CN1791397A - 包括莫达芬尼和不同药物的药物组合 - Google Patents

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CN1791397A CN 200480013407 CN200480013407A CN1791397A CN 1791397 A CN1791397 A CN 1791397A CN 200480013407 CN200480013407 CN 200480013407 CN 200480013407 A CN200480013407 A CN 200480013407A CN 1791397 A CN1791397 A CN 1791397A
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Abstract

本发明公开了通过给用莫达芬尼和M－药物来治疗病症的组合物和方法。

Description

包括莫达芬尼和不同药物的药物组合
发明背景
1.莫达芬尼(MODAFINIL)
莫达芬尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺，为具有促进清醒(wake-promoting)活性的合成乙酰胺衍生物，其结构已经在法国专利78 05 510和美国专利4,177,290(′290)中描述，并且已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与昏睡病有关的过度日间嗜睡。在′290专利中描述了外消旋混合物的制备方法，在美国专利4,927,855中描述了其左旋异构体的制备方法(上述两个专利都被并入本文作为参考)。据报道，左旋异构体可用于治疗嗜睡、抑郁症、阿尔茨海默氏病，并对痴呆和记忆丧失症状有活性，特别是对老年人。
莫达芬尼的主要药理学活性为促进清醒。莫达芬尼在大鼠(Touretet al.，1995；Edgar and Seidel，1997)、猫(Lin et al.，1992)、犬(Shelton etal.，1995)和非人灵长类动物(Hernant et al，1991)以及模仿临床情况如睡眠呼吸暂停(英国牛头犬睡眠障碍呼吸模型)(Panckeri et al，1996)和昏睡病(患昏睡病的犬)(Shelton et al，1995)中促进觉醒。
莫达芬尼也被描述为具有中枢神经***活性，和可用于治疗帕金森氏病(美国专利5,180,745)；保护脑组织免于缺血(美国专利5,391,576)；治疗二便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗中枢起因的睡眠呼吸暂停和紊乱(美国专利5,612,379)的药物。美国专利5,618,845描述了具有确定的小于约200微米粒径的莫达芬尼制剂。另外，莫达芬尼可用于治疗饮食紊乱、或在人或动物中促进体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588，其被并入本文作为参考)，或治疗注意力缺乏活动过度病症(ADHD)(美国专利6,346,548，其被并入本文作为参考)、或疲劳，特别是与多发性硬化有关的疲劳(美国专利6,488,164，其被并入本文作为参考)。
已经证明莫达芬尼有效治疗昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、帕金森氏病、小便失禁、多发性硬化疲劳、ADHD、阿尔茨海默病、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和缺血。
昏睡病为以间歇性睡眠发作、持续的日间过度嗜睡、和异常快速眼运动(“REM”)睡眠表现作为特征的慢性病症，如睡眠发病REM周期、猝倒、睡眠性麻痹和入睡前幻觉、或两者(Assoc.of Sleep DisordersCenters，Sleep 2：1(1979))。大多数昏睡病患者还有中断性夜间睡眠(Montplaisir，in Guilleminault et al.eds.，Narcolepsy，Spectrum Pub.，NewYork，pp.43-56)。无论由昏睡病或其它原因引起的，病理学的嗜眠使患者不能作为并带来潜在危险。不同于昏睡病的病理学嗜眠的原因包括慢性睡眠丧失(Carskadon et al.，Sleep，5：S73(1982)；Carskadon etal.，Psychophysiology，18：107(1981))；睡眠呼吸暂停(Kryger et al.，Principles and Practice of Sleep Medicine，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，Pa.(1989))；和其它睡眠障碍(International Classification ofSleep Disorders：Diagnostic and Coding Manual，American Sleep DisorderAssociation，Rochester，Minn.(1990))。无论由于昏睡病或其它原因引起的，病理学嗜眠产生无意识睡眠的急性发作、注意力降低、和行为偏差。因此，其与多种运输和生产事故有关(Mitler et al.，Sleep 11：100(1988))。减少或消除病理学嗜眠的治疗剂不仅对于个体患者，而且对公共卫生和安全有重要意义。
