CN1791577A

CN1791577A - 氟－甲基磺酰取代的环烷并吲哚和它们作为***素d2拮抗剂的用途

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Publication number: CN1791577A
Application number: CNA2004800137259A
Authority: CN
Inventors: 李连海; C·博利厄; D·瓜; C·斯图里诺; 王召印
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2003-05-20
Filing date: 2004-05-18
Publication date: 2006-06-21
Also published as: US20070054951A1; EP1631547A1; CA2526013A1; AU2004240705A1; WO2004103970A1; JP2006528938A

Abstract

新的式(I)环烷并吲哚衍生物是***素的拮抗剂，因而具有治疗***素调节的疾病的用途。

Description

氟-甲基磺酰取代的环烷并吲哚和它们作为***素D2拮抗剂的用途

技术背景

本发明涉及用于治疗***素调节的疾病的化合物和方法及其药物组合物。更具体而言，本发明的化合物与甾类、抗组胺剂或肾上腺素激动剂在结构上不同，并且是D型***素鼻和肺充血作用的拮抗剂。

两篇评论文章描述了***素类受体的特性和治疗学相关性以及最通常使用的选择性激动剂和拮抗剂：From Bioteclmology toTherapeutic Applications，Folco，Samuelsson，Maclouf，and Veloeds，Plenum Press，New York，1996，chap.14，137-154和Journalof Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87。T.Tsuri等人在1997年在Journal of Medicinal Chemistry，vol 40，pp.3504-3507发表的文章描述了“PGD2被认为是在各种***反应性疾病中的重要介质，所述的***反应性疾病如过敏性鼻炎、变应性哮喘、变应性结膜炎和异位性皮炎。”最近，Matsuoka等人在 Science(2000)，287：2013-7中的文章说明了PGD2是变应性哮喘中的关键介质。另外，诸如US4,808,608的专利认为***素拮抗药在治疗***反应性疾病中有用，并且明确了是变应性哮喘。PGD2拮抗剂例如在欧洲专利申请837,052和PCT申请WO98/25919以及WO99/62555中有所描述。

美国专利4,808,608公开了作为***素拮抗药的四氢咔唑-1-链烷酸衍生物。

PCT申请WO0179169公开了具有下式的PGD2拮抗剂：

欧洲专利申请468,785公开了化合物4-[(4-氯苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-7-(2-喹啉基甲氧基)-环戊烷并[b]吲哚-3-乙酸，其为一类称为白细胞三烯生物合成抑制剂中的一种。

美国专利3,535,326公开了下式的消炎化合物：

美国专利6,410,583公开了下式化合物：

PCT公开申请WO2003062200公开了下式化合物：

发明内容

本发明提供新的化合物，其为***素受体拮抗剂；更具体而言，其为***素D2受体(DP受体)拮抗剂。本发明的化合物用于治疗各种***素调节的疾病和障碍；因此，本发明提供用在此所述的新化合物以及含有它们的药物组合物治疗***素调节的疾病的方法。

发明详述

本发明涉及式I的化合物：

和其药学上可接受的盐，其中m是1或2，并且R¹是任选被1-5个卤素原子取代的C_1-3烷基。

式I的一个实施方案是化合物[(3R)-4-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸和其药学上可接受的盐。

式I化合物的另一个实施方案是化合物[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)-乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐。

式I的第三个实施方案是化合物[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-氟代乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐。

式I的第四个实施方案是化合物[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐。

式I化合物是DP受体的选择性拮抗剂，对DP的亲合性比对其它***素类受体((TP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP)和PGD2受体CRTH2(亦称DP2)强10倍或更大。

在本发明的另一个方面，提供了含有式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方案中，药物组合物还含有第二种活性成分，其选自抗组胺剂、白细胞三烯拮抗剂、白细胞三烯生物合成抑制剂、***素受体拮抗体或生物合成抑制剂、皮质甾类、细胞活素调谐剂、抗-IgE、抗胆碱能药物或NSAIDS。在另一个实施方案中，第二种活性成分选自抗组胺剂和白细胞三烯拮抗剂。在另一个实施方案中，第二活性成分选自montelukast、普仑司特和zafirlukast。在另一个实施方案中，第二活性成分选自氯雷他定、desloratadine、fexofenadine、西替利嗪、依巴斯汀和levocetirizine。

在本发明的另一个方面，提供了治疗或预防***素D2调节的疾病的方法，其包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物。

在本发明的一个实施方案中，治疗或预防***素D2调节的疾病的方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物患者式I化合物，其用量对于治疗或预防***素D2调节的疾病式有效的，其中***素调节的疾病是鼻充血、鼻炎(包括季节性***反应性鼻炎和常年的过敏性鼻炎)和哮喘(包括变应性哮喘)。

在本发明的另一个实施方案中，为需要治疗的患者治疗鼻充血的方法包括给予所述病人治疗有效量的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，为需要治疗的患者治疗哮喘(包括变应性哮喘)的方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，为需要治疗的患者治疗过敏性鼻炎(季节的和常年的)的方法包括给予所述患者A治疗有效量的式I化合物。

盐

术语“药学上可接受的盐”指的是从药学上可接受的无毒的碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。由药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和阳离子离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

除非另作说明，应认为引用式I化合物还包括药学上可接受的盐。

应用

式I化合物是***素D2的拮抗剂。式I化合物与DP受体相互作用的能力使其可用于预防或逆转由***素在哺乳动物特别是人体内所引起的不希望的症状。所述化合物对DP受体的选择性超过TP受体。***素D2作用的拮抗显示本化合物和其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物、特别是人的：呼吸状况、过敏状况、疼痛、炎性状况、粘液分泌紊乱、骨骼异常、失眠、生育障碍、凝血障碍、视觉障碍以及免疫的和自身免疫疾病。另外，这类化合物可以抑制细胞的赘生转化和转移瘤生长并由此可用于治疗癌症。式I化合物还可用于治疗和/或预防***素D2调节的增殖异常，如可能在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管生成中发生的增殖异常。式I化合物还可通过对抗会引起收缩的***素类或模拟缓和***素类抑制***素类引起的平滑肌收缩，由此可用于治疗痛经、早产和嗜曙红细胞相关的异常。

