KR20060023122A - 우울증의 치료를 위한 흥분성 모다피닐 및 항우울제의배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 모다피닐과 항우울제의 투여를 통해서 우울성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

흥분제, 모다피닐, 항우울제, 우울성 질환

Description

우울증의 치료를 위한 흥분성 모다피닐 및 항우울제의 배합물{COMBINATION OF THE ANALEPTIC MODAFINIL AND AN ANTIDEPRESSANT FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION}

1. 모다피닐

2-(벤즈하이드릴술피닐)아세트아미드 또는 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드로도 또한 공지되어 있는 모다피닐 C₁₅H₁₅NO₂S는 각성-촉진활성을 가지며, 그의 구조가 프랑스 특허 제78 05 510호 및 미국 특허 제4,177,290호 ('290)에 기술되어 있고, 미국 식품의약국에 의해서 발작성수면과 연관된 과도한 주간 기면증(daytime sleepiness)의 치료에 사용하도록 승인된 합성 아세트아미드 유도체이다. 라세믹 혼합물의 제조방법은 '290 특허에 기술되어 있으며, 좌선성 이성질체의 제조방법은 미국 특허 제4,927,855호에 기술되어 있다(두 가지 특허는 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다). 좌선성 이성질체는 과면증, 우울증, 알츠하이머병의 치료에 유용하고, 특히 노년기의 치매 및 기억상실의 증상에 대하여 활성을 갖는 것으로 보고되었다.

모다피닐의 일차적인 약물학적 활성은 각성상태를 촉진시키는 것이다. 모다피닐은 랫트 (문헌[Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997]), 고양이 (문헌 [Lin et al., 1992]), 개 (문헌[Shelton et al., 1995]) 및 비-인간 영장류 (문헌[Hernant et al., 1991])에서 뿐만 아니라 수면무호흡증 (잉글리쉬 불독 (English bulldog) 수면 장애된 호흡모델) (문헌[Panckeri et al., 1996]) 및 발작성수면 (발작성수면성 개) (문헌[Shelton et al., 1995])과 같은 임상적 상황을 모사한 모델에서 각성상태를 촉진시킨다.

모다피닐은 또한, 중추신경계에서 활성을 갖는 약물로서, 및 파킨슨 질환의 치료 (미국 특허 제5,180,745호); 허혈증으로부터 대뇌조직의 보호 (미국 특허 제5,391,576호); 뇨 및 배변실금의 치료 (미국 특허 제5,401,776호); 및 수면무호흡증 및 중추 기원의 질환의 치료 (미국 특허 제5,612,379호)에 유용한 약제로서 기술되어 있다. 미국 특허 제5,618,845호는 약 200 미크론 미만의 제한된 입자크기의 모다피닐 제제를 기술하고 있다. 또한, 모다피닐은 섭식 장애를 치료하는데, 또는 인간 또는 동물에서 체중 증가를 촉진시키거나 식욕을 자극하거나 (본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,455,588호); 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHA) (본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,346,548호), 또는 피로, 특히 다발성 경화증과 연관된 피로 (본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,488,164호)를 치료하기 위해서 사용될 수도 있다.

모다피닐은 발작성수면, 기면증, 과도한 기면증 (예를 들어, 수면의 장애 및 각성상태와 연관된 기면증), 발작성수면과 연관된 과도한 주간 기면증, 파킨슨병, 뇨실금, 다발성 경화증 피로, ADHD, 알츠하이머병, 수면무호흡증, 폐쇄성 수면무호흡증, 우울증, 및 허혈증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다.