已经提出了莫达芬尼的其它应用。美国专利5,180,745公开了莫达芬尼用于提供人中枢保护作用的应用，特别是用于治疗帕金森氏病。左旋形式的莫达芬尼，即(-)二苯甲基亚硫酰基-乙酰胺，可能对抑郁症、嗜睡、和阿尔茨海默氏病的治疗具有潜在的益处(美国专利4,927,855)。欧洲公开申请547952(1993年6月23日公开)公开了莫达芬尼作为抗缺血药的应用。欧洲公开申请594507(1994年4月27日公开)公开了莫达芬尼治疗小便失禁的应用。
美国专利RE37,516公开了具有确定粒径的药学组合物，特别是组合物中有效量的莫达芬尼粒子总量中95％的直径小于约200微米。
发明内容
在一个实施方案中，组合物可包括治疗有效量的两种或多种活性化合物，其包括但不限于1)***，和2)一种或多种其它药物。活性化合物可组合在一起并选择性地包括可药用载体，或活性化合物可分别给用。
在另一个实施方案中，本发明包括将莫达芬尼与一种或多种其它药物组合使用，以治疗和/或改善与可由另一种药物治疗的状况有关的一种或多种症状，和/或治疗和/或改善与使用另一种药物治疗有关的一种或多种副作用。
发明详述
本发明涉及治疗与多种药物治疗有关的症状和副作用并进一步增强药物疗法中所涉及药物的活性的组合物和方法。所述症状和/或副作用可包括但不限于昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、小便失禁、疲劳、ADHD、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和缺血。
本发明的组合物和方法包括***(其包括但不限于莫达芬尼)，和至少一种具有与其给用有关的不良副作用的其它药物，所述不良副作用特别是疲劳、嗜睡、情绪悲伤-缺少快乐感、焦虑、烦恼、易怒、兴奋、过度嗜睡、嗜眠、镇静、精神差、缺少动力、和思考、集中和/或记忆困难。
1.***
***为主要起中枢神经******作用或用作中枢神经******的药物。优选用于实践本发明的***为对脑的睡眠-清醒中心起作用并没有安非他明的药理学作用的***。优选的***具有莫达芬尼的药理学分布模式。因此，在本发明的优选实施方案中，用于实践本发明的***为Provigil(莫达芬尼)。
2.其它药物
本发明可使用诱导或已知直接或间接引起以下的一种或多种症状作为其给药副作用的任何药物：昏睡病、嗜睡、过度嗜睡(如与睡眠和清醒病症有关的嗜睡)、与昏睡病有关的日间过度嗜睡、小便失禁、疲劳、ADHD、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症、和/或缺血。
例如，可使用抗精神病药如利培酮、氯氮平和奥氮平。此外，可使用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、和干扰素如干扰素β-1a和干扰素β-1b。此外，可接受的药物包括多巴胺激动剂如罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、和普拉克索。本发明还考虑了抗癫痫药如噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、和加巴喷丁。另外，也可使用心衰药物如地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、和柳胺苄心定。此外，可使用抗肿瘤药如紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。通常，适用于辅助莫达芬尼治疗的药物及其类型或类别在本文中称为“莫达芬尼辅助药物”或“M-药物”。M-药物可包括但不限于上述的化合物。
3.变体、类似物、盐、不同形式
上述没有列出的药物，包括但不限于安全和有效的上述化合物的结构类似物，也可用于实践本发明。
本发明包括多种单独的立体异构体，包括非对应异构体和对映异构体(如莫达芬尼的L-和/或R-异构体)及其混合物。另外，可用于本发明的化合物还包括任何可药用盐，例如碱金属盐，如钠盐和钾盐；铵盐；单烷基铵盐；二烷基铵盐；三烷基铵盐；四烷基铵盐；和三羟甲基氨甲烷盐。本发明包括上述化合物的水合物、溶剂化物、和多晶型物。也可使用***组合和M-药物组合。化合物可为基本上纯的或为与其它组分混合的形式。
4.治疗病症
本发明可用于治疗与M-药物治疗有关的病症和/或副作用，包括可能由任何多种因素引起的疲劳和嗜睡，包括例如与酗酒和吸毒有关的抑郁症。本发明还可用于治疗有时开出的处方为上述M-药物的其它病症。这些包括例如癫痫、心衰、和精神病。本文中所述药物和药物类型已经表现出具有临床有益的作用的这种病症在本文中统称为“病症”。
5.***和M-药物的治疗有效量
在本发明的一个实施方案中，对患者给用的***如莫达芬尼的量可包括约5到400mg，更优选5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300和/或400mg的莫达芬尼，或其组合。通常，莫达芬尼可以以50、75、100和200mg的量给用。然而，如本文中所述，当与一种或多种M-药物组合使用时，用于缓解与M-药物治疗有关的所有或一部分症状所需的莫达芬尼的量可以降低。因此，本发明的一个实施方案包括当与M-药物给用时最多为100mg的莫达芬尼，其作为与M-药物组合的单一剂量(unit dose)或作为独立剂量。如下所述，包含莫达芬尼和M-药物的单个单一剂量为本发明优选的组合物。