因此，本发明的另一个方面提供了治疗或预防***素D2调节的疾病的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物患者式I化合物，其用量对于治疗或预防所述***素D2调节的疾病有效。***素D2调节疾病非限制性的包括过敏性鼻炎、鼻充血、流鼻涕、常年性鼻炎、鼻炎、变应性结膜炎、哮喘(包括变应性哮喘)、慢性阻塞性肺病及其它形式的肺炎；肺张力减低；失眠和醒-睡周期异常；与痛经和早产有关的***素类引起的平滑肌收缩；嗜曙红细胞相关的异常；血栓症；青光眼和视觉障碍；闭塞性血管疾病，如动脉粥样硬化；充血性心力衰竭；需要抗凝结治疗的疾病或病症，诸如后损伤或后手术治疗；类风湿性关节炎及其它炎性疾病；坏疽；肢端动脉痉挛症；粘液分泌异常(包括cytoprotection)；疼痛和周期性偏头痛；需要调节骨形成和再吸收的疾病，如骨质疏松症；休克；热调整，包括发烧；在器官移植和搭桥手术中的排斥反应，以及免疫紊乱或其中希望免疫调节的病症。更具体而言，所治疗的疾病是被***素D2调节的，如鼻充血、过敏性鼻炎、肺充血以及哮喘(包括变应性哮喘)。

剂量范围

式I化合物的预防或治疗剂量当然随特性以及要治疗的症状的严重性而变化，并随特定的式I化合物及其给药途径而变。其还会根据许多因素改变，这些因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药次数、***速度、药物组合物以及个体患者的应答。通常，每公斤体重哺乳动物的日剂量从约0.001毫克至约100毫克，优选每千克0.01毫克到约10毫克。另一方面，有时可能必须使用这些范围之外的剂量。

可与载体结合生产单一剂型的活性成分的量的变化取决于被治疗的主体以及特定的给药模式。例如，用于人口服的配方可含有0.05毫克至5克的活性剂与适量的载体结合，载体的量可在整个组合物的约5-约99.95％变化。剂量单位剂型通常含约0.1毫克至约0.4克的活性成分，通常是0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克。

药物组合物

本发明的另一个方面提供含有式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中，术语″组合物″包括含有一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种助剂(药学上可接受的赋形剂)产物，以及任何直接或间接从所述成分的任意两种或多种组合、络合或聚集得到的产物，或从所述成分的一种或多种分解得到的产物，或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用得到的产物。因此，本发明所述的药物组合物包括通过混合式I化合物、另外的一种或多种活性成分和药学上可接受的赋形剂制备的任何组合物。

为了治疗所有的***素调节的疾病，式I的化合物可以通过口服、吸入喷雾、局部地、非肠道地或经直肠给药，在剂量单位配方中含常规的无毒的药学上可接受的载体、助剂以及赋形剂。这里使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内的、肌肉的、胸骨内的注射或输液技术。除治疗恒温动物(如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等)之外，本发明的化合物在治疗人方面是有效的。

含活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水悬浮液或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据任何本领域已知的生产药物组合物的方法制备，这类组合物可以含有一或多种选自下述的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂，用于提供药学上精美并且适口的制剂。片剂含与无毒的药学上可接受的适于片剂生产的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性的稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或者它们可用已知技术包衣以延迟崩解和在胃肠道内的吸收从而在较长的时间提供持续作用。例如，可是用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可通过在美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术包衣，形成渗透性的治疗剂用于控制释放。

用于口服的配方还可以是硬胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或是软胶囊，其中所述活性成分与水可混溶的溶剂(如丙二醇、PEGs以及乙醇)或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水悬浮液含与适用于水悬浮液生产的赋形剂混合的所述活性物质。这类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶以及***胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或是环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或是环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚烷氧基十六醇)，或是环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯以及己糖醇的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸)，或是环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯)。所述水悬浮液还可含一或多种防腐剂，例如p-羟基苯甲酸乙酯，p-羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、糖精或甜味素)。

油性悬浮液可以通过在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中悬浮所述活性成分配制。

油性悬浮液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入诸如那些上面列出的甜味剂和调味剂提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)防腐。

适合加入水制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供了与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和助悬剂如上文所举例说明的。还可含有其它的赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油型乳状液形式。所述油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)，以及脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的酯类或偏酯(例如单油酸山梨醇酐酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。乳液还可含甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂与甜味剂一起配制、例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类配方还可含缓和剂、防腐剂和香味剂以及着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的谁悬浮液或油悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术配制，使用那些合适的上述分散或润湿剂以及助悬剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如作为在1，3-丁烷二醇中的溶液)。在可使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水、生理盐水和等渗氯化钠溶液。还可使用助溶剂，如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的固定的油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何无味的固定油，包括合成的单酸或二酸甘油酯。另外，脂肪酸(如油酸)可用于制备的可注射液。

式I化合物还可以栓剂形式给药，用于所述药物的直肠给药。这些组合物可通过混合药和合适的无刺激性赋形剂制备，所述赋形剂在室温是固体，但是在直肠温度是液体，因此在直肠中融化释放药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。

对于局部应用，可使用含式I化合物的霜、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(对本申请而言，局部应用可包括漱口剂和含漱剂。)局部配方通常可由药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和润肤剂组成。

