN可在BCT患者中安全地预防对正常***组织的放射性损伤。
分为两部分检验该理论。首先,口服AES-143天前后对人***肿瘤进行活组织检查,表明胞内肿瘤GSH中没有显著的变化。第III阶段的探索性研究中,使17名患者在一周前随机口服AES-14(30gmGLN/天,大约0.5gm GLN/kg/天)或安慰剂,直到进行放射疗法一周后(5,000cGy)。患者每周随访,进行7周,然后每隔3个月随访,持续2年。随访内容包括利用RTOG评分评价急性和慢性的放射损伤,在第0和7周进行皮肤活体组织检查、GLN和GSH水平、US、***造影密度、淋巴水肿、生活质量和性能状态。
皮肤的RTOG急性放射发病率积分标准是从0(无变化)到4(坏死)。认为积分2(湿润脱皮)是治疗失败。接受口服AES-14的患者平均积分为0.9±0.2,SEM,安慰剂组则为1.4±0.2。安慰剂组中的所有患者在第一个7周期间达到2或更大的积分。8个安慰剂患者中的2个需要延迟放疗。另一个患者积分为3或4,但是不延迟放射。AES-14组的9个患者中只有4个积分最高为2,没有3(p=0.03AES-14对比安慰剂,Fisher Exact)。在第12个月,安慰剂的8个患者中有4个诉说有疼痛,3个需要***,8个中的6个有明显的水肿,8个中的4个显示受辐射的***密度和硬度增加。在AES-14组的9个中的2个诉说轻微的疼痛,不需要***,无一人有水肿,1个患者***的密度极少的增加(p=0.01,AES-14对比安慰剂,Fisher Exact)。在2年随访期间,安慰剂组2个有局部的复发,而在GLN组中没有。在AES-14组中美容性的平均积分为优秀(9.2±0.6),相对的在安慰剂组中为还算好的(7.3±1.0)。
该探索性研究的结果表明口服GLN补充是减少***的急性和慢性辐射发病率,并且可能改善美容的安全有效的方式。
实施例5
谷氨酰胺(AES-14)补充对血清IGF-1水平的影响。
在体外和体内较高的***-1(IGF-1)水平与***中细胞增殖的较高比率相关(Ma,J.et al.,JNCI 91:620,1999;Hinkinson,S.E.,et al.,Lancet 351:1393,1998)。我们猜测伴随口服谷氨酰胺所观察到的肿瘤生长抑制可能是血清IFG-1水平降低所引发。这是以通过IGF-1与GSH络合来消除IGF-1这一认识为基础。增加GSH到肝的水平可促进这种消除。
方法:
将192只50天龄的雌性Sprague-Dawley大鼠随机填喂1gm/kg/天的含Gln的3%含水溶液、等氮游离胺(必需和非必需氨基酸的混合物,FA),或水,成对喂饲限定饮食的TD96163食物,以及填喂含100mg/kgDMBA的芝麻油,与在时间0填喂油的对照对比。在剩余的实验中使用100mg/kg剂量的DMBA和相同的定时,以在对照组中促进100%的肿瘤发生。在第1、2、4、和11周处死来自每个组的大鼠(n=48)。随时间测量动脉的Gln、血清IGF-1水平、和肿瘤生长。利用DSL-2900大鼠放射免疫分析试剂盒(Diagnostic Systems Laboratories,Inc.,Texas),按照制造商的说明书来测量血清IGF-1水平。
结果:
以AES-14的形式口服Gln显著地提高动脉的Gln和GSH水平(~10%,数据未显示),同时降低IGF-1血清水平(~10-30%)(图16和17)。在存在或缺少DMBA时随时间保持较低的IGF-1水平。在该大鼠模型中,补充口服Gln再次显著地减少DMBA(100mg/kg)的致癌作用50%,与DMBA+FA和DMBA+H2O相比,p<0.05。这与利用80mg/kg DMBA相比,减少80至90%。Gln组中IGF-1水平的降低和肿瘤生长的减小与在他莫昔芬的这个模型中所观察到的相似(Jordan,VC,Reviews on Endoc.Rel.Cancer(10月Suppl)49-55,1978)。
实施例6
在7,12-二甲基苯并[a]蒽诱导的乳腺癌中谷氨酰胺补充通过增强细胞程序性死亡来抑制肿瘤发展
导言:
尽管谷氨酰胺在体外刺激肿瘤细胞生长,GLN补充在体内显著地减少肿瘤生长,并且增加被放射和化疗杀死的肿瘤(Klimberg et al.,JPEN,16:1606-09(1992),Farr et al.,
JPEN,18:471-76(1994),Rouse et al.,
Ann.Surg.,221:420-26(1995)and)。已经推测通过刺激谷胱甘肽(GSH)的产生而发生GLN对肿瘤生长的抑制作用(Feng et al.,
Surg.Forum,
XLVII:524-526(1996))。GSH是最充足的天然抗氧化剂并且在体内抵抗感染、自由基和致癌物的防御中起着重要作用(Larsson et al.,In:The Metabolic and Molecular Basis ofInherited Disease(Eds.Scriver CF,Beaudet AL,Sly WS&Vallee D),McGraw Hill,纽约第8版p.2205-2216(2001))。然而最近的研究证实与正常的组织相比,***、结肠、卵巢和肺癌组织中的GSH水平是升高的。升高的肿瘤GSH水平与对化疗的抗性增加相关(Schnelldorfer et al.,Cancer,89:1440-1447(2000))。因此,肿瘤GSH的选择性耗竭可能抑制肿瘤生长,并在防癌中提供有前途的新策略。
现在普遍接受细胞程序性死亡的抑制在致癌过程中发挥作用。功能研究已经确定抗细胞程序性死亡的Bcl-2家族成员(Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-l、A1)的表达增加或促细胞程序性死亡的Bcl-2家族成员(Bad、Bax、Bid、Bik、Bak、Bcl-Xs)的表达降低可抑制线粒体途径(Kaufmann et al.,
BioEssays,
22:1007-1017(2000)and Reed,J.Cell Biol.,
124:1-6(1994))。已经表明了GSH和Bcl-2水平之间正相关(Voehringer,
Free Radic.Biol.Med.,27:945-950(1999)andHall,