通常，一种或多种M-药物可以以已知对于特定药物或药物类型有效的量给用。更具体地，在本发明中，药物可以以有效改变动物主体的状态的量给用，即，如果M-药物单独给用时的M-药物的给用量。适当的量通常为0.1到1,000mg，取决于M-药物的选择。对于大多数M-药物，其量可为5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300和/或400mg的特定M-药物或其组合。然而，在本发明中，当与一种或多种***如莫达芬尼组合使用时，给用的M-药物的总量可以减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，而仍然提供治疗作用。因此，本发明的一个实施方案包括以相对于对动物主体单独给用的M-药物的量更少的量给用M-药物。
通常，对于活性化合物的日常口服剂量，一种或多种***和一种或多种M-药物组合的总量为约每天0.01mg/kg到每天约100mg/kg。可以预期，每天约1到1000mg/cm3范围内的IV剂量是有效的。
在本发明的一些实施方案中，***与M-药物的相应重量比可为0.01∶1到1∶1到100∶1，可能为1000∶1。在一些实施方案中，重量比可为1∶1到7∶1或10∶1，更优选为1∶1到5∶1。
包含上述量的***(如莫达芬尼)和一种或多种M-药物的剂型可改善患者的疲劳症状以及促进清醒作用，如由疲劳、精力、警觉、和认知功能(如精神运动性阻滞)的作用所证明的。
6.本发明组合物的制备
为了制备本发明的药学组合物，可将***(包括但不限于莫达芬尼)、和M-药物(包括但不限于一种或多种上述莫达芬尼辅助药物)密切地混合。混合物可另外选择性地包括常规药学配合技术的药学载体，载体可为多种形式并随着希望给用的剂型如口服剂型、栓剂、或肠胃外给用剂型的不同而不同。组合物中各活性组份的量可相应于上述的量。可药用载体包括如稳定剂、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、色料、稀释剂等。当用于治疗抑郁症时，优选这种组合物可包括治疗有效量的***和M-药物。
制备口服剂型的组合物时，可使用任何通常的药学介质。因此，对于液体口服制剂，诸如例如悬浮液、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如例如粉末剂、胶囊剂和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给用，片剂和胶囊剂为最有利的口服剂型单位形式，而在这样的情况下显然使用固体药学载体。如果期望，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。
对于肠胃外给用剂型，载体通常包括无菌水，虽然可包括其它组分，例如用于如帮助溶解或防腐的目的。还可制备可注射悬浮液，在这样情况下，可使用适当的液体载体、助悬剂等。
在一个实施方案中，本发明的药学组合物可以以片剂或胶囊剂形式或其它适当的单一剂量形式给用。本发明的片剂或胶囊剂可包含一种或多种以下非活性组分：含结晶水的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁、纯水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁、和聚山梨酸酯80。
因此，本文中的药学组合物的每剂量单位如片剂、胶囊剂、粉末注射剂、茶匙量剂型、栓剂等包含最少为约5到约1000mg或更多的***和M-药物。在本发明的一个实施方案中，每个单个的剂量单位(或单一剂量)包括一定量的***和一定量的M-药物。在这种实施方案中，只要对患者给用的药物总量为各自的有效量，不必需每个单个的剂量单位包括各自的有效量。因此，例如患者可能需要至少两个单个的剂量单位以得到有效量的两种药物。
当给用时，本发明的制剂以可药用量并以可药用组合物形式给用。这种制剂通常可包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、和选择性的其它治疗成分。当用于药物中时，盐应该是可药用盐，但是可方便地使用非可药用盐制备其可药用盐，其仍在本发明的范围内。这种药理学可接受的盐和可药用盐包括但不限于从以下酸制备的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。此外，可药用盐可制备为碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或钙盐。
适当的缓冲剂包括：乙酸及其盐(1-2％ W/V)；柠檬酸及其盐(1-3％W/V)；硼酸及其盐(0.5-2.5％ W/V)；和磷酸及其盐(0.8-2％ W/V)。适当的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％ W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；对羟苯甲酸酯(0.01-0.25％ W/V)和硫柳汞(0.004-0.02％ W/V)。