발작성수면은 간헐적인 수면 발작, 지속적이며 과도한 주간 기면증, 및 수면-개시 REM 기간, 탈력발작, 수면마비 및 입면환각과 같은 비정상적인 급속안구운동 ("REM") 수면증상, 또는 둘 다를 특징으로 하는 만성적 장애이다. 발작성수면이 있는 대부분의 환자들은 또한, 파괴된 야간 수면을 갖는다. 발작성수면에 기인하는 것이든지, 다른 이유에 의한 것이든지 병리학적인 졸음은 무력하게 하며, 잠재적으로 위험하다. 발작성수면이 아닌 병리학적 졸음의 원인에는 만성적인 수면 상실; 수면 무호흡증; 및 그 밖의 다른 수면 장애가 포함된다. 발작성수면에 기인하는 것이든지, 다른 이유에 의한 것이든지 병리학적인 졸음은 고의적이 아닌 수면, 감소된 주의력 및 작업 과실의 에피소드를 발생시킨다. 따라서, 이것은 다양한 운송 및 산업적 사고와 연관된다. 병리학적 졸음을 감소시키거나 제거하는 치료제는 개개 환자들뿐만 아니라, 공중 건강 및 안전을 위해서도 중요한 영향을 가질 수 있다.

모다피닐의 그 밖의 다른 용도도 제시되어 있다. 미국 특허 제5,180,745호에는 인간에게서 신경보호 효과를 제공하고, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 모다피닐의 용도가 기술되어 있다. 모다피닐의 좌선성 형태, 즉 (-)벤즈하이드릴술피닐-아세트아미드는 우울증, 과면증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 잠재적 효과를 가질 수 있다 (미국 특허 제4,927,855호). 유럽 공개출원 제547952호는 항허혈제로서의 모다피닐의 용도를 기술하고 있다. 유럽 공개출원 제594507호는 요실금을 치료하기 위한 모다피닐의 용도를 기술하고 있다.

미국 특허 제RE37,516호에는 제한된 입자 크기를 갖는 약제학적 조성물, 특 히 조성물 내의 모다피닐 입자의 누적 총유효량의 95%가 약 200 미크론 미만의 직경을 갖는 조성물이 기술되어 있다.

2. 항우울제

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함한 항우울제는 우울증, 특정한 형태의 불안증 및 사회공포증의 치료시에 일차 선택요법이 되고 있다. 일부의 경우에는, SSRI가 더 바람직할 수 있는데, 이는 이들이 효과적이고, 잘 내성화되어 있으며, 전통적인 트리시클릭 항우울제에 비해서 바람직한 안전성 프로필을 갖기 때문이다.

그러나, 항우울제와 관련된 문제들이 있다. 통용되고 있는 항우울제 요법은 지연된 작용개시 및 그리 크지 않은 반응 또는 완화의 성취율을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 플루옥세틴에 대한 6주째의 반응은 약 50%이다. SSRI에 의한 8주째의 완화율은 약 35%이다. 항우울제 요법에 대한 주요우울성 질환의 반응의 지연되고, 불완전하며 결여되는 것은 조기 치료중단을 포함하는 다수의 이유로 문제가 될 수 있다. 때때로, 치료의 첫주 중에 증상이 악화되기까지 한다. 또 다른 경우에는, 비-순응성 (non-compliance)이 성기능장애를 포함하는 부작용과 관련될 수 있다.

피로 및 과도한 기면증은 주요우울성 질환의 증상 중에 포함되며, 항우울제 요법과 연관된 부작용일 수 있고, 종종 SSRI 항우울제 요법으로 부적절하게 치료된 잔류 증상이다.

또한, 환자들은 때때로 항우울제 요법 및 항우울제 요법의 중단과 연관된 부 작용을 경험한다.

항우울제 요법에 대한 잔류 증상은 우울증이 있는 환자를 더 큰 재발의 위험 및 더 큰 재발의 가능성에 처하게 하기 때문에, 완화의 빠른 성취는 가장 적절한 치료전략을 선택하는데 있어서 중요한 고려사항이다.

이들 문제점들 중의 하나 또는 그 이상을 다루는 신규한 치료법이 필요하다.

<발명의 요약>

한 실시태양에서, 본 발명은 동물 피검체에서 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 동물 피검체, 바람직하게는 인간에게 모다피닐을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 하나 또는 그 이상의 흥분제의 유효량을 투여하여 항우울제 요법과 연관된 유해한 증상을 감소시키는 것을 포함하며, 여기서 흥분제는 항우울제 요법의 중지 전 및/또는 도중 및/또는 중지 후에 투여된다.