Eur J of Clin.Investig.,29:238-245(1999))。已经证实例如,线粒体外膜中Bcl-2的过表达抑制暴露于大量细胞凋亡触发剂的细胞中活性氧类的形成(Hockenbery et al,
Cell,75:241-251(1993))。DMBA是在生物体中经过氧化作用代谢的多环芳烃,其产生二醇-环氧化物,再形成DNA加合物(Dipple et al.,
Chem.-Biol.Interactions,20:17-26(1978)and Wei,
Med.Hypth.,39:267(1992))。对发育期大鼠的单剂量DMBA在DMBA给药后大约11周,在100%的动物中诱导导管起源的乳腺癌(Huggins et al.,
Nature,
189:204-207(1961))。以前我们已经表明大鼠中DMBA诱导的乳腺癌与显著抑制GSH生产而导致GSH消耗相关(Cao et al.,
J.Surg.Res.,100:135-140(2001)然而谷氨酰胺补充显著地减少肿瘤生长,并且恢复血液、***组织和肠管粘膜中降低的GSH水平(Klimberg et al.,
Am.J.Surg.,172:418-424(1996))。根据那些结果我们猜测GLN在癌细胞中通过GSH的消耗来刺激细胞程序性死亡。因此,在此利用相对RT-PCR研究肿瘤细胞中GLN对GSH水平和半胱天冬酶-3酶活性的影响,以及肿瘤内半胱天冬酶-3、Bcl-2、Bax和p21基因的表达。
材料和方法:
实验动物和处理。使用小于50天大,并且重量为大约150g的定期的发育期雌性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague-Dawley,Indianapolis,IN)。所有的研究都是经位于阿肯色州退役军人保健***中心的动物管理和使用委员会许可的。该大鼠供养在动物管理设备的标准笼子中,并经受12小时的黑暗/光照循环。在研究期间,以预定饮食的食物(TD 96163)成对喂养大鼠,并且不限量给水。在50天龄大时,将大鼠随机分入2个实验组,并且接受以芝麻油作为溶剂的单剂量的100mg/kg DMBA。在整个实验期内用GLN(1g/kg/天)悬浮物剂型(AES-14)(n=16)或水(n=16)一天一次填喂所有的动物。每周检查动物的肿瘤发展并且记录它们的体重。DMBA给药后11周处死动物,并记录肿瘤的数目、体积和重量。利用标准公式计算肿瘤体积:宽度2×长度×0.52(Ingber et al.,
Phys.Rey.,42:7057(1990)),并表示为立方厘米。将来自每个实验组的10个肿瘤用于本实施例。收集组织样品,立即在干冰中冷冻,并且在-80℃保持备用。
GSH测量.通过如Tietze(
Ann.Biochem.,27:502-522(1969))所描述的,并经Anderson改进的标准酶促再循环方法测量肿瘤中的GSH和GSSG含量(In:Glutathione,vol.1,Dophin D(ed).New York:John Wiley&Sons,pg.340-365)。简而言之,用2.5ml 5%的5-磺基水杨酸均质化0.5g组织,测量蛋白质含量,在5000×g,5℃离心样品15分钟。将10μl的上清液加入1ml的反应混合物(0.2mM还原的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸、0.6mM 5,5-二硫-双-2-硝基苯甲酸和1.33单位的GSH还原酶),并在412nm处测量吸光率。为了确定GSH二硫化物(GSSG)含量,将0.5ml的上清液与10μl2-乙烯基吡啶和60μl三乙醇胺混合,通过Griffith的方法除去GSH(
Anal.Biochem.,106:207-212),然后根据上述方法进行测量。按毫克蛋白质校正数据,并且表示为nM/mg蛋白质。
半胱天冬酶-3分析。通过半胱天冬酶-3比色分析测量肿瘤组织中的半胱天冬酶-3的酶活性(R&D***,Minneapolis,MN)。简而言之,将100μg的组织提取物与50μl反应缓冲液和5μl结合生色团p-硝基苯胺(pNA)的半胱天冬酶-3底物DEVD混合,并在37℃培养1小时。在405nm处分光光度测量释放p-硝基苯胺的显色反应的强度。在计算前从每个样品读数减去空白读数。数据表示为405nm处的吸光率(OD)。
RNA提取以及通过相对RT-PCR检测基因产物。用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen,Chatsworth,CA)分离总的RNA。利用Ready-To-GoYou-Prime First-Strand Beads(Amersham Pharmacia Biotech Inc,Piscataway,NJ)和oligo(dT)(Promega,Madison,WI)逆转录RNA(1μg)。使用第一链cDNA(3μl)作为随后的PCR扩增的模板,其使用下列引物:半胱天冬酶-3,正向,5′CGATGCAGCTAACCTCAGAGA(SEQ ID NO:1),反向,5′CCTTCCGGTTAACACGAGTGA(SEQ ID NO:2);p21,正向:5′GATCCTGGTGATGTCCGACCT(SEQ ID NO:3),反向:5′GGAACTTTGACTTCGCCACTGA(SEQ ID NO:4)。利用大鼠Bax双重PCR试剂盒和大鼠Bcl-2双重-PCR试剂盒(Maxim Biotech,Inc,San Fransisco,CA)检验Bax-和Bcl-2。在购自Qiagen(Chatsworth,CA)的总共25μl的Taq PCR主要混合物中进行PCR,对于半胱天冬酶-3和p21的扩增,每个引物为0.20pmol,或如制造商所建议用于Bax和Bcl-2的。在Perkin-Elmer 2400热循环仪中,在94℃(60秒)和适当的退火温度(90秒)进行35个循环的反应,然后在72℃10分钟。通过同时扩增18S核糖体单位作为内对照来定量每一转录本的数量(Ambion,Austin,TX)。将扩增的cDNA在包含100ng/ml溴化乙啶的1.5%琼脂糖凝胶中电泳。电泳完成后,观察凝胶,并在紫外光下照像。相对于在相同试管中从相同样品扩增的18S rRNA的水平计算每个转录本的数量。