可适当地局部或***地调节剂量以实现期望的药物水平。如上所述，通常，活性化合物的日常口服剂量为约每天0.01mg/kg到每天2000mg/kg。如果在这种剂量下主体反应不足，可在患者耐受性允许的程度内使用甚至更高的剂量(或通过不同的更局部化的给药途径的有效的更高剂量)。考虑了例如24小时内的持续IV剂量给药或每天多剂量给药，以实现适当的化合物的***水平。
可使用多种给药途径。所选择的具体方式取决于给药途径、所选择的特定药物、待治疗疾病的严重程度和治疗效力所需剂量。一般而言，可使用医学上可接受的任何给用方式实践本发明的方法，即以产生活性化合物的有效水平而不引起临床上不可接受的不利作用的任何方式给药。这种给药方式包括口服、直肠、舌下、局部、经鼻、经皮、或肠胃外途径。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、或输注。
组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。通常，组合物的制备通过将化合物与液体载体、细分散的固体载体、或两者均匀和密切地与结合，然后，如果必要，使产物成形。
适用于口服给药的组合物可作为离散单位存在，如胶囊剂、扁囊剂、片剂、或菱形剂，各自包含预定量的活性化合物。其它组合物包括在含水溶液或非水液体中的悬浮液，如糖浆剂、酏剂、或乳剂。
其它给药***包括定时释放、延迟释放或持续释放给药***。这种***可以避免本发明的活性化合物的重复给用，增加主体和医生的便利。它们包括聚合物基***如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己内酯；非聚合物***，即脂质，包括固醇类如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂如甘油单酯、二酯、和三酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；肽基***；蜡涂层、使用常规粘合剂和赋形剂的压制片、部分融合的植入管等。另外，可使用泵基硬件给药***，其中有一些被改装以适合植入。
本发明的另一个实施方案提供可以帮助给用一定量的***和M-药物以治疗病症的药包(kit)或装置。具体地，本发明的药包包括至少一种剂型，该剂型包括***(包括但不限于莫达芬尼)；和单独的剂型，其包含至少一种M-药物。一个适当的本发明的药包包括具有单一剂量的莫达芬尼和单独的单一剂量的M-药物的水泡包装。最优选地，莫达芬尼的单一剂量包括50、75、100或200mg的莫达芬尼片剂，M-药物的单一剂量包括10、20、30、40、或50mg的抗抑郁药片剂。药包或装置也可包括涉及***和M-药物给药的说明书。优选地，说明书提供以下所述一个或多个给药方案的给药指导。
***和/或M-药物可为任何适当的剂型，包括但不限于固体剂型，包括片剂、胶囊基、丸剂、锭剂、扁囊剂等；和/或液体剂型，如口服酏剂或IV流体。***的剂型可与M-药物的剂型相同或不同。
在另一个实施方案中，本发明包括经皮药物给药***(“TDDS”)。适用于本发明的贴片形式的TDDS通常包含至少：(1)衬里层和(2)与有效量的M-药物和选择性的莫达芬尼配制的载体。
优选的贴片包括(1)基质型贴片；(2)储存池型贴片；(3)多层层压式粘合剂包药型(drug-in-adhesive type)贴片；和(4)单片式粘合剂包药型贴片；和(Ghosh，T.K.；Pister，W.R.；Yum，S.I.Transdermal and TopicalDrug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.p.249-297，其被并入本文作为参考)，这些贴片通常为市售的。
对于实践本发明，特别优选基质型贴片和粘合剂包药型贴片。更优选的粘合剂包药型贴片为单片式的。
也可使用不同于标准贴片的经皮药物给药***。这些包括例如渗透泵***、超声波***、膏剂、糊剂、凝胶剂、掺入药物的粉末、霜剂、洗液、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、掺入药物的粘合剂等。
7.治疗方法
A.***和M-药物治疗的给药方案和时间
可将***和M-药物组合在一起作为单个的单一剂量，但也可作为两种或多种不同的剂量分开给用。
如此，在本发明的一些实施方案中，与抑郁症有关的病症的治疗可以采用分开的剂量形式，即，一个或多个***剂量和一个或多个M-药物剂量。因此，可以在相对于M-药物剂量为不同的时间给用***剂量或二者同时给用(即***剂量在M-药物给药前后1小时内给用)。然而，如果同时给用，***和M-药物的给用也可使用包括***和M-药物的单个的单一剂量。