与其它药物的结合

为了治疗和预防***素调节的疾病，式I化合物可与其它治疗剂共同给药。因此，在本发明的另一个方面提供了用于治疗***素D2调节的疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物和一种或多种其它的治疗剂。用于与式I化合物联合治疗的合适的治疗剂包括：(1)***素受体拮抗体；(2)皮质甾类，如氟羟脱氢皮醇丙酮化合物；(3)P-激动剂，如沙美特罗、福莫特罗、间羟叔丁肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、舒喘宁等；(4)白细胞三烯调节剂，如白细胞三烯拮抗剂；或lipooxygenase抑制剂，诸如montelukast、zafirlukast、普仑司特或齐留通；(5)抗组胺剂(组胺H1拮抗剂)，如溴代抗感明、扑尔敏、右氯苯那敏、吡咯烷甲苯基丙烯吡啶、氯马斯汀、可他敏、二苯拉林、特赖皮伦胺、羟嗪、甲吡咯烷基甲吩噻嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、盐酸二苯环庚啶、安塔唑啉、抗感明、吡拉明、阿司咪唑、norastemizole、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、levocetirizine、fexofenadine、desloratadine等；(6)减充血剂，包括苯肾上腺素在内、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘唑啉、丁下唑啉、六氢脱氧麻黄碱或左脱氧麻黄碱；(7)镇咳药，包括甲基***、氢可酮、咳美芬、维静宁或dextramethorphan；(8)另一种***素配体，包括***素F激动剂，如拉坦前列素；迷索前列醇、恩前列素、利奥前列素、奥诺前列素或罗沙前列素；(9)利尿剂；(10)非甾族抗炎剂(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、联苯丁酮酸、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡咯洛、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、氯苯噻唑乙酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、甲苯酰吡啶乙酸、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、扑湿痛、尼氟灭酸和托芬那酸)、二苯基羧酸衍生物(二氟苯水杨酸和氟苯沙酸)、oxicams(异恶噻酰胺、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、水杨酸偶氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(炎爽痛、bezpiperylon、非泼拉酮、布他酮、羟保泰松、苯基保泰松)；(11)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如celecoxib和rofecoxib、etoricoxib和valdecoxib；(12)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂，如Ariflo、roflumilast；(13)拮抗剂的所述趋化因子受体、特别是临界压缩比-1、临界压缩比-2，并且临界压缩比-3；(14)降低胆甾醇剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛弗斯特丁、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和其它抑制剂)、多价螯合剂(消胆胺和降脂树脂II号)、烟酸、非诺贝酸衍生物(二甲苯氧庚酸、氯贝特、非诺贝特和benzafibrate)和双-硫代丙烷；(15)抗糖尿病剂，如胰岛素制剂、磺酰脲类、双胍(二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、rosiglitazone等)；(16)β干扰素制剂(干扰素β-1a、干扰素β-1b)；(17)抗胆碱能剂，诸如毒覃碱拮抗剂(溴化异丙托品和噻托溴铵)，以及选择性的毒覃碱M3拮抗剂；(18)甾类，如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、***和氢化可的松；(19)通常用于治疗周期性偏头痛的triptans，如sumitriptan和rizatriptan；(20)alendronate及其他用于治疗骨质疏松症的药剂；(21)其它的化合物，如5-氨基水杨酸和其前体药物、抗代谢剂(如咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤)、细胞毒素癌症化疗剂、血管舒缓激肽(BK2或BK1)拮抗剂、TP受体拮抗体(如塞曲司特)、神经激肽拮抗剂(NK1/NK2)、VLA-4拮抗剂(如下述文献中描述的那些：US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206)。

另外，本发明包括治疗***素D2调节的疾病的方法，包括：给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的式I化合物，同时给予一种或多种上面列出的成分。活性成分的量可以是各活性成分单独给药时的通常用量，或者在有些情况下，活性成分的结合可能导致所述活性成分的一种或多种的计量减少。

在此使用以下缩写：AcOH＝乙酸；DCHA＝双环己基胺；DMAc＝二甲基乙酰胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；iPr＝异丙基；iPrOH＝异丙醇；Me＝甲基；MTBE＝甲基叔丁基醚；rt＝室温；THF＝四氢呋喃；TMS＝三甲基甲硅烷。

本发明的式I化合物可以根据流程图1-6所示的合成路线并通过下述方法制备。式VIII中间体化合物可通过流程图1的方法从4-氟苯基肼II或2-溴-4-氟苯基肼XI制备。II与适当的环烷酮III(其中R是酯基，例如烷基)在Fisher Indole或相似条件下反应得到IV。

IV的溴化(其中m＝1)可用溴或者溴化剂(例如苯基偶氮二氨基吡啶三溴化合物)在碱性条件下在极性溶剂中完成，例如在吡啶中进行反应，或在有吡啶存在的溶剂(例如二氯甲烷)中进行，然后在酸和还原金属条件下单还原二溴中间体，得到相应的溴代吲哚VIII(其中m＝1)。溴代吲哚VIII还可以从肼XI与III在Fisher Indole或相似条件条件下反应得到。

流程图1

式IV化合物或者可通过流程图2的方法从适当取代的苯胺V制备。将V与适当的环烷酮III缩合，然后在Heck或相似的金属催化条件下环化得到吲哚IV。

流程图2

式III化合物可用流程图3的方法从适当取代的甲硅烷基烯醇醚VI或适当取代的烯胺VII制备。适当的亲电子试剂，例如Y-CH₂CO₂R(其中Y表示卤素或者离去基团)，在碱(例如烷基锂)或者路易斯酸(例如三氟醋酸银)存在下，与甲硅烷基烯醇醚VI加成，得到环烷酮III。式III化合物或者可在Stork Enamine或者相似条件下用Y-CH₂CO₂R加成适当取代的烯胺VII制备。

流程图3

其中R¹是甲基的式I化合物可用流程图4的方法从溴代吲哚VIII制备。VIII与(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇在Mitsunobu条件下反映，即，在三苯基膦和二叔丁基氮杂二羧酸酯存在下反应，得到N-烷基化的吲哚IX。IX与甲磺酸盐(诸如甲磺酸钠)在铜(I)盐存在下偶合得到式I化合物，然后酯水解。或者，溴代吲哚酸(IX，R＝H)可以首先与适当金属化剂(例如正丁基锂)反应，然后用亲电子试剂(例如甲基化二硫)捕集得到相应的二甲硫，其用例如过氧化氢/钨酸钠氧化，得到式I化合物。溴代吲哚VIII的烷基化然后进行磺酰化的步骤也可以颠倒；如此，溴代吲哚VIII的磺酰化得到了化合物X，其用与此前所述类似的条件或用Mitsunobu反应条件烷基化，得到式I化合物，然后酯水解。

流程图4

当特定的立体异构体用于路线4时，认为所述反应可用外消旋混合物进行反应；可用中间体化合物IV、VIII或X进行拆分得到需要的对映异构体。通过传统方法，例如使用旋光活性碱作为拆分试剂进行拆分，或通过手性分离技术(诸如通过HPLC用手性柱)分离。或者，可以用酶催化拆分分离对映异构体。例如，其中R是乙基和m是1的化合物(IV)的外消旋混合物，当用Pseudomonas fluorescens脂肪酶处理时，水解得到相应的(S)-酸，然后可分离所需的(R)-酯丙用于最终化合物的制备。外消旋的VIII可以如流程图4所述磺酰化，可分解得到的外消旋的X。