光密度测量法。利用IBM(Scion股份公司)的Scion图像程序测量由RT-PCR产生的条带的面积和密度。分别计算各个靶基因和18SrRNA的信号的比率。该结果可表示为相对的任意单位,并进行统计学分析。
统计分析。利用统计软件StatView for Windows,版本4.5,通过ANOVA的单向分析在组间进行比较。所有的数据可表示为平均数±标准误差(SE)。认为P<0.05的结果是统计上显著的。
结果:
DMBA的致癌性。在研究开始时或处死时的各组动物的平均体重中没有显著差异。在11周的研究期间,所有的大鼠重量增加。补充GLN的组中百分之五十的大鼠在研究结束时没有肿瘤。该组中大部分动物具有单个肿瘤,2个大鼠各自具有3个肿瘤。在接受水而不接受GLN的组中,100%的大鼠发生***肿瘤,并且6个动物各自具有3和4个肿瘤。在喂饲GLN的实验组中肿瘤的总数是12,对照的喂饲水的组中是26。GLN处理组中肿瘤的重量在0.6和6g之间变化,平均肿瘤重量为3.8g,对照的水处理组中为0.07至19.7g,平均重量为3.9g。
补充GLN降低肿瘤GSH的水平。还原谷胱甘肽的水平减少22%(平均值±SE,18.00±3.713对22.980±3.535),P<0.05(P=0.4)(图18条带A)。证实谷氨酰胺补充的结果是肿瘤中氧化谷胱甘肽的水平减少超过40%(在谷氨酰胺处理组中ng/μg蛋白质的GSSG浓度的平均值±SE为,1.188±0.171,对照来自接受水的组的肿瘤中为0.703±0.131,P<0.05)(图18条带B)。
GLN补充对半胱天冬酶-3酶活性的影响。发现在来自用GLN处理的动物的肿瘤组织中半胱天冬酶-3酶活性显著增加(405nm处的光密度单位,平均值±SE,0.283±0.183对0.140±0.035,P<0.05)(图19)。
GLN下调Bcl-2,而上调Bax、半胱天冬酶-3和p21。通过相对RT-PCR和定量的光密度分析获得的基因表达分析结果显示在图20中。与用水填喂地动物相比,谷氨酰胺补充导致在从接受GLN的动物收集的肿瘤中Bcl-2抑制34%(平均值±SE,1265±88对1893±130,任意单位,P<0.05)。同时富含GLN的饮食导致Bax表达增加27%(平均值±SE,1371±79对1150±41,任意单位,P<0.05);半胱天冬酶-3表达增加23%(平均值±SE,2579±213对1989±141,任意单位,P<0.05);以及p21表达增加24%(平均值±SE,2851±177对2167±161,任意单位,P<0.05)。
讨论
本实施例的主要关注点在于GLN对GSH肿瘤细胞水平和细胞程序性死亡活化的影响。该结果证实GLN补充导致GSH降低20%,以及GSSG减少41%。最重要地,肿瘤GSH的减少与半胱天冬酶-3酶活性几乎增加50%相关。半胱天冬酶-3活性增加与如相对RT-PCR分析所示的半胱天冬酶-3上调和Bax基因表达相关。谷氨酰胺使癌细胞中主要的抗细胞程序性死亡蛋白质Bcl-2下调34%。此外,已证明一种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂p21上调,并已知其控制细胞增殖。
已经在几个体外模型中证明GSH消耗在促进细胞程序性死亡中的重要性(Bojes et al.,
Biochem J.,
325:315-319(1997),Ho,
Mol. Carcinog.,
19:101-113(1997),和Roth et al.,
Nutrition,18:217-221(2002))。已经发现GSH水平的变化通过调节Bcl-2蛋白质家族的表达而影响细胞程序性死亡(Bojes et al.,
Biochem J.,
325:315-319(1997)和Voehringer,
Free Radic.Biol.Med.,27:945-950(1999)。也已经表明GSH减少是必需的,并且足够诱导细胞色素C释放,其是细胞程序性死亡线粒体信号途径中的关键事件。与细胞程序性死亡相关的线粒体变化包括开放通路并且释放细胞色素C进入细胞液,认为这引起Bcl-2家族的一些促细胞程序性死亡成员从细胞液移位到线粒体,并且导致细胞程序性死亡的活化(Coppola et al.,
Biochem.Soc. Trans.,28:56-61(2000))。Obrador等人(
Free Radic.Biol.Med.,3:642-650(2001)报道说富含GLN的饮食通过在肿瘤线粒体内变化谷胱甘肽氧化还原的状态来活化细胞程序性死亡。传统上认为GLN不是GSH合成的速率限制底物,尽管在正常细胞而非肿瘤细胞中GLN增加GSH合成。在本实施例中,在从喂食GLN(GLN后18ng/mg蛋白质对比没有GLN 23ng/mg蛋白质)的大鼠收集的肿瘤组织样品中发现GSH和GSSG的水平降低。GLN对GSSG水平的影响是更可观的-在肿瘤中降低超过40%。然而,在我们的实验模型中与半胱天冬酶-3活性增加相关的GSSG的强烈还原不与GSSG刺激细胞程序性死亡的水平增加的迹象一致(Celli et al.,
Am.J.Phvsiol.,275:G749-G757(1998))。
大量研究已经表明GLN补充在外科手术、伤口、伤口愈合、AIDS和预防与化疗、放射和骨髓移植相关的并发症中是有益的(Labow et al.,World Journal of Surgery,24:1503-1513.(2000)和Karinch et al.,Journal of Nutrition,
131:2535S-2577S(2001))。几个临床试验已经指出GLN在各种临床病症中的重要性(Piccirillo et al.,Hematologica,88:192-200(2003)),但是说明GLN有利效果的分子机制仍然是不清楚的。体外研究证实在几个人***细胞系中,除去GLN引起生长停滞和DNA损伤的可诱导的基因(GADD45和GADD153)表达的快速升高(Abcouwer et al.,
J.Biol.Chem.,
274:28645-28651(1999))。我们已经发现在DMBA诱导的乳腺癌中GLN补充导致包围正常组织的肿瘤中磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/Akt信号途径下调(实施例7)。