한 실시태양에서, 본 발명은 동물 피검체에서 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 동물 피검체, 바람직하게는 인간에게 모다피닐을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 하나 또는 그 이상의 흥분제의 유효량을 투여하여 유해한 증상을 감소시키는 것을 포함하며, 여기서 흥분제는 항우울제 요법 전 및/또는 도중 및/또는 중지 후에 투여된다.

도 1A는 기준선(baseline) 및 1주일 내지 6주일 동안의 평균 FSS 총스코어 (total score)를 나타낸 것이다.

도 1B는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 평균 ESS 총스코어를 나타낸 것이다.

도 2A는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "슬픈 기분, 쾌감의 결여"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

도 2B는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "불안, 걱정, 흥분성(irritability), 격앙"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

도 2C는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "저에너지, 피로"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

도 2D는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "동기유발의 결여"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

도 2E는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "사고(thinking), 집중, 기억의 어려움"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

도 2F는 기준선 및 1주일 내지 6주일 동안의 "기면증"에 대한 평균 VAS 스코어를 나타낸 것이다.

1. 흥분제

흥분제는 주로 중추신경계 자극제로 작용하거나 사용되는 약물이다. 본 발명을 실시하는데 사용하기에 바람직한 것은 뇌의 수면-각성 중추 상에서 작용하며, 암페타민의 약물학적 효과는 결핍된 흥분제이다. 바람직한 흥분제는 모다피닐의 약물학적 프로필을 갖는다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 본 발명을 실시하는데 사용되는 흥분제는 프로비질(Provigil)(등록상표) (모다피닐)이다.

2. 항우울제

유용한 항우울제에는 트리시클릭 항우울제 ("TCA"), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 ("SSRI"), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 ("SNRI"), 도파민 재흡수 억제제 ("DRI"), 노르아드레날린 재흡수 억제제 ("NRU"), 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 ("DSNRI"), 및 모노아민 옥시다제 타입 A의 가역적 억제제 (RIMA)를 포함한 모노아민 옥시다제 억제제 ("MAOI")가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

특정 실시태양에서, 적합한 항우울제에는 다음의 항우울제들 중의 하나 또는 그 이상이 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다: 아다탄세린 하이드로클로라이드; 아디나졸람; 아디나졸람 메실레이트; 알라프로클레이트; 알레타민 하이드로클로라이드; 아메달린 하이드로클로라이드; 아미트리프틸린 하이드로클로라이드; 아목사핀; 아프타자핀 말레에이트; 아자록산 푸마레이트; 아제핀돌; 아지프라민 하이드로클로라이드; 비페나르놀 하이드로클로라이드; 부프로피온 하이드로클로라이드; 부타세틴; 부트리프틸린 하이드로클로라이드; 카록사존; 카르타졸레이트; 시클라진돌; 사이독세핀 하이드로클로라이드; 실로바민 메실레이트; 시탈리프람; 클로다존 하이드로클로라이드; 클로미프라민 하이드로클로라이드; 코티닌 푸마레이트; 사이클린돌; 사이펜아민 하이드로클로라이드; 사이프로리돌 하이드로클로라이드; 사이프록시마이드; 달레달린 토실레이트; 다폭세틴 하이드로클로라이드; 다자드롤 말레에이트; 다제피닐 하이드로클로라이드; 데시프라민 하이드로클로라이드; 덱사미졸; 덱시마펜; 디벤제핀 하이드로클로라이드; 디옥사드롤 하이드로클로라이드; 도티에핀 하이드로클로라이드; 독세핀 하이드로클로라이드; 둘록세틴 하이드로클로라이드; 에클라나민 말레에이트; 엔사이프레이트; 에토페리돈 하이드로클로라이드; 판트리돈 하이드로클로라이드; 페메토졸 하이드로클로라이드; 펜메트라마이드; 페졸라민 푸마레이트; 플루오트라센 하이드로클로라이드; 플루옥세틴; 플루옥세틴 하이드로클로라이드; 플루파록산 하이드로클로라이드; 감펙신; 구아녹시펜 술페이트; 이마펜 하이드로클로라이드; 이미록산 하이드로클로라이드; 이미프라민 하이드로클로라이드; 인델록사진 하이드로클로라이드; 인트리프틸린 하이드로클로라이드; 이프린돌; 이소카복사지드; 케티프라민 푸마레이트; 로페프라민 하이드로클로라이드; 로르탈라민; 마프로틸린; 마프로틸린 하이드로클로라이드; 멜리트라센 하이드로클로라이드; 밀라세마이드 하이드로클로라이드; 미나프린 하이드로클로라이드; 미르타자핀; 모클로베마이드; 모달린 술페이트; 나팍타딘 하이드로클로라이드; 나파메졸 하이드로클로라이드; 네파조돈 하이드로클로라이드; 니속세틴; 니트로푸담 하이드로클로라이드; 노미펜신 말레에이트; 노르트리프틸린 하이드로클로라이드; 옥트리프틸린 포스페이트; 오피프라몰 하이드로클로라이드; 옥사프로틸린 하이드로클로라이드; 옥시퍼틴; 파록세틴; 페넬진 술페이트; 피란다민 하이드로클로라이드; 피조틸린; 프리데핀 하이드로클로라이드; 프롤린테인 하이드로클로라이드; 프로트리프틸린 하이드로클로라이드; 퀴파진 말레에이트; 롤리사이프린; 세프록세틴 하이드로클로라이드; 세르트랄린 하이드로클로라이드; 시부트라민 하이드로클로라이드; 술피라이드; 수리토졸; 타메트랄린 하이드로클로라이드; 탐프라민 푸마레이트; 탄다민 하이드로클로라이드; 티아제심 하이드로클로라이드; 토잘리논; 토목세틴 하이드로클로라이드; 트라조돈 하이드로클로라이드; 트레벤조민 하이드로클로라이드; 트리미프라민; 트리미프라민 말레에이트; 벤라팍신 하이드로클로라이드; 빌록사진 하이드로클로라이드; 지멜딘 하이드로클로라이드; 조메타핀.