在以M-药物治疗开始的患者中，即基本上摆脱M-药物的患者或已经脱离M-药物治疗约1周、2周、更优选至少约4周的患者，可以在M-药物首次给药之前/或大约首次给药的同时给用包含***的剂型。在这种实施方案中，***的一次或多次给药可以在M-药物的首次给药/剂量给药之前72小时内，优选48小时内，更优选24小时内，最优选1小时或瞬间内进行。在***和M-药物的首次给药之后，随后的***和M-药物的剂量给药可以以例如通常每天一个或两个50、75、100到200mg剂量的莫达芬尼和每天10、20、30、40到50mg的M-药物的典型比持续进行。此外，在M-药物首次给药之后，***和M-药物的剂量给药可为单独的剂量形式或为单个的单一剂量形式。然而，如果在随后的M-药物剂量给药之前给用***剂型，则优选各自的单独剂量形式。
另外，在基本上脱离M-药物的患者中，***的首次给药可与M-药物的首次给药重合或接近同时发生。这可以通过使用***和M-药物单独的剂量形式从而能够同时一起给用(即在M-药物前后最多1小时内)实现，或如上所述，通过使用即包括***又包括M-药物的单个的单一剂量而实现。
此外，也可对已经接受至少首次给药的M-药物的患者给用***(包括但不限于莫达芬尼)。在一个实施方案中，***的首次给用可在M-药物首次给用之后的72小时内，优选48小时内，更优选24小时内，最优选1小时或瞬间内进行。在定时给药方案中，莫达芬尼与M-药物大约同时给用，但是在M-药物的至少一次给用之后。在***的初次剂量给药之后，***和M-药物的剂量给药可以以典型的方式继续。在一个特别优选的实施方案中，可通过使用即包括***又包括M-药物的单个的单一剂量而实现***的初次给用和随后的***的给用。
在另一个实施方案中，对患者初次给用***可以在M-药物治疗已经结束之后发生和/或继续。优选地，这通过对患者给用一定量的***实现，***的给用可以在M-药物治疗停止之后持续1、2、5、10、20、或30天或更多天。
在其中***和M-药物为单独的剂量形式的实施方案中，***的给用可优选在M-药物的给药前或后瞬间内进行，或在1小时以内、或5小时以内、或24小时以内、或48小时以内、或72小时以内进行，除非通过以下特定治疗方法进行另外说明。
在一个实施方案中，M-药物可以在给用***之前给用。
B.给用***以减少与M-药物治疗停止有关的副作用
***如莫达芬尼和一种或多种M-药物的联合给用可显著降低与M-药物治疗停止有关的不良副作用。在这种实施方案中，可以将有效量的莫达芬尼与M-药物同时给用，和/或在M-药物治疗已经停止之后给用。
在一个实施方案中，本发明包括减少动物主体的与M-药物治疗停止有关的不利症状的方法。该方法包括对动物主体优选人给用有效量的一种或多种***，包括但不限于莫达芬尼，以减少不利症状，其中，根据一个或多个上述定时给药方案，***在M-药物治疗停止之前和/或过程中和/或之后给用。***的量和***治疗的持续时间可根据主体的不同而不同。
然而，在一个实施方案中，***的量包括在M-药物治疗过程中的每日一或两次给用的有效量，通常约100mg到约200mg的莫达芬尼。在另一个实施方案中，***的给用可以在M-药物治疗停止之前2天的时间内，优选10天以内进行，以希望减少不利症状。莫达芬尼和M-药物的给用可显著地减少与M-药物治疗停止有关的不良副作用。
在一个实施方案中，***可以在M-药物治疗停止之后给用。在这种实施方案中，***的给用可以在M-药物治疗停止之后持续1、2、5、10、20、或30天或更多天。
在这种实施方案中，莫达芬尼可口服给药、经鼻给药、直肠给药、静脉内给药、硬膜外给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内注射给药或鞘内给药。
C.一般的病症治疗
在一个实施方案中，本发明包括通过对需要组合物的主体(优选人主体)提供药理学活性组合物来治疗抑郁症的方法。药理学活性组合物可包括一定量的***，优选治疗有效量的***，和一种或多种M-药物。如上所述，组合物可选择性地另外包括可药用载体。然后对动物主体给用药理学活性组合物。
如上所述，***和其它药物可以同时或在不同的时间对患者给用，并可以遵循上述的一个或多个给药方案。
药理学活性组合物和/或组合可以通过任何可接受的途径给药，其包括但不限于口服给药、经鼻给药、直肠给药、静脉内给药、硬膜外给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内注射给药或鞘内给药。
在一个实施方案中，给用的***为莫达芬尼或其盐。在另一个实施方案中，M-药物可包括一种或多种上述M-药物，其包括但不限于噻加宾(tiagabine)。
在一个实施方案中，一种或多种***为单个的单一剂量形式，一种或多种M-药物为单独的单一剂量形式。根据上述的一个或多个给药方案，各自的单一剂量同时地给用或在不同时间给用。在优选实施方案中，药理学活性组合物作为单个的单一剂量形式即包含***又包含M-药物。
在另一个实施方案中，治疗动物主体的抑郁症的治疗方法包括对动物的皮肤局部应用具有至少一种M-药物的可药用药物制剂，其中可药用药物制剂包含在贴片中。可在贴片的基质中为动物提供另外的有效量的一种或多种***，包括但不限于莫达芬尼，或通过任何其它可接受的途径给用***，所述途径包括但不限于口服给用、经鼻给用、直肠给用、静脉内给用、硬膜外给用、腹膜内给用、皮下给用、肌内注射给用或鞘内给用。
D.病症副作用的减少
在一个实施方案中，本发明包括治疗患有M-药物的适应症用于抑郁症和其它病症的主体从而减少M-药物治疗的副作用的方法。该方法包括除了对患者给用有效量的M-药物之外还对主体给用有效量的***的步骤。可以根据上述一种或多种定时给药方案进行治疗。