在我们的乳腺癌实验模型中,对发育期大鼠的单剂量DMBA诱导在一些方面模拟人乳腺癌的导管起源的乳腺癌,是用于研究肿瘤发生过程的合适模型。口服补充GLN显著抑制肿瘤发展,并且逆转降低的GSH水平。该结果表明补充GLN可能通过GSH减少来显著增强癌细胞的细胞程序性死亡。p21的基因表达增加也表明涉及细胞周期调节蛋白。该结果与已证实的GSH和细胞周期检验点控制之间的关系相一致(Gansauge et la.,
Cell Growth Differ.,9:611-617(1998))。
总而言之,本实施例的结果表明补充GLN刺激体内癌细胞程序性死亡可能是通过还原GSH和调节Bcl-2蛋白质家族的促细胞程序性死亡和抗细胞程序性死亡成员和细胞循环调节蛋白p21的基因表达。这些结果提供用于进一步研究阐明癌症中GLN作用的确切分子机制的基础,以获得关于其临床应用的信息。
结论:
本实施例证实补充GLN显著减少肿瘤内的GSH水平。既然相信在胞内GSH水平和Bcl-2介导的细胞程序性死亡之间有强烈的关联,检验GLN诱导的GSH调节对涉及雌性Sprague-Dawley大鼠的DMBA诱导的乳腺癌中细胞程序性死亡途径的影响。DMBA施用后11周,在整个实验期间接受GLN的50%的动物没有肿瘤。在来自接受GLN的动物的肿瘤细胞中GSH的水平显著减少,而半胱天冬酶-3活性增加。此外,该实施例证实补充GLN导致半胱天冬酶-3、bax和p21基因表达的上调,以及Bcl-2表达的下调。总的说来,这些结果表明补充GLN是在分解代谢应激下生物体中GSH合成的关键调节子,并且通过刺激细胞程序性死亡而抑制乳腺中DMBA诱导的致癌作用。
实施例7
口服补充谷氨酰胺抑制实验性乳腺癌中的PI-3K/Akt信号。
导言
将7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)施用于发育期的大鼠,导致***肿瘤并抑制谷胱甘肽(GSH)产生。众所周知口服谷氨酰胺(GLN)补充显著减少肿瘤的发展。设计本实施例以研究涉及IGF-1-活化的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/Akt细胞程序性死亡信号途径。
该实施例的前提是下调IGF-1可能影响乳腺组织中程序性死亡的细胞信号。本实施例证实饮食的GLN补充显著改变靶组织中PI-3K/Akt信号级联成员的蛋白质表达,而促进细胞程序性死亡的过程。
材料和方法
实验动物和处理
使用小于50天大,并且重量为大约150g的总共40只定期的发育期雌性Sprague spraguedawley Dawley大鼠(Harlan SpragueDawley,Indianapolis,IN)。所有的研究都是经位于阿肯色州退役军人保健***中心的动物管理和使用委员会许可的。该大鼠供养在动物管理设备的标准笼子中,并经受12小时的黑暗/光照循环。在研究期间,以预定饮食的食物(TD 96163)成对喂养大鼠,并且不限量给水。在50天龄大时,将大鼠随机分为下列4组(n=16):DMBA+GLN、DMBA+水、油+GLN和油+水,并且接受以芝麻油作为溶剂的单剂量100mg/kgDMBA或单独的芝麻油。在整个实验期内用GLN(1g/kg/天)悬浮物剂型(AES-14)或水一天一次填喂所有的动物。每周检查动物的肿瘤发展并且记录它们的体重。DMBA施用后11周处死动物,并记录肿瘤的数目、体积和重量。收集肿瘤和***,并且立即在干冰中冷冻。组织样品在-80℃储存备用。将来自肿瘤的样品固定在10%缓冲的甲醛溶液中,包埋在石蜡中,用苏木素伊红染料染色,并在显微镜下检查形态变化。
蛋白质提取
通过在下列裂解缓冲液中匀浆作用,从乳腺组织(在-80℃冷冻)制备蛋白质提取物:10mM Tris HCl,pH 7.6/5mM EDTA/50mMNaCl/30mM Na4P2O7/50mM NaF/200μm Na3VO4/1%Triton-X 100,和1片/蛋白酶抑制剂混合物片剂(Roche Diagnostics GmbH,曼海姆,德国)的50ml缓冲液。匀浆物在有轨振荡器上于4℃孵育过夜,并且在14,000rpm,4℃离心30分钟。利用Bio-Rad蛋白质分析(Bio-Rad实验室,Hercules,CA)测量上清液的蛋白质浓度。
SDS-PAGE和免疫印迹
将来自各个样品的40微克蛋白质在10%聚丙烯酰胺凝胶上分离,并且利用Mini垂直凝胶***转移到PVDF膜上(Thermo EC,Holbrook,NY)(Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第二版,Cold Spring Harbor,The Laboratory Press,1987)。转移后在0.2%的Ponso S中染色膜,以控制蛋白质的相等负载。用含5%脱脂奶的TBS-T缓冲液(100mM Tris,pH 7.5;150mM NaCl;0.1%Tween 20)在室温下封闭1小时后,将膜在以5%牛奶或5%BSA稀释的第一抗体中,于4℃孵育过夜(或在室温下2小时),并且在HRP-标记的第二抗体中,于RT孵育1小时。用抗-β肌动蛋白的抗体再探测膜来检验相等的蛋白质加样。利用ECL检测***显现蛋白质(Amersham Biosci.,Piscataway,NJ)。如制造商所推荐的使用下列第一抗体:抗-IGF-1、抗-Bcl-2和抗-β肌动蛋白(Santa Cruz Biotech.,Inc.,Santa Cruz,CA)、抗-IGF-1R、抗-Akt、和抗-Bad(Cell SignalingTechnology,Beverly,MA)。第二抗体(HRP-标记的兔抗、鼠抗和山羊抗)购自Santa Cruz Biotech,Inc。
光密度测定法
利用IBM(Scion股份公司,Maryland,美国)的Scion图像程序测量由Western印迹产生的条带的面积和密度。统计分析用结合强度单位/1000表示的结果。
统计分析
数据可以表示为平均±SE。利用统计软件StatView for Windows,版本4.5,通过ANOVA的单向分析在组间进行比较。认为P<0.05的结果是统计学上显著的。
结果