특정 실시태양에서, 항우울제에는 시탈리프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드, 및/또는 클로미프라민 하이드로클로라이드가 포함되며, 시탈리프람, 파록세틴, 플루옥세틴 및 플루옥세틴 하이드로클로라이드가 바람직하고, 시탈리프람이 가장 바람직하다.

우울성 질환의 치료에 유용한 그 밖의 약제, 예를 들어, 티아가빈도 또한 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.

3. 변이체, 동족체, 염, 다양한 형태

안전하며 효과적인, 상기 화합물의 구조적 동족체를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 상기 열거되지 않은 항우울제들도 본 발명을 실시하는데 또한 유용하다.

부분입체이성질체 및 거울상이성질체 (예를 들어, 모다피닐의 L- 및/또는 R-이성질체) 및 이들의 혼합물을 포함하는 개개 입체이성질체도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 본 발명에서 유용한 화합물에는 모든 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 암모늄염; 모노알킬암모늄염; 디알킬암모늄염; 트리알킬암모늄염; 테트라알킬암모늄염; 및 트로메트아민염이 포함된다. 상술한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 흥분제 및 항우울제의 배합물도 또한 사용될 수 있다. 화합물은 실질적으로 순수하거나, 다른 성분들과 혼합될 수 있다.

4. 우울성 질환

본 발명은 알콜 또는 약물 남용과 연관된 우울증을 포함하여 다수의 인자들 중의 어떤 것에 의해서 야기될 수 있는 경증 내지 중증, 또는 급성 우울증을 포함하는 우울증의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한, 항우울제가 때때로 처방되는 그 밖의 다른 질환의 치료에도 유용하다. 이들에는 예를 들어, 불안증, 스트레스, 사회공포증, 공황, 강박관념, 강박적 거동, 통증 (신경병성 및 염증성 통증) 등이 포함된다. 항우울제가 임상적으로 유익한 효과를 갖는 것으로 나타난 이러한 질환들은 본 발명에서 총체적으로 "우울성 질환"이라 부른다.