在另一个实施方案中，本发明包括增强M-药物活性从而减少其副作用的方法。该方法包括除了对患者给用有效量的M-药物之外还对主体给用有效量***的步骤。可以根据上述一种或多种定时给药方案进行治疗。
在另一个实施方案中，本发明包括缩短M-药物的起效时间从而减少其副作用的方法。该方法包括除了对患者给用有效量的M-药物之外还对主体给用有效量的***的步骤。可以根据上述一种或多种定时给药方案进行治疗。
在另外的实施方案中，本发明包括增强M-药物活性和缩短M-药物的起效时间从而减少其副作用的方法。该方法包括除了对患者给用有效量的M-药物之外还对主体给用有效量***的步骤。可以根据上述一种或多种定时给药方案进行治疗。
E.增强M-药物的活性
在一个实施方案中，本发明包括增强M-药物在动物主体(优选人)中的活性的方法。该方法包括用有效量的一种或多种***(包括但不限于莫达芬尼)预治疗主体的步骤。***的量和预治疗的持续时间可随主体的不同而不同，但通常符合上述的量和上述的一种或多种定时给药方案。
然而，在一个具体的实施方案中，***的量包括在开始M-药物治疗之前2天以内的时间，优选10天以内，每日一或两次给用有效量的莫达芬尼，通常为约100mg到约200mg。也可选择性地在M-药物治疗过程中持续给用***，并且如上所述，可持续到M-药物治疗停止之后的一段时间。
***可口服给药、经鼻给药、直肠给药、静脉内给药、硬膜外给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内注射给药或鞘内给药。
F.缩短M-药物效果的起效时间
可以缩短开始M-药物治疗和缓解相关的M-药物治疗症状之间的时间间隔。在本发明的一个实施方案中，抑郁症可以在M-药物治疗之前或过程中或根据上述的一种或多种定时给药方案开始给用***之后得到改善，***包括但不限于莫达芬尼。
改善的时间可从相对于单独的M-药物治疗为1、2、4、7、10、和14天开始。
在另一个实施方案中，本发明包括在动物主体中缩短M-药物的起效时间的方法。该方法包括用有效量的一种或多种***(包括但不限于莫达芬尼)预治疗主体的步骤，和/或用有效量的一种或多种***(包括但不限于莫达芬尼)与M-药物共同给药的步骤。***的量和预治疗的持续时间随主体的不同而不同。然而，优选***的给用时间遵循一个或多个上述定时给药方案。
在一个实施方案中，***的量包括莫达芬尼的有效量，通常为开始M-药物治疗之前的2天以内，优选10天以内，每日一或两次给用通常为约100mg到约200mg的莫达芬尼，以希望缩短起效时间。在另一个实施方案中，***的首次给药可以在M-药物初次给用之前的72小时内，优选48小时内，更优选24小时内，最优选1小时或瞬间内进行。如上所述，也可选择性地在M-药物治疗过程中持续给用***。
***可口服给药、经鼻给药、直肠给药、静脉内给药、硬膜外给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内注射给药或鞘内给药。
G.不利症状的减少
在一个实施方案中，本发明包括减少动物主体的与M-药物治疗有关的不利症状的方法。该方法包括对动物主体(优选人)给用有效量的一种或多种***(包括但不限于莫达芬尼)以减少不利症状，其中在M-药物治疗之前和/或过程中和/或之后给用***，或根据一个或多个上述的给药方案给用***。
可用本发明的疗法治疗的不利症状包括但不限于疲劳、嗜睡、情绪悲伤-缺少快乐、焦虑、烦恼、易怒、兴奋、过度嗜睡、嗜眠、镇静、精神差、缺少动力、和思考、集中和/或记忆困难。可以使用标准FatigueSeverity Scales(FSS)、Visual Analogue Scales(VAS)和Epworth SleepinessScales(ESS)测量这些症状的一些或全部。
***的量和***的治疗持续时间可随主体的不同而不同。然而在一个实施方案中，***的量包括在停止M-药物治疗之前、过程中和/或停止后的1、2、5、10、20或30或更多天每天一或两次给用约100mg到约200mg的莫达芬尼。优选地，在M-药物治疗过程中持续给用莫达芬尼。
在某些优选实施方案中，M-药物包括在M-药物治疗过程中以每天约20mg给用的噻加宾。
在这种实施方案中，莫达芬尼和/或M-药物可口服给药、经鼻给药、直肠给药、静脉内给药、硬膜外给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内注射给药或鞘内给药。
定义
如本文中使用的，“粒子”是指乙酰胺化合物的聚集物理单元，即一块或一粒乙酰胺。
如本文中使用的，“约”是指加上或减去标示值的百分之十，如“约20mg”表示18到22mg。
如本文中使用的，“基本上包括”是指排除其它活性成分，但包括赋形剂和另外量的活性成分以应对降解或其它过程。
如本文中使用的，“有效量”为有效治疗抑郁状态的莫达芬尼和/或M-药物的量，即能够减少、缓解或消除与抑郁症和/或抗抑郁治疗有关的某些症状的莫达芬尼和/或M-药物的量。
如本文中使用的，“药学组合物”是指包括以适合于对哺乳动物给用的方式制备的莫达芬尼的用于治疗哺乳动物的药物。本发明的药学组合物也可但不必然包括无毒的可药用载体。药学组合物也可包括用于制备剂型的散装形式的活性莫达芬尼。药学组合物也可包括与另一种活性剂组合的莫达芬尼，优选与M-药物组合，更优选SSRI。