在研究开始时或处死时各组动物的平均体重中没有显著差异。在11周的研究期间,所有的大鼠重量增加。补充GLN的组中百分之五十的大鼠在研究结束时没有肿瘤。该组中6个动物发展出单个肿瘤,并且2个大鼠分别有3个肿瘤。在接受水代替谷氨酰胺的组中,100%的大鼠发生***肿瘤,并且6个动物各自具有3和4个肿瘤。在喂饲GLN的实验组中肿瘤的总数是12,对照的喂饲水的组中是26。GLN处理组中肿瘤的重量在0.6和6g之间变化,平均肿瘤重量为3.8g,对照的水处理组中为0.07至19.7g,平均重量为3.9g。肿瘤的组织学研究证实两个组中所有的肿瘤都是恶性腺瘤,正如以前在乳腺癌模型中已经报告的(Russo et al.,
Lab.Invest.,57:112-137(1987)and Fukunishi,Acta Path.Jap.,18:51-72(1968))。
通过在来自非肿瘤和肿瘤***组织提取物中的Western印迹分析确定IGF-1、其受体IGF-1R、Akt、Bad和Bcl-2的蛋白质表达。更确切地说为了证实谷氨酰胺补充对DMBA+GLN组内上述蛋白质表达的影响,比较产生肿瘤的动物(DMBA+GLN,肿瘤)和没有发展肿瘤(DMBA+GLN,没有肿瘤)的动物中它们的水平。
IGF-1。该结果表明与DMBA+水组比较,GLN补充显著下调DMBA处理组中***-1(IGF-1)的表达(图21)。与DM BA+水组比较,在DMBA+GLN-产生-肿瘤组中发现IGF-1的水平降低超过8倍(平均±SE,238±82对比1990±563,综合的强度单位,P=0.008)。发现DMBA+GLN组的没有肿瘤的动物中没有IGF-1表达。与喂食水的组比较,在接受GLN的对照组中也证实IGF-1表达减少(平均±SE,1078±368对比2836±1044,综合的强度单位),尽管相互作用的P值不是统计学上显著的P=0.1)。在肿瘤的组织中没有检测到IGF-1表达。
IGF-1R。与接受DMBA+水的组中的表达比较,GLN补充导致DMBA+GLN组的***组织中IGF-1受体(IGF-1R)的蛋白质表达减少2-倍。来自用DMBA+GLN处理的产生肿瘤的大鼠和来自相同组没有肿瘤的大鼠的***组织提取物中IGF-1R的蛋白水平没有差异(平均±SE,141±12对比142±32,综合的强度单位)(图22)。用DMBA+GLN处理的两个组与DMBA+水的组相比,表达的差异(平均±SE,296±67)是统计上显著的(P<0.05)。对照组的***组织与填喂水的组相比,谷氨酰胺引起IGF-1R水平的统计学上显著的增加(平均±SE,674±150对比368±34,综合的强度单位,P=0.006)。与油+GLN和油+水组比较,肿瘤组织(平均±SE,188±62)显示IGF-1R水平的统计学上显著的减少(肿瘤对比油+GLN,P=0.03;肿瘤对比油+水,P=0.02)。来自DMBA+GLN和DMBA+水组的肿瘤和非肿瘤组织中的IGF-1R水平的差异不是统计上显著的。
Akt.在DMBA+GLN组中Akt的蛋白质表达也受到显著影响(图23)。与DMBA+水组中的表达相比,谷氨酰胺补充导致DMBA+GLN且没有肿瘤组中Akt表达(Akt蛋白水平)几乎减少8倍(平均±SE,1649±425对比191±17,P<0.05),而DMBA+GLN且有肿瘤组中减少超过7倍(平均±SE,258±46)。对照水组,在GLN-补充对照组中发现Akt水平增加大约2倍(平均±SE,2243±288对比1253±291,综合的强度单位,P=0.03))。与其他组中Akt表达比较,肿瘤的组织样品显示Akt水平统计上显著的减少(平均±SE,229±46,综合的强度单位,P<0.05)。
Bcl-2.在DMBA+GLN且没有肿瘤组中Bcl-2蛋白质表达比DMBA+水组中低大约20倍(平均±SE,63±7.3对比1253±214,综合的强度单位,P=0.03)(图24)。对比DMBA+水,在DMBA+GLN且有肿瘤组中发现Bcl-2减少8倍(平均±SE,184.07±50)。在对照组中,喂食GLN的动物中Bcl-2水平高于单独接受水的组,但这不是统计上显著的(平均±SE,757±147对429±102,综合的强度单位,P=0.09)。肿瘤显示比DMBA+水组和对照组的***组织的Bcl-2水平低,但是比DMBA+GLN组中动物的***组织高(平均±SE,331±86.8综合的强度单位)。
Bad.GLN补充导致DMBA+GLN且没有肿瘤组与DMBA+水组相比,Bad蛋白质表达上调(平均±SE,863±122对比565±114,P=0.01)(图25)。DMBA+GLN且没有肿瘤的动物中Bad的水平比DMBA+GLN且有肿瘤动物的水平高(平均±SE,376±116)(P<0.05)。对照组中Bad表达没有统计上显著的差异(平均±SE,油+GLN为266±57,油+水为308±55)。肿瘤组织与对照组相比(平均±SE,221±33,综合的强度单位)没有显示Bad表达有显著变化。
讨论
在被称为Huggins模型的乳腺癌实验模型中,对发育期大鼠的单剂量DMBA在DMBA给药后大约11周,在100%的动物中诱导导管起源的乳腺癌(Russo et al.,
Lab.Invest.,57:112-137(1987))。DMBA(多环芳烃)经过氧化作用代谢而产生二醇-环氧化物,其结合DNA,产生点突变(Fukunishi,
Acta Path.Jap.,18:51-72(1968))。实施例3的结果表明口服补充GLN显著减少DMBA诱导的肿瘤发展,并刺激由于肿瘤生长而受抑制的肠管谷胱甘肽(GSH)合成。谷氨酰胺也与降低的NK细胞活性以及循环中降低水平的IGF-1和TGF-β上调相关(Farr et al.,
JPEN,18(6):471-476(1994),Feng et al.,
Surg.Forum, XLVII:524-526(1996),和Cao et al.,
J Surg.Res.,100:135-140(2001))。尽管饮食GLN的这些影响的机制还是未知的,但认为可能涉及细胞凋亡信号***。该结果表明饮食GLN显著下调乳腺组织中IGF-1、其受体IGF-1R和Akt细胞程序性死亡信号途径的蛋白质表达。GLN的最可观的影响是强烈上调由于DMBA处理而没有发生肿瘤的动物中促细胞程序性死亡蛋白质Bad,这与来自相同组而产生肿瘤的动物相比不同。Bad组织水平的升高表明刺激细胞程序性死亡作为DMBA诱导的肿瘤发生的反作用,导致抑制肿瘤发展。