在流程图5中，外消旋的Xa(其中m是2和R是乙基)可以用手性试剂烷基化，得到酯化合物XI非对映体混合物，将其选择性水解，得到具有需要的立体化学的酸化合物I。

流程图5

其中R¹是氟化甲基的式I化合物可如流程图6所示制备。吲哚X与适当地单保护的二醇(例如P＝叔丁基二甲基甲硅烷基)在Mitsunobu条件下反应，得到N-烷基化的吲哚醇XII，然后脱保护(例如TBAF)。吲哚类XII与甲磺酰氯反应，然后与三乙胺三氢氟酸反应，酯水解后得到相应的单氟化合物Ia。

用例如Dess-Martin过碘烷氧化吲哚醇XII，得到相应的醛，与DAST(二乙基胺三氟化硫)反应，酯水解后得到相应的二氟化合物Ib。用例如Dess-Martin或Swern方法方法氧化XII，然后用次氯酸盐水溶液处理，得到相应的羧酸，其可以用三聚氰酸或2-氟吡啶反应剂或亚硫酰氯和KHF₂处理，得到酰基氟XIII。然后通过用氟化剂(诸如SF₄/HF或F₃S-N(CH₂CH₂OMe)₂)处理XIII，再进行酯水解，得到式Ic化合物。

流程图6

流程图6(续)

用于确定生物活性的分析

可以用以下试验测试式I化合物以确定其体外和体内***素拮抗剂或激动剂活性和其选择性。显示的***素受体活性是DP、EP₁、EP₂、EP₃、EP₄、FP、IP、TP和CRTH2。

在人胚肾(HEK)293(ebna)细胞系中稳定表达的***素受体

***素受体和相当于全长编码序列的CRTH2cDNAs亚克隆进入哺乳动物表达载体的合适位点并转染进入人胚肾293(ebna)细胞。表达特殊的cDNAs的人胚肾293(ebna)细胞培养生长，生长2-3周后各个集落用克隆圆环法分离，随后发展成无性系细胞系。

***素受体结合试验

人胚肾293(ebna)细胞保持在培养基中，采集，用差速离心制备膜，然后在蛋白酶抑制剂存在下将细胞溶胞用于受体结合试验。***素受体结合试验在含1mM EDTA、10mM二阶阳离子和合适的放射性配体的10mM MES/KOH(pH6.0)(EPs、FP和TP)或10mM HEPES/KOH(pH7.4)(DP、CRTH2和IP)中进行。通过添加膜蛋白引发反应。将配体加入二甲亚砜，其在所有培养物中保持1％(V/V)的恒定值。在1μM相应的非放射性***素存在下测定非特异性的结合。培养在室温或在30摄氏度下进行60分钟，通过快速过滤终止。通过从总结合扣除非特定的结合计算特定的结合。计算在各配体浓度残留的特定的结合，表示为配体浓度的函数，以绘制反曲的浓度-反应曲线用于配体亲合性测定。

***素受体激动剂和拮抗剂试验

进行全细胞第二信使试验测定胞内的cAMP积聚或胞内钙的转移的激动(在HEK 293(ebna)细胞中EP₂、EP₄、DP和IP)或抑制(在人红白血病(HEL)细胞中的EP₃)(在用脱辅基水母发光蛋白稳定转染的人胚肾293(ebna)细胞中的EP₁、FP和TP)，测定受体配体是否是激动剂或拮抗剂。对于cAMP试验，采集细胞然后再悬浮在含25mM HEPES、pH7.4的HBSS中。培养物含100μM RO-20174(磷酸二酯酶IV型抑制剂，得自Biomol)，仅在EP3抑制试验的情况下为15μM毛喉素，其用以促进cAMP产生。样品在37摄氏度培养10分钟，反应终止，然后测定cAMP浓度。对于钙转移试验，将细胞与辅因子还原的谷胱甘肽和coelenterazine一起加入，采集，然后再悬浮在Ham′s F12介质中。钙转移通过监视钙与胞内的发光蛋白水母发光蛋白结合诱导的发光测定。将配体加入二甲亚砜，其在所有培养物中保持1％(V/V)的恒定值。

对于激动剂，第二信使应答可以表示为配体浓度的函数，与***素标准样品比较计算EC₅₀和极限应答。对于拮抗剂，抑制激动剂应答的配体能力通过Schild分析确定，计算K_B和斜率值。

预防在过敏性羊中PGD2或过敏原引起的鼻充血

动物标本：使用健康的成年羊(18-50公斤)。在皮内注射猪蛔虫萃取液的自然阳性皮肤反应基础上选择这些动物。

鼻充血的测量：对神智清醒的动物进行实验。它们以卧姿限制在车中，固定它们的头部。用改进的面罩鼻腔计量技术测定鼻腔气道的抗性(NAR)。对鼻部通道施以局部麻醉(2％利多卡因)用以***鼻气管插管。管的最大末端通连呼吸速度描记器，流率和压力信号压力信号记录在示波器上，示波器连接到计算机用于在线计算NAR。通过引入雾化溶液(10吹气/鼻孔)进行鼻刺激。之前和在刺激后60-120分钟记录NAR充血的改变。

在cynomolgus猴中PGD2和过敏原引起的鼻阻塞的预防

动物标本：使用健康的成年雄性cynomologus猴(4-10公斤)。

皮内注射Ascaris swum萃取液在自然阳性皮肤反应基础上选择这些动物。在各个实验之前，选择的用于研究的猴禁食过夜，atlibituni地提供水。次日早晨，在将动物从其笼中移开前用开他敏(10-15毫克/公斤i.m.)镇静动物。将其置于加热的桌(36摄氏度)上，注射大丸剂剂量(5-12毫克/公斤i.v.)的propofol。用卡夫气管内导管(4-6毫米内径)将动物插管，经连续静脉内propofol输液(25-30毫克/公斤/小时)保持麻醉。在整个实验监视生命体征(心率，血压，呼吸强度，体温)。