5. 흥분제 및 항우울제의 치료학적 유효량

본 발명의 한 실시태양에서, 환자에게 투여되는 흥분제, 예를 들어, 모다피닐의 양은 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 및/또는 400 ㎎의 모다피닐, 또는 배합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 모다피닐은 50, 75, 100 및 200 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명에 기술된 하나 또는 그 이상의 항우울제와의 배합물로 사용되는 경우에, 항우울제 요법과 연관된 증상의 모두 또는 일부분을 경감시키는데 필요한 모다피닐의 양이 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양은 항우울제와 함께 투여되는 경우에, 항우울제와 배합된 단위 용량으로서, 또는 별도의 용량으로서 100 ㎎ 또는 그 미만의 모다피닐을 포함한다. 모다피닐 및 항우울제 둘 다를 함유하는 단일 단위 용량이 후술하는 바와 같이 본 발명의 바람직한 조성물이다.

일반적으로, 하나 또는 그 이상의 항우울제는 각각의 항우울제에 대해서 효과적인 것으로 알려진 양으로 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명에서 항우울제는 동물 피검체의 우울 상태를 변화시키는데 효과적인 양, 즉 항우울제를 단독으로 투여하는 경우에 동물 피검체에게 투여될 수 있는 항우울제의 양으로 투여될 수 있다. 적합한 양은 개별적인 항우울제 또는 그의 배합물 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 및/또는 400 ㎎을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 모다피닐과 같은 하나 또는 그 이상의 흥분제와의 배합물로 사용되는 경우에, 투여되는 항우울제의 전체량은 항우울제 효과를 여전히 제공하면서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%까지 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시태양은 단독으로 투여되는 경우에 동물 피검체에게 투여되는 항우울제의 양에 비해서 그 미만의 양의 항우울제를 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구용량을 위해서 하나 또는 그 이상의 흥분제와 하나 또는 그 이상의 항우울제의 배합된 총량은 1일당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 1일당 약 2000 ㎎/㎏일 수 있다. 1일당 약 1 내지 1000 ㎎/㎤ 범위의 IV 용량이 효과적일 수 있는 것으로 예상된다.

본 발명의 일부 실시태양에서, 항우울제에 대한 흥분제의 각각의 중량비는 0.01:1 내지 1:1, 내지 100:1, 가능한 한 1000:1일 수 있다. 일부 실시태양에서, 중량비는 1:1 내지 7:1 또는 10:1, 가장 바람직하게는 1:1 내지 5:1일 수 있다.

흥분제 (예를 들어, 모다피닐) 및 하나 또는 그 이상의 항우울제의 상술한 양을 함유하는 투약형은 피로, 에너지, 기민성(alertness) 및 인식기능 (예를 들어, 정신운동지체)의 효과에 의해서 입증되는 바와 같이, 환자에게 개선된 피로증상을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 각성 기능을 개선할 수 있다.

6. 본 발명의 조성물의 제조

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 모다피닐 (단, 이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는 흥분제 및 하나 또는 그 이상의 상술한 항우울제 (이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 항우울제를 긴밀하게 혼합시킬 수 있다. 혼합물은 임의로, 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 약제학적 캐리어를 더 포함할 수 있으며, 이 캐리어는 투여하는데 바람직한 제제의 형태, 예를 들어, 경구, 좌제 또는 비경구적 형태에 따라서 광범한 종류의 형태를 취할 수 있다. 조성물 내의 각각의 활성성분의 양은 상술한 양에 상응할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 캐리어에는 예를 들어, 안정화제, 결합제, 충진제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 방향제, 색소, 희석제 등을 포함한다. 우울성 질환의 치료를 위해서 사용되는 경우에 이러한 조성물은 바람직하게는 치료학적 유효량의 흥분제 및 항우울제를 포함할 수 있다.

경구 투약형인 조성물의 제조시에는, 통상적인 약제학적 매질 중의 어떤 것이라도 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭실(elixir) 및 용액제와 같은 액체 경구용 제제의 경우에 적합한 캐리어 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 예를 들어, 분말, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 경구용 제제의 경우에 적합한 캐리어 및 첨가제는 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여시의 그들의 용이성으로 인하여, 정제와 캅셀제가 가장 유익한 경구적 단위 투약형이며, 이 경우에는 명백하게 고체 약제학적 캐리어가 사용된다. 필요한 경우에, 정제는 표준기술에 의해서 당으로 코팅되거나 장용피로 코팅될 수 있다.