已经假定GLN对肿瘤生长的抑制效果是通过刺激谷胱甘肽(GSH)产生的(Farr et al.,
JPEN,18(6):471-476(1994))。GSH是细胞中最充足的抗氧化剂,并且在致癌生物异源物质的解毒中发挥重要的作用,由此预防DNA加合物的形成(Karinch et al.,
Journal of Nutrition,131:2535S-2577S(2001))。在细胞中,谷胱甘肽正常地以其还原(硫醇)形式(GSH)存在,而较少的数量(<10%)为氧化谷胱甘肽(GSSG)(Abcouwer et al.,
J.of Biol.Chem.,274:28645-28651(1999))。其保护作用是以其半胱氨酸残基硫醇基的氧化作用为基础,导致形成GSSG;其反过来通过谷胱甘肽还原酶催化还原回GSH。GSH消耗是必需的,并且足够诱导细胞色素C释放,其是细胞凋亡线粒体信号途径中的关键事件。与细胞程序性死亡相关的线粒体变化包括打开通路并且释放细胞色素C进入细胞液,其似乎导致Bcl-2家族的一些促细胞凋亡成员从细胞液移位到线粒体,并且导致细胞程序性死亡的活化(Larsson et al.,8 edn.纽约:Mc Gray Hill,2001)。
本研究证实GLN补充调节细胞凋亡相关蛋白质Bcl-2和Bax。
结论:
谷氨酰胺补充导致非肿瘤的样品中IGF-1、IGF-1R、Akt和Bcl-2水平的显著减少。同时,促凋亡蛋白质Bad的水平显著升高。与非肿瘤的组织比较,从肿瘤组织收集的样品显示IGF-1、Akt、Bcl-2、Bad和IGF-1R的水平较低。谷氨酰胺补充抑制PI-3K/Akt途径,认为该途径对于在肿瘤发生期间增加细胞存活是很重要的。这些结果与我们假设GLN抵消DMBA的影响和体内阻断致癌作用是一致的。
实施例8
DMBA对谷胱甘肽转运的影响。
导言:7、12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)的口服摄取在实验性的大鼠中导致乳腺癌,并且与肠管谷胱甘肽(GSH)产生降低和门脉谷胱甘肽水平的明显下降相关。因此我们猜测DMBA导致抑制GSH转运越过空肠基底膜并且因此减少GSH流量。为了证明这个假设,检验GSH转运经过空肠基底膜囊泡。
方法:在用单剂量的100mg/kg DMBA(n=15)或芝麻油(n=15)作为对照处理的Sprague-Dawley大鼠中,研究空肠基底膜囊(BLMV)中的GSH转运。用预先确定的食物成对喂食动物,并且不限量给水。DMBA施用后一周处死所有的大鼠。利用Percoll胶态PVP涂覆的硅石差示离心技术制备空肠的基底膜囊(BLMV)。在2-4℃进行所有的步骤。在包含180mM蔗糖/2mM Tris,用2mM Hepes调节pH为7.40的分离缓冲液中,利用Polytron匀浆器(Brinkman,Rexdale,ON),设置为2至6,然后为6至2,均质化空肠的粘膜碎片55秒。在1000g离心匀浆物10分钟。将上清液滤过4层纱布并且回收。然后将包含基底膜物质的上清液在22,000g离心15分钟。仔细冲洗松散压紧的沉淀颗粒上部,吸出并且悬浮在12ml的分离缓冲液中。加入1.4ml的Percoll,并且轻轻搅拌20分钟。该悬浮体在42,000g离心35分钟。形成2个条带。回收上部2.4ml的包含基底膜的梯度,并且用由60mMKCL/60mM蔗糖/2mM Tris组成,用2mM Hepes调节pH为7.40的洗涤缓冲液稀释。该悬浮体再次在60,000g离心90分钟。用洗涤缓冲液从Percoll沉淀颗粒的上部仔细冲洗膜部份。用洗涤缓冲液滴定该最终悬浮体至12-15ug/ul的蛋白质浓度用于进一步的研究。通过Bio-Rad蛋白质分析(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)确定蛋白质浓度。
通过快速混合/过滤技术测量[3H]谷胱甘肽的摄取。将40μl的放射性摄取缓冲液置于12×75mm硅酸硼玻璃培养试管(Fisher scientific)的底部。为了引发结合反应,加入20μl的膜囊并且通过定时器(GralabInstruments,Centerville,Ohio)控制快速振摇8秒。8秒结束时,加入1ml包含150mM NaCl/10mM Hepes/10mM Tris的终止缓冲液。吸出所有溶液,并且放到在吸收/真空设备中的过滤器上。用另外9ml冷的终止缓冲液洗涤经过滤膜。移出提取基底膜囊的滤膜并且置于闪烁管中。向小管加入3ml Aquasol(Packard BioScience,Meriden,CT)并且将小管在室温保持16小时直到滤膜溶解。用液体闪烁***LS1801(Beckman coulter,Fullerton,CA)计数所有的小瓶。
结果:该结果表明DMBA导致空肠基底膜囊中GSH摄取的抑制,这证明通过DMBA给药抑制如***ASC/B°(Bode,BP(2001)
J. Nutrition 131:2539S-2542S)定义的Na+依赖的氨基酸转运***。与对照组比较,DMBA组中由BLMV摄取的总GSH的速率减少42%(图26)。门脉血液GSH浓度(图27)减少34%,而肠管粘膜GSH(图28)增加两倍。
结论:用DMBA填喂的大鼠中,GSH转运和门脉GSH浓度都显著降低(p<0.05,不成对t-检验)。DMBA降低肠管GSH释放和诱导致癌作用的一个机制可能是由于抑制GSH转运***而显著降低GSH流量。降低的肠管GSH流量和门脉GSH水平增加肝中DNA加合物的发展而导致致癌作用。谷氨酰胺已经显示可能通过这个转运机理克服GSH流量的降低。
实施例9
谷氨酰胺(AES-14)对γ-谷氨酰基循环中酶活性的影响。
发现口服谷氨酰胺(GLN)(AES-14)减弱7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)诱导的乳腺癌模型中肿瘤的发展。这与正常宿主组织中谷胱甘肽(GSH)水平的显著增加和肿瘤内GSH水平减少相关。在包括GSH合成的γ-谷氨酰基循环中,有2种关键酶:γ-谷氨酰基转肽酶(GT),其转运氨基酸以提供用于GSH合成和γ谷氨酰基半胱氨酸合成酶(GCS)的底物,该酶是GSH合成中的限速酶。我们猜测口服GLN可能区别影响这些酶以恢复宿主GSH并减少肿瘤GSH。