鼻充血的测量：经连接到气管内导管的呼吸速度描记器测定动物呼吸的抗性以保证其是正常的。Ecovision accoustic accoustic鼻腔计用来鉴定鼻的充血。该技术得到在鼻内非侵入的2D回声记录。通过装备有常规软件(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的便携式计算机在10秒钟内计算鼻的体积和沿着鼻腔长度最小的横截面积。对动物的鼻腔(50μl体积)直接给予鼻的刺激。在刺激之前和刺激后60-120分钟记录鼻充血的改变。如果鼻充血出现，其就会转化为鼻体积的减少。

在受训练的神智清醒的松鼠猴体内的肺结构

该试验方法包括在气雾剂接触室中的椅子上放上受训练的松鼠猴。作为对照，记录约30分钟呼吸参数与肺结构的测量值，以形成当天各个猴的正常对照值。对于口服，将化合物溶解或悬浮在1％甲基纤维素溶液中(甲基纤维素，65HG，400cps)以1毫升/公斤体重给药。对于化合物的气雾剂给药，使用DeVilbiss超声喷雾器。在刺激猴之前用PGD2或者猪蛔虫抗原的气雾剂预处理5分钟至4小时；1∶25稀释。在刺激后，用计算机计算各个呼吸的参数每一分钟的数据，其作为基于对照值变化的百分比，呼吸参数包括气道阻力(R_L)和动态柔量(C_dyn)。随后对于刺激后60分钟最小周期得到每一测试化合物的结果，其然后与先前得到的所述猴的历史基准对照值比较。另外，刺激后60分钟各个猴(历史的基准值和测试值)的所有数值分别平均，用于计算试验化合物抑制介质或Ascaris抗原应答的总百分比。对于统计分析，使用成对的t-测验。(参考文献：McFarlane，C.S.，et al.，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.，et al.，Agents Actions，22，63-68(1987).)

过敏性的羊体内诱导性支气管收缩的预防

动物标本：使用平均重量35公斤的成年羊(范围：18至50公斤)。全部使用的动物满足两个标准：a)它们对1∶1,000或1∶10,000稀释的猪蛔虫萃取液有自然的皮肤反应(Greer Diagnostics，Lenois，NC)；和b)它们对猪蛔虫吸入物刺激有预先反应，包括急性支气管收缩和晚期支气管阻塞(W.M.Abraham et al.，A m.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。

气道结构的测量值：将未镇静的羊以卧姿限制在车中，将它们的头部固定。用2％利多卡因溶液表面麻醉鼻部通道后，气囊导管通过一个鼻孔送进下面的食管。然后动物用卡夫气管内导管通过另一个鼻孔用可曲纤维支气管镜引导插管。用食道气囊导管(充满一毫升的空气)测定胸膜的压力，将其定位从而吸气产生负压偏转伴随明显的可觉察的心原性振动。在该气管内的侧压力用侧孔导管测量(内面积，2.5毫米)，送进侧孔导管并且将远端定位在鼻气管插管的顶端。用压差传感器测量通过肺部的压力，在气管压力和胸膜压力之间的差值(DP45；Validyne Corp.，Northridge，CA)。为了测量肺阻力(R_L)，将鼻气管插管的最大末端连接到呼吸速度描记器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。流率和通过肺部的压力的信号记录在示波器上(Model DR-12；Electronics for Medicine，White Plains，NY)，该示波器连接PDP-11数学式计算机(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)用于从通过肺部的压力计算R_L、通过积分法得到呼吸体积以及流率。10-15次呼吸的分析用于R_L的测定。用体容积描记器计算胸腔气体容量(V_tg)得到特定的肺阻力(SRL＝R_L-V_tg)。

提供以下实施例以举例说明本发明，不认为它们以任何方式限制了本发明的范围。在所述实施例中，除非另有说明，

-式I的所有最终产物用NMR、TLC和元素分析或质谱分析；

-通过NMR和TLC分析中间体；

-大部分化合物用在硅胶上的急骤色谱、重结晶和/或swish(悬浮在溶剂中，随后过滤固体)提纯；

-反应过程之后进行薄层色谱法(TLC)，给出的反应时间仅用于说明；

-在正相HPLC上用手性柱测定对映异构过量ChiralPak AD；250×4.6mm.

实施例1

[(3R)-4-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸和钠盐

步骤1：

向(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(Aldrich或CalleryChemical Co.在甲苯中1M，1当量)在-45摄氏度加入BH₃Me_zS(1.06当量)。向上述溶液在-30摄氏度加入4’-氯乙酰苯的1M二氯甲烷溶液。反应结束后，加入过量甲醇，然后加入1N HCl。温热至室温后，得到的混合物通过硅藻土衬垫过滤，并用硅胶用在己烷中30％的EtOAc过滤。减压除去溶剂，得到的油用急骤色谱法(在己烷中20％的EtOAc)提纯，得到(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(ee ca.98％)。

步骤2：

向[(3R)-5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸(见参考实施例4)在DMF(250毫升)中的溶液中加入Cs₂CO₃(1.3当量)，然后加入MeI(1.2当量)。该反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用1∶1的己烷/EtOAc稀释。通过硅胶衬垫过滤除去不溶性物质，滤液在减压下浓缩得到甲基[(3R)-5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸盐棕色固体。

¹HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.90(1H，bs)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，3.71(3H，s)，3.64(1H，m)，2.70-2.95(5H，m)，2.60(1H，dd，J＝16，8Hz，2.22(1H，m).

步骤3：

向步骤2化合物在无水DMSO中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(2.0当量)和碘化亚铜(2.0当量)。得到的混合物在110摄氏度在氮气下机械搅拌加热。在18小时后，再加入甲烷亚磺酸纳(2.0当量)和碘化亚铜(2.0当量)。在5小时后，反应混合物冷却到室温，倾入EtOAc中，搅拌18小时，然后在硅藻土上过滤。硅藻土用EtOAc洗涤，滤液用水洗涤3次。减压除去溶剂，粗混合物用急骤色谱法用在己烷中10％ CH₂Cl₂-20％EtOAc提纯，得到[(3R)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸甲酯。

步骤4：

向步骤3化合物、三苯基膦(1.5当量)和(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(1.5当量)在THF中的溶液(0.075M)中用10分钟加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.5当量)的THF溶液(4.7M)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。粗产物用急骤色谱法用在己烷中25％的EtOAc提纯，得到[(3R)-4[(1S)-I-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸甲酯，其含一些副产物，就这样用于下一步。

步骤5：

向步骤4的化合物在1∶1THF-甲醇混合物中的溶液(0.1M)加入NaOH 1M(4.4当量)。在2小时后，该反应混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。粗产物用急骤色谱法用在己烷中30％的EtOAc、然后用在30％ EtOAc-己烷中1％ AcOH提纯。在蒸发溶剂后，化合物在2％ EtOAc-己烷中搅拌，然后过滤。通过急骤色谱法再次提纯化合物，用在2％EtOAc-甲苯中的2％乙酸，得到固体，其在己烷中搅拌18小时，过滤。

¹HNMR(500MHz，丙酮-d₆)δ10.80(1H，bs)，7.70(1H，m)，7.60(1H，m)，7.30(2H，d)，6.95(2H，d)，6.90(1H，m)，3.40(3H，s)，3.05to 2.15(7H，m)，2.10(3H，d).