虽然已经参考具体实施方案公开了本发明，但是很明显，可由本领域技术人员设计本发明的其它实施方案和变体而不脱离本发明真正的精神实质和范围。附加的权利要求应理解为包括所有这类的人实施方案和等价的变体。另外，本文中引用的所有参考文献的内容被并入本文作为参考。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.治疗抑郁症的药学组合物，其包括***、M-药物、和可药用载体。
2.权利要求1的组合物，其中***包括莫达芬尼。
3.权利要求1的组合物，其中***为基本上纯的莫达芬尼的对映异构体。
4.权利要求1的组合物，其中***与M-药物的比以重量计为1∶1到10∶1。
5.权利要求4的组合物，其中***与M-药物的比以重量计为1∶1到5∶1。
6.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物和抗肿瘤药。
7.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
8.权利要求1的组合物，其中M-药物的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的M-药物。
9.权利要求1的组合物，其中***的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的***。
10.权利要求3的组合物，其中对映异构体为莫达芬尼的R-异构体。
11.权利要求1的组合物，其中***在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
12.治疗动物主体的抑郁症的方法，其包括：
(a)提供包括治疗有效量的***和M-药物的药理学活性组合物；和
(b)对主体给用药理学活性组合物以治疗抑郁症，其中***和M-药物为单个的单一剂量形式、或莫达芬尼的给用在M-药物给用之前或大约同时进行。
13.权利要求12的方法，其中***包括莫达芬尼。
14.权利要求12的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物和抗肿瘤药。
15.权利要求13的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
16.权利要求12的方法，其中M-药物的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的M-药物。
17.权利要求12的方法，其中***的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的***。
18.减少动物主体的与M-药物治疗停止有关的不利症状的方法，其包括对主体给用足以减少不利症状的量的莫达芬尼。
19.治疗主体的为M-药物适应症的抑郁症和其它病症、从而减少副作用的方法，其包括对主体给用有效量的***和M-药物。
20.缩短对动物主体给用的M-药物的起效时间的方法，其包括在给用M-药物之前用有效量的莫达芬尼处理主体。
21.权利要求20的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前72小时、48小时、24小时、1小时或瞬间内的一个或多个时段内给用。
22.权利要求1的组合物，其中***与M-药物为适合于同时给用的单一剂量形式。
23.权利要求12的方法，其中***为莫达芬尼的R-异构体。
24.权利要求12的方法，其中***在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
25.权利要求18的方法，其中主体用有效量的莫达芬尼的R-异构体进行处理。
26.权利要求18的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物、和抗肿瘤药。
27.权利要求26的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
28.权利要求18的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
29.权利要求19的方法，其中***为莫达芬尼。
30.权利要求19的方法，其中***为莫达芬尼的R-异构体。
31.权利要求19的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物、和抗肿瘤药。
32.权利要求31的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
33.权利要求19的方法，其中***在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
34.权利要求20的方法，其中主体用有效量的莫达芬尼的R-异构体进行处理。
35.权利要求20的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物、和抗肿瘤药。
36.权利要求35的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