方法:将雌性Sprague-Dawley大鼠随机分为6组:DMBA+GLN、DMBA+FA、DMBA+H2O、油+GLN、油+FA、油+H2O。当50天大时,大鼠接受单剂量的100mg/kg DMBA或芝麻油,并且随机填喂GLN(AES-14)(1gm/kg/天)或等氮量的Freamine(FA),或水(H2O),由DMBA剂量前1周开始填喂直到被处死。收集空肠粘膜和肿瘤组织并且分析GT和GCS活性。利用Wahlefeld和Bergmeyer的方法确定GT活性(Wahlefeld AW,Bergmeyer HU:Routine method.In BergmeyerHU,Bergmeyer J,Grassl M eds.Methods of enzymatic analysis,第三版,vol III,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield beach,Florida.1983,p.352)。简而言之,在5体积的匀化缓冲液(100mM Tris/HCl,150mM氯化钠,0.1%v/v tritonX-100,PH=8)中,利用PowderGen 125匀浆器匀浆0.1g组织。将匀浆物加入酶底物的混合物(2.9mM L-γ-谷氨酰基-3-羧基-4-硝基苯胺;pH 7-7.5和100mM Tris/双甘氨肽,pH8.25)。在405nm处连续3min监测吸收的增加。通过BioRad蛋白质分析确定蛋白质浓度。
利用下列公式计算GT活性:
其中:速率=405nm处每分钟吸光率的变化(ΔABS/min)
TV=总的反应混合物体积(ml)
SV=样品体积(ml)
LP=光通路(该情况下为10mm)
PC=蛋白质浓度(mg蛋白质/l)
ε=405处cana的毫摩尔的吸收率(该情况下为0.951ΔABS/mmol/l/mm)
1000=转化单位毫摩尔为单位微摩尔
定义GT活性的一个单位为可在分析步骤的条件下每分钟催化形成1微摩尔3-羧基-4硝基苯胺(cana)的酶的数量。
利用Sekura和Meister(Sekura,R.,et al.(1977)
J.Biol.Chem. 252:2599)和Taussky和Show(Taussky,H.H.,et al.(1953)
J.Biol. Chem.202:675)的方法测量GCS活性。在匀浆溶液(150mM氯化钾,5mM 2-巯基乙醇,和1mM氯化镁)中,以1∶5的比率(w/v)匀浆该组织(0.1g)。向包含10mM L-谷氨酸钠、10mM L-α-氨基丁酸,20mM氯化镁,5mM ATP钠,2mM EDTA钠,100mM pH 8.2的Tris/HCl缓冲液,和10μg牛血清白蛋白的0.5ml反应混合物加入10μl的匀浆物,并在摇动水浴中于37℃孵育30min。通过加入0.5ml的10%三氯乙酸终止反应。混合物在1500RPM,4℃离心10min,将100μl的上清液加入0.5ml12.6%三氯乙酸,和0.4ml Fe-试剂(含10%钼酸铵,5%硫酸亚铁的10N的硫酸),并且在720nm处测量光密度。使用标准曲线确定无机磷酸盐的浓度。通过BioRad蛋白质分析测量各个样品的蛋白质浓度。如下公式计算酶的γ-GCS活性:
其中,
ABSRXN=反应后样品在720nm处的吸光率
ABSBL=对照在720nm处的吸光率
斜率=标准曲线的斜率
PC=样品匀浆物的蛋白质浓度
酶GCS活性可以表示为每毫克蛋白质形成的微克无机磷酸盐。
结果:口服GLN显著增加宿主组织GT和GCS活性,但抑制肿瘤组织的GT和GCS活性(图29和30)。
结论:口服GLN通过上调GT和GCS的酶活性而刺激宿主中的GSH合成。同时,GLN通过减少这些关键酶的酶活性导致肿瘤GSH合成减少。肿瘤GSH的减少使得癌细胞对放射和化疗更敏感,同时宿主GSH的增加使得患者对正常的组织损伤较不敏感。该区别的影响导致扩大治疗的范围然后就可能增加宿主的存活。
实施例10
谷氨酰胺补充对天然杀伤细胞的细胞毒性的影响随时间的变化。
我们猜测谷氨酰胺可通过逆转先前报道的DMBA-诱导的天然杀伤(NK)细胞的细胞毒性的降低来发挥预防DMBA-诱导癌症的作用。
方法:
如实施例5处理大鼠。
如下测量NK细胞的细胞毒性:利用无菌的解剖刀切碎无菌移出的脾,用温热的RPMI 1640(Gibco BRL,Life Technologies Inc.,GrandIsland,NY)从脾被膜取出淋巴细胞。将所得到的细胞灌注入充满氯化铵(0.83%)(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)的50ml锥形管以裂解红细胞。然后细胞溶液在1000rpm离心10分钟。轻轻倒出上清液,用RPMI(没有GLN)涡旋细胞沉淀颗粒,然后再离心。紧接着,将细胞重悬在包含10%胎牛血清(FBS)(Gibco BRL,LifeTechnologies Inc.,Grand Island,NY),补充有1%GLN的大约10mlRPMI中。将该细胞悬液置于Petri培养皿中,并且在6%CO2,于37℃孵育30分钟。孵育以保证单核白细胞贴壁后,计数非贴壁的淋巴细胞(用1∶1的结晶紫染色)。将来自各个脾脏的总的大约7×106个细胞在包含10%FBS和重组的人IL-2(500U/ml)的RPMI中孵育3天。用NK细胞敏感的小鼠肿瘤细胞系,YAC-1,通过4小时的51-铬释放分析使用该细胞悬液测定NK细胞的细胞毒性。自然杀伤细胞毒性以裂解单位(LU)表示。定义LU为每106个介导20%靶细胞裂解的效应细胞的数目。NK活性的计算可以表示为下列等式:
结果:
DMBA组中只在第1周和第11周NK细胞活性是较低的(图31)。在第2周,DMBA组中比非DMBA对照中的NK细胞的细胞毒性有显著的无法解释的升高。口服Gln完全逆转晚期而不是早期的NK细胞活性抑制。然而,口服Gln也在第1周部分地逆转DMBA-诱导的NK细胞活性降低。
参考各种特定和优选的实施方案和技术描述本发明。然而,应该理解可产生许多变化和改变,同时保持在其范围之内。
所有参考的出版物、专利和专利文件由此引入作为参考,正如其分别引入作为参考。
序列表
<110>Klimberg,V.S.
Petit,R.G.
Shinal,E.C.