向酸在水中的悬浮液加入1N NaOH水溶液(1当量.)。得到的溶液冷冻干燥得到钠盐白色固体。

¹HNMR(500MHz9DMSO-d₆)δ7.55(2H，m)，7.30(2H，d)，6.85(2H，d)，6.65(1H，m)，3.40(3H，s)，3.00 to 1.95(7H，m)，2.05(3H，d).

实施例2

[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和钠盐

步骤1：

向2-溴-4-氟苯胺在浓HCl(1.5M)中的悬浮液在-10摄氏度缓慢加入10.0M NaNO₂水溶液(1.1当量)。混合物在0摄氏度搅拌2.5小时。然后慢慢地加入冷(-30摄氏度)SnCl₂在浓HCl中的溶液(3.8M)，同时保持内部温度低于10摄氏度。得到的混合物在0摄氏度机械搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1小时。过滤该浓淤浆，固体风干过夜。固体再悬浮在冷HCl中，在此过滤。干的材料悬浮在Et₂O中，搅拌10分钟，过滤，风干过夜，得到2-(2-溴-4-氟苯基)肼氯化物淡棕色固体。

步骤2：

向2-(2-溴-4-氟苯基)肼氯化物(1当量)在乙酸(0.5M)中的悬浮液(2-氧环己基)乙酸乙酯(1当量)。混合物回流搅拌16小时，冷却，减压蒸发除去AcOH。残余物用EtOAc稀释，用水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物然后在硅胶衬垫上提纯，用甲苯洗脱。浓缩滤液，在己烷中搅拌，过滤后得到(+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸乙酯白色固体。MS(+APCI)m/z354.2(M+H)⁺

步骤3：

向步骤2化合物(1当量)在无水二甲亚砜(0.28M)中的溶液加入甲烷亚磺酸钠(3当量)和碘化亚铜(3当量)。将N2鼓泡入混合物5分钟，然后反应在100摄氏度在N2气氛下搅拌。在12小时后，再加入甲烷亚磺酸钠(2当量)和碘化亚铜(2当量)。在100摄氏度进一步搅拌该混合物12小时，冷却，用EtOAc稀释，加入HCl酸化混合物。悬浮液搅拌30分钟，用硅藻土过滤。滤液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩。残余物用硅胶衬垫过滤，首先用甲苯洗脱除去非极性杂质，然后用2∶1的己烷/EtOAc混合物洗脱所需产物。用己烷/EtOAc洗脱的混合物的滤液浓缩得到(+/-)-[6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯浅黄固体。MS(-APCI)m/z 352.1(M-H)^-

步骤4：

来自步骤3的外消旋混合物用制备HPLC在chiralpak AD制备柱上分离，用在己烷中15％的iPrOH洗脱。基于最终产物的活性，更极性的对映异构体(较长的停留时间)被确定为[(1R)-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。

步骤5：

用10分钟向步骤4化合物(1当量)、三苯基膦(1.5当量)和来自实施例1步骤1的(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(1.5当量)在THF(0.175m)中的溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯溶液(2.1M，在THF中，1.5当量)。在室温下搅拌混合物2小时，然后浓缩。残余物用硅胶急骤色谱法提纯，用在甲苯中7％的EtOAc洗脱，得到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯(-90％纯度)，其就这样用于下一反应。

步骤6：向

步骤5的化合物在2∶1THF和甲醇(0.1M)的混合物中的溶液加入1N的LiOH水溶液(3当量)。该混合物在室温下搅拌2小时，加入乙酸，蒸发除去溶剂。残余物吸收在EtOAc/H2O中，有机物层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤然后浓缩。残余物在己烷中30％的EtOAc中swished，产物悬浮在***中，超声处理45分钟，过滤，在高真空下在50摄氏度干燥24小时，得到标题酸白色固体。MS(-APCI)m/z 462.1(M-H)^-

向该酸在甲醇中的悬浮液加入1N的NaOH水溶液(1当量)。蒸发甲醇，加入水。得到的溶液冷冻干燥，得到钠盐白色固体。

¹HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ7.60(1H，m)，7.40(1H，m)，7.15(2H，d)，6.70(1H，m)，6.55(2H，d)，3.30(3H，s)，3.05(1H，m)，2.65(1H，m)，2.55(1H，m)，2.45(1H，m)，2.35(1H，m)，2.20(3H，d)，1.85(1H，m)，1.75(1H，m)，1.60(1H，m)，1.10(1H，m).

或者，(+/-)[6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯用于步骤5的烷基化反应，得到2种非对映体的混合物：[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。

上述非对映体的混合物(1当量)溶于3.5/1的THF/甲醇(0.25M)混合物，冷却到0摄氏度。缓慢加入1N的LiOH水溶液(1当量)，该混合物在0摄氏度搅拌12小时直到几乎完全水解[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯，在这些条件下另一非对映体仅稍微水解。加入AcOH，蒸发除去溶剂。残余物吸收在EtOAc/H₂O中，有机物层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤然后浓缩。[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸通过急骤色谱法分离，用在己烷中含1％乙酸的40％EtOAc洗脱，得到所需[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸，de＞90％，其在己烷中30％的EtOAc中swished得到所需化合物白色固体，de＞95％。

实施例3

[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-氟代乙酯]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸

步骤1：

向1∶1的H₂O∶tBuOH(0.1M)混合物加入AD mix-a(Aldrich-Sigma，1.4g/mmo1的烯烃)，该混合物在Rt搅拌直到反应剂成溶液，然后冷却到0摄氏度。一次加入1-氯-4-苯乙烷(1当量)，反应混合物在0摄氏度搅拌16小时。加入固体亚硫酸钠(1.6g/毫摩尔的烯烃)。混合物在Rt搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩得到(1S)-1-(4-氯苯基)乙烷-1，2-二醇，其就这样用于下一步。

步骤2：

向(1S)-1-(4-氯苯基)乙烷-1，2-二醇(1当量)在CH₂Cl₂(0.2M)中的溶液加入咪唑(1.5当量)，然后分批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1当量)。该反应混合物在Rt搅拌1小时，加入盐水，反应混合物用CH₂Cl₂萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯，从10％ EtOAc/己烷到30％ EtOAc/己烷梯度洗脱，得到(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(4-氯苯基)乙醇。

步骤3：

向实施例2的酸([a]D＝-226度，在甲醇中)在甲醇中的溶液(0.1M)加入10％钯碳(10％ wt/wt)。将N2流鼓泡通过该混合物5分钟。该反应混合物在Rt在H2气氛(气瓶)下搅拌24小时，通过硅藻土衬垫过滤，用CH₂Cl₂洗脱。减压蒸发除去溶剂，残余物在MeOH swished，得到[(1R)-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。向该甲酯(1当量)、三苯基膦(1.5当量)和步骤2化合物(1.5当量)在THF中的溶液(0.2M)用20分钟时间加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1M，在THF中，1.5当量)。在室温下搅拌混合物2小时，然后浓缩。残余物用硅胶急骤色谱法提纯，用在甲苯中10％的EtOAc洗脱，得到[(1R)-9-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯(-90％纯度)，其就这样用于下一反应。

步骤4：

向步骤3化合物(1当量)在THF中的溶液(0.1M)加入1M/THF氟化四丁铵(1.5当量)。反应混合物在Rt搅拌1小时，加入饱和的NH₄Cl水溶液。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。该残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯，从30％ EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-羟乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。

步骤5：

在0摄氏度向步骤4化合物(1当量)在CH₂Cl₂中的溶液(0.06M)加入三乙胺(2当量)，随后加入甲磺酰氯(1.5当量)。该反应混合物在0摄氏度搅拌30分钟，用饱和的NaHCO3水溶液猝灭。反应混合物用CH₂Cl₂萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。得到的甲磺酸盐(1当量)溶于三乙胺三氢氟酸(23当量)，在高功率微波中在200摄氏度搅拌5分钟。将反应混合物倾入饱和的NaHCO₃水溶液，用EtOAc萃取。

合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯，从10％ EtOAc/己烷到30％ EtOAc/己烷梯度洗脱，得到[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-氟代乙酯]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。

步骤6：

在0摄氏度向步骤5的化合物(1当量)在3.5/1的THF/甲醇混合物中的溶液(0.25M)慢慢加入1N LiOH水溶液(1当量)，该混合物在0摄氏度搅拌16小时或直到酯几乎完全水解；在这些条件下，少量非对映体的水解速度慢得多。加入乙酸，在真空中除去溶剂。残余物吸收在EtOAc/H₂O中，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩。

为了除去未反应的甲酯及其他杂质，残余物用硅胶衬垫过滤，首先用10％ EtOAc/甲苯洗脱，然后用含1％乙酸的60％ EtOAc/甲苯洗脱所需的酸。残余物在30％ EtOAc/己烷中swished，然后在高真空下在50摄氏度干燥16小时，得到所需化合物白色固体，de和ee＞95％(手性HPLC核对)。MS(+APCI)m/z 482.1(M+H)⁺。在甲醇中[α]D＝-217°。

实施例4

[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸

步骤1：

向实施例3步骤4的化合物(1当量)在CH₂Cl₂中的溶液(0.1M)加入Dess-Martin过碘烷(1.5当量)。该反应混合物在Rt搅拌1小时，加入H₂O(10当量)，反应混合物搅拌30分钟，通过硅胶衬垫过滤，用50％EtOAc/己烷洗脱，然后浓缩。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯，从10％ EtOAc/己烷到50％ EtOAc/己烷梯度洗脱，得到[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-氧基乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。

步骤2：

在-78摄氏度向步骤1化合物(1当量)在CH₂Cl₂中的溶液(0.08M)加入(N，N-二乙基氨基)硫三氟化物(1.5当量)。反应混合物慢慢升温到0摄氏度，在5摄氏度搅拌一个周末。将该混合物倾入饱和的NaHCO₃水溶液，用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物用急骤色谱法在硅胶上提纯，从10％ EtOAc/己烷到30％ EtOAc/己烷梯度洗脱，到[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2、2-二氟乙基]-6-氟-8-(甲基-磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。

步骤3：

从步骤2的化合物开始，按照实施例3步骤6描述的方法合成标题化合物。MS(-APCI)m/z 480.0(M-F)^-。在甲醇中[α]D＝-237°。

参考实施例1

(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备

(2-oxocyclopentyl)乙酸乙酯(1.0当量)、2-溴-4-氟苯胺(1.05当量)和三苯基膦(1.20当量)的混合物用85％磷酸(4mol％、0.04当量)处理，然后反应混合物在氮气下温热之60摄氏度。在7小时后，将反应混合物冷却到室温(25-20摄氏度)，搅拌到10/90体积比的三乙胺/环己烷中(10L/kg乙酸环戊酯)。将水(5L/kg乙酸环戊酯)加入到该混合物中，混合物搅拌用于15分钟。分离各层，有机相用水洗涤两次(2×5L/kg的乙酸环戊酯)，然后在室温在真空罩下用一半体积(5L/kg的乙酸环戊酯)的环己烷恒定体积蒸馏除去残余水。最后，溶剂转变成二甲基乙酰胺(DMAC，1L/摩尔乙酸环戊酯)用于环化步骤。

向上述反应混合物加入三乙胺(2当量)。加入三邻甲苯基膦(12mol％，0.12当量)和乙酸钯(3mol％，0.03当量)，溶液气用次氮/真空净化脱气。溶液在90摄氏度加热6小时，然后冷却到20摄氏度，反向猝灭进入搅拌的双相的溶液，该双相溶液由10wt％ KH₂PO₄水溶液(10L/kg的乙酸环戊酯)和MTBE(10L/kg的乙酸环戊酯)组成。搅拌该混合物15分钟，分离各层。有机相用水洗涤两次(2×5L/kg的乙酸环戊酯)。