37.权利要求20的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
38.权利要求20的方法，其另外包括在M-药物治疗过程中给用莫达芬尼。
39.增强M-药物在动物主体中的活性的方法，其包括对主体给用有效量的莫达芬尼。
40.权利要求39的方法，其中主体用有效量的莫达芬尼的R-异构体进行处理。
41.权利要求39的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物、和抗肿瘤药。
42.权利要求41的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
43.权利要求39的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
44.缩短在动物主体药物治疗过程中使用的M-药物的起效时间的方法，其包括对主体给用有效量的莫达芬尼。
45.权利要求44的方法，其中主体用有效量的莫达芬尼的R-异构体进行处理。
46.权利要求44的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物、和抗肿瘤药。
47.权利要求46的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
48.权利要求44的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
49.权利要求44的方法，其中莫达芬尼在M-药物治疗停止之后给用。

Claims (22)

1.治疗抑郁症的药学组合物，其包括***、M-药物、和可药用载体。
2.权利要求1的组合物，其中***包括莫达芬尼。
3.权利要求1的组合物，其中***为莫达芬尼的可药用盐。
4.权利要求1的组合物，其中***为基本上纯的莫达芬尼的对映异构体。
5.权利要求1的组合物，其中***与M-药物的比以重量计为0.1到10∶1。
6.权利要求5的组合物，其中***与M-药物的比以重量计为1∶1到5∶1。
7.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物和抗肿瘤药。
8.权利要求1的组合物，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
9.权利要求1的组合物，其中M-药物的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的M-药物。
10.权利要求1的组合物，其中***的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的***。
11.权利要求4的组合物，其中对映异构体为莫达芬尼的R-异构体。
12.权利要求1的组合物，其中***在M-药物给用之前或M-药物给用的同时给用。
13.治疗动物主体的抑郁症的方法，其包括：
(a)提供包括治疗有效量的***和M-药物的药理学活性组合物；和
(b)对主体给用药理学活性组合物以治疗抑郁症，其中***和M-药物为单个的单一剂量形式、或莫达芬尼的给用在M-药物给用之前或大约同时进行。
14.权利要求13的方法，其中***包括莫达芬尼。
15.权利要求14的方法，其中M-药物选自下组中：抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、干扰素、多巴胺激动剂、抗癫痫药、心衰药物和抗肿瘤药。
16.权利要求13的方法，其中M-药物选自下组中：利培酮、氯氮平、奥氮平、多奈哌齐、加兰他敏、干扰素β-1a、干扰素β-1b、罗匹尼罗、溴麦角环肽、培高利特、普拉克索、噻加宾、托吡酯、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、地高辛、卡托普利、依那普利、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、洛沙坦、哌唑嗪、柳胺苄心定、紫杉醇、多烯紫杉醇、顺铂、和长春新碱。
17.权利要求13的方法，其中M-药物的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或400mg的M-药物。
18.权利要求13的方法，其中***的量包括5、10、15、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、200、300或400mg的***。
19.减少动物主体的与M-药物治疗停止有关的不利症状的方法，其包括对主体给用足以减少不利症状的量的莫达芬尼。
20.治疗主体的为M-药物适应症的抑郁症和其它病症、从而减少副作用的方法，其包括对主体给用有效量的***和M-药物。
21.缩短对动物主体给用的M-药物的起效时间的方法，其包括在给用M-药物之前用有效量的莫达芬尼处理主体。
22.权利要求21的方法，其中莫达芬尼在M-药物给用之前72小时、48小时、24小时、1小时或瞬间内的一个或多个时段内给用。
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