<120>用谷氨酰胺改善癌症治疗
<130>781.020WO1
<150>US 60/400,446
<151>2002-08-01
<160>4
<210>1
<211>21
<212>DNA
<213>褐鼠
<400>1
cgatgcagct aacctcagag a 21
<210>2
<211>21
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<213>褐鼠
<400>2
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<210>3
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<213>褐鼠
<400>3
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<210>4
<211>22
<212>DNA
<213>褐鼠
<400>4
ggaactttga cttcgccact ga 22
Claims (60)
1.在受癌症困扰的哺乳动物受试者中防止转移的方法,该方法包括对受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物。
2.权利要求1的方法,其中该组合物包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
3.防止癌症复发的方法,包括对癌症症状缓解或正经受抗癌治疗的哺乳动物受试者口服施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物。
4.权利要求3的方法,其中该组合物包括增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
5.在处于癌症发生危险中的哺乳动物受试者中抑制癌症发病的方法,包括对受试者口服施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量碳水化合物的组合物。
6.保护非粘膜组织抵抗来自放射治疗的损伤的方法,该方法包括:
对受癌症困扰和接受放射疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护非粘膜的组织抵抗来自放射治疗的损伤。
7.权利要求6的方法,其中该组合物包括有效量的碳水化合物以增加受试者对谷氨酰胺的吸收。
8.权利要求6或7的方法,其中该组合物容许受试者接受更大剂量的放射治疗和/或接受更长时间的放射治疗。
9.权利要求6或7的方法,其中非粘膜的组织是***组织或相关的上身组织。
10.权利要求9的方法,其中该组合物防止***密度增加或减轻***密度增加的严重程度。
11.权利要求6或7的方法,其中该组合物防止水肿或减轻水肿的严重程度。
12.权利要求11的方法,其中该水肿是***组织的水肿。
13.权利要求6或7的方法,其中非粘膜的组织是皮肤。
14.权利要求6或7的方法,其中该组合物保护非粘膜组织的外观。
15.保护皮肤抵抗来自化学疗法的损伤的方法,该方法包括:
对受癌症困扰和接受化学疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护皮肤抵抗来自化学疗法的损伤。
16.权利要求15的方法,其中该组合物包括有效量的碳水化合物以增加受试者对谷氨酰胺的吸收。
17.保护***组织抵抗来自化学疗法的损伤的方法,该方法包括:
对受癌症困扰和用化学疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其保护***组织抵抗来自化学疗法的损伤。
18.权利要求17的方法,其中该组合物包括有效量的碳水化合物以增加受试者对谷氨酰胺的吸收。
19.减轻或防止由非粘膜组织产生的疼痛的方法,该方法包括:
对受癌症困扰和接受化学疗法和/或放射疗法治疗的哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,其减轻或防止由治疗产生的非粘膜组织疼痛。
20.权利要求19的方法,其中该组合物包括有效量的碳水化合物以增加受试者对谷氨酰胺的吸收。
21.权利要求19或20的方法,其中受试者接受放射疗法的治疗。
22.权利要求21的方法,其中该组合物容许受试者接受更大剂量的放射和/或接受更长时间的放射治疗。
23.权利要求19或20的方法,其中该受试者接受化学疗法的治疗,并且该组合物容许受试者接受更大剂量的化疗剂治疗和/或接受更长时间的化疗剂治疗。
24.权利要求19或20的方法,其中该组合物容许减少或消除对受试者进行进一步疼痛控制的必要。
25.权利要求19或20的方法,其中非粘膜的组织是***组织。
26.权利要求19或20的方法,其中非粘膜的组织是皮肤。
27.促进由创伤、损伤或感染而损伤的皮肤愈合的方法,包括:
对哺乳动物受试者施用包括治疗有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐的组合物,以便促进由皮肤的创伤、损伤、或感染而损害的非粘膜组织愈合。
28.权利要求27的方法,其中该组合物包括有效量的碳水化合物以增加受试者对谷氨酰胺的吸收。
29.权利要求27或28的方法,其中非粘膜的组织是上皮组织。
30.权利要求27或28的方法,其中该组合物是局部给药的。
31.权利要求27或28的方法,其中该组织由创伤损害。
32.权利要求31的方法,其中创伤是擦伤或裂伤。
33.权利要求27或28的方法,其中组织由损伤损害,其中损伤是烧伤或溃疡。
34.权利要求33的方法,其中损伤是褥疮性溃疡。
35.权利要求27或28的方法,其中组织由损伤损害,其中损伤是虫咬或蜇伤。
36.权利要求27或28的方法,其中该组织由细菌,真菌或病毒感染造成损害。
37.权利要求36的方法,其中损害的组织是疱疹性病变。
38.增加化学疗法和/或放射疗法的有效性的方法,包括:
对用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症的哺乳动物受试者施用包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物的治疗有效量的组合物。
39.增加化学疗法和/或放射疗法的治疗指数的方法,包括:
对用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症的哺乳动物受试者施用组合物,该组合物包括(a)在至少一种正常组织中增加谷胱甘肽浓度,而在肿瘤组织中降低谷胱甘肽浓度的有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,由此减少正常组织被化学疗法和/或放射疗法杀死的敏感性而增加肿瘤组织的敏感性,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
40.权利要求39的方法,其中肿瘤组织是乳腺癌组织。
41.促进癌细胞程序性死亡的方法,包括:
对受癌症困扰的哺乳动物受试者施用治疗有效量的组合物,该组合物包括谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐以及增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
42.在哺乳动物受试者中增加天然杀伤细胞活性的方法,包括:
对受试者施用组合物,该组合物包括(a)在受试者中增加天然杀伤细胞活性的有效量的谷氨酰胺或其药物学上可接受的盐,以及(b)增加受试者对谷氨酰胺吸收的有效量的碳水化合物。
43.权利要求42的方法,其中该受试者遭受癌症或HIV的困扰。
44.权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18、19、20、27、28、38、39、41,或42的方法,其中谷氨酰胺的给药量是每千克受试者体重每日至少0.5mg。
45.权利要求44的方法,其中谷氨酰胺的给药量是每千克受试者体重每日0.2g至3.0g。
46.权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18、19、20、27、28、38、39、41,或42的方法,其中对受试者的谷氨酰胺给药量是每千克每日少于0.5g。
47.权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18、19、20、27、28、38、39、41,或42的方法,其中对受试者的谷氨酰胺给药量是每千克每日少于0.1g。
48.权利要求2、4、5、7、16、18、20、28、38、39、41、或42的方法,其中碳水化合物包括一种或多种单糖或二糖。
49.权利要求2、4、5、7、16、18、20、28、38、39、41、或42的方法,其中碳水化合物包括糖醇。
50.权利要求2、4、5、7、16、18、20、28、38、39、41、或42的方法,其中组合物中总的碳水化合物与谷氨酰胺的重量比是0.5∶1至50∶1。
51.权利要求2、4、5、7、16、18、20、28、38、39、41或42的方法,其中在用水溶剂制备后或在哺乳动物受试者的水相环境中运送后,总的碳水化合物与谷氨酰胺的重量比在水溶液中为至少4∶1。
52.权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18、19、20、27、28、38、39、41、或42的方法,其中该组合物除了谷氨酰胺外至多包括5个天然存在的氨基酸。
53.权利要求52的方法,其中该组合物除了谷氨酰胺外,不包括天然存在的氨基酸。
54.权利要求1、2、6、7、15、16、17、18、19、20、27、28、38、39、41、或42的方法,其中该组合物是口服给药的。
55.权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18、19、20、27,28、38、39、41、或42的方法,其中哺乳动物受试者是人。
56.权利要求1、2、3、4、6、7、19、20、38、39、41、或42的方法,其中在对受试者施用放射疗法后或其同时将该组合物施用于该受试者。
57.权利要求6、7、19、20、38、39、41、或42的方法,其中在对受试者施用放射疗法前将该组合物施用于该受试者。
58.权利要求1、2、3、4、15、16、17、18、19、20、38、39、41、或42的方法,其中在对受试者施用化学疗法后或其同时将该组合物施用于该受试者。
59.权利要求1、2、3、4、41、42的方法,其中在通过外科手术治疗受试者癌症后或之前将该组合物施用于受试者。
60.权利要求1、2、3、4、41、或42的方法,其中在用生物制剂治疗受试者癌症后或其同时将该组合物施用于受试者。
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1093897 Country of ref document: HK |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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