然后用solka-floc衬垫过滤有机层，在真空罩下在室温浓缩。然后将溶液然后转变成DMF(2.5L/kg的乙酸环戊酯)，用于下一步(酶催化的拆分)。

参考实施例2

(3R)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备。酶拆分

向装备有搅拌器、温度控制和pH控制(经蠕动泵加入NaOH(3.8N))的反应器加入来自参考实施例1的混合物，得到100克的外消旋物，然后加入在缓冲剂(pH8.0，在去离子水中0.2M磷酸氢二钾，体积足够补足1升反应混合物)中的Pseudomonas fluorescens脂肪酶AK-AF(Amano 20，Lot # LAKAF1152102，840kU的的酶/100克外消旋物)。该反应用以下反应器设置进行：pH＝8.0，温度＝28C，搅拌速度＝400RPM.在进入该反应大约24小时，以49％转化率得到95％ee一般光学纯度的所需酯。在38小时反应时间以后得到大于99％ee该所需酯。

参考实施例3

(3R)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基)乙酸二环己基胺盐的制备

一旦在参考实施例2所述的拆分完全(e.e)98％)，将1/2体积的乙腈加入到该混合物，随后加入1/2体积的甲基叔丁基醚(MTBE)和solka-floc(15wt％)。该反应混合物在室温下搅拌大约1、时，然后过滤。solka-floc衬垫用1/2体积的MTBE清洗。溶液泵回容器进一步用1/2体积MTBE稀释。加入1/2体积的4％水氢氧化钠(4g/L；0.1N)，双相的混合物搅拌约15分钟，静置，分离各层。然后有机层用1/2体积的5wt％碳酸氢钠水溶液(50克/L，2×1/2体积)洗涤两次。DMAc(2.5L/kg吲哚酯)与正庚烷(2.5L/kg的吲哚酯)一起加入到该有机层，在室温用5分钟加入5N的aq.NaOH(0.76L/kg吲哚酯，1当量)。该双相混合物搅拌2小时，然后静置。

分离各层，有机层用水洗涤(1.5L/kg吲哚酯)。合并的碱性DMAc水溶液泵回容器。加入MTBE(7.51/kg的吲哚酯)，在搅拌和冷却下该水溶液在室温用5％ HCl水溶液(大约0.6N，8.5L/kg的吲哚酯)中和到pH约1-2。分离各层，有机层用水(2×3.5L/kg的吲哚酯)洗涤两次。过滤MTBE溶液(10um)，浓缩，转入乙腈直到KF＜500。最终的总体积调节到大约6.5L/kg吲哚酯。该溶液加热到+50摄氏度，一批加入二环己基胺(DCHA，0.16当量)，物料在+50摄氏度老化1小时。用1小时加入剩余的DCHA(0.39当量)。该混合物在+50摄氏度老化约1小时，冷却到室温，进一步老化约10小时。过滤物料，用乙腈清洗(1L/kg的吲哚酯)，在+40摄氏度炉中干燥24小时。

参考实施例4

(3R)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基)乙酸的制备

DCHA盐(参考实施例3，1当量)在含吡啶(2当量)的二氯甲烷(10L/kg DCHA盐)中的溶液加入到冷却至-15至-10摄氏度的溴(2.5当量)在二氯甲烷(3L/kg DCHA盐)中的溶液中。调节加入的速度从而使得温度保持在-15和-10摄氏度之间。在加入完毕后，反应混合物在-15摄氏度老化1小时。反应混合物(疏松的悬浮液，保持在-15摄氏度)加入到冷却至大约-10摄氏度的锌粉(2.5当量)在含乙酸(3当量)的二氯甲烷(3L/kg DCHA盐)中的悬浮液中。调节加入的速度从而使得温度保持在-10摄氏度和-5摄氏度之间。加入完毕后，物料温热到室温，老化1小时，在常压浓缩到其初始体积的1/3。加入水(8L/kg DCHA盐)，然后加入MTBE(8L/kg DCHA盐)以沉淀盐副产品。

重新开始蒸馏，通过加入1体积的MTBE(8L/kg DCHA盐)以恒定体积进行蒸馏。

当溶液的最终体积为约21.6L/kg DCHA盐时停止蒸馏。然后过滤反应混合物。滤饼用MTBE(大约8L/kg DCHA盐)清洗，滤液(MTBE/水溶液)泵回容器。分离各层，有机相用水(8L/kg DCHA盐)洗涤。MTBE溶液浓缩(在管线中过滤的)，转入2-丙醇(2.2L/kg DCHA盐)以结晶产物。用2小时加入水(5.2L/kg DCHA盐)。物料老化2小时，过滤，用30/70的2-丙醇/水(1.7L/kg DCHA盐)清洗。结晶的溴代酸在+40摄氏度干燥。

Claims

1.式I的化合物：

和其药学上可接受的盐，

其中m是1或2，并且R¹是任选被1至5各卤素原子取代的C_1-3烷基。

2.权利要求1的化合物，选自

[(3R)-4-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烷并[b]吲哚-3-基]乙酸和其药学上可接受的盐、

[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐、

[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2-氟代乙酯]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐，和

[(1R)-9-[(1R)-1-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]-6-氟-8-(甲磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和其药学上可接受的盐。

3.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

4.权利要求3的组合物，进一步含有第二种活性成分，其选自抗组胺剂、白细胞三烯拮抗剂和白细胞三烯生物合成抑制剂。

5.用于治疗的***素D2调节的疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

6.用于治疗鼻充血的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

7.用于治疗变应性哮喘的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

8.用于治疗过敏性鼻炎的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

9.***素D2受体(DP受体)拮抗剂药物组合物，含有一种可接受的拮抗量的如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其和药学上可接受的载体结合。

10.如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗***素D2调节的疾病的药物中的用途。

11.如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗鼻充血、变应性哮喘或过敏性鼻炎的药物中的用途。

12.用于医学治疗的如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

13.用于治疗***素D2调节的疾病的如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

14.用于治疗鼻充血、变应性哮喘或过敏性鼻炎的如权利要求1或2定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。