비경구 투여를 위해서, 캐리어는 통상적으로 멸균수를 포함할 수 있지만, 예를 들어, 용해성을 돕거나 보존을 위한 목적의 그 밖의 다른 성분들이 포함될 수도 있다. 주사용 현탁액도 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 캐리어, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.

한 실시태양에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태 또는 그 밖의 다른 적합한 단위 투약형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 정제 또는 캅셀제는 다음의 불활성 성분들 중의 하나 또는 그 이상을 함유할 수 있다: 수화 락토즈, 예비젤라틴화된 전분(pregelatinized starch), 미세결정성 셀룰로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카르나우바 왁스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철 및 폴리소르베이트 80 등.

따라서, 본 발명에서 약제학적 조성물은 단위 투약형, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 분말 주사제, 찻숟가락 하나, 좌제 등의 단위 투약형당 약 5 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 이상의 흥분제 및 항우울제를 함유할 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 각각의 단일 단위 투약형 (또는 단위 용량)은 일정량의 흥분제 및 일정량의 항우울제 둘 다를 포함한다. 이러한 실시태양에서, 각각의 단일 단위 투약형은 환자에게 투여되는 약의 총량이 각각의 유효량인 한은 유효량을 포함하는 것이 필요하지 않다. 따라서, 예를 들어, 환자는 두 가지 약제의 유효량을 제공받기 위해서 2개 또는 그 이상의 단일 단위 투약형을 필요로 할 수 있다.

투여되는 경우에, 본 발명의 제제는 약제학적으로 허용되는 양으로, 및 약제학적으로 허용되는 조성물로 적용된다. 이러한 제제는 일상적으로 염류, 완충제, 보존제, 상용성 캐리어, 및 임의로 그 밖의 다른 치료학적 성분들을 함유할 수 있다. 의약으로 사용되는 경우에, 염류는 약제학적으로 허용되어야 하지만, 비-약제학적으로 허용되는 염은 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해서 편리하게 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위로부터 제외되지 않는다. 이러한 약물학적으로 및 약제학적으로 허용되는 염에는 다음의 산으로부터 제조된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 벤젠술폰산. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 제조될 수 있다.

적합한 완충제는 다음을 포함한다: 아세트산 및 염 (1-2% W/V); 시트르산 및 염 (1-3% W/V); 붕산 및 염 (0.5-2.5% W/V); 및 인산 및 염 (0.8-2% W/V). 적합한 보존제에는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% W/V); 클로로부탄올 (0.3-0.9% W/V); 파라벤 (0.01-0.25% W/V); 및 티메로살 (0.004-0.02% W/V)이 포함된다.

투약량은 국소적으로 또는 전신적으로 목적하는 약물 레벨을 획득하도록 적절하게 조정될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 일반적으로 활성 화합물의 1일 경구 용량은 1일당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 1일당 2000 ㎎/㎏일 수 있다. 피검체의 반응이 이러한 용량에서 불충분한 경우에는, 더 고용량 (또는 상이하고 더 국한된 송달경로에 의해서 효과적인 더 고용량)이 환자 내성이 허용하는 범위까지 사용될 수 있다. 예를 들어, 24시간에 걸쳐서나, 또는 1일당 수회 용량으로 연속적으로 IV 투약하는 것이 화합물의 적절한 전신적 레벨을 획득하기 위해서 고려될 수 있다.

다양한 투여경로를 이용할 수 있다. 선택된 특정의 모드는 물론, 선택된 개별적인 약물, 치료할 질병상태(들)의 중증도 및 치료학적 효능에 필요한 투약량에 따라서 좌우될 수 있다. 일반적으로 말하면, 본 발명의 방법은 의약적으로 허용되는 어떤 투여 모드를 사용하여서도 실행될 수 있으며, 여기에서 어떤 모드라는 것은 임상적으로 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않으면서 활성 화합물의 유효 레벨을 생성시키는 것을 의미한다. 이러한 투여의 모드에는 경구, 직장, 설하, 국소, 비내, 경피 또는 비경구 경로가 포함된다. 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내 또는 주입이 포함된다.

조성물은 편리하게는 단위 투약형으로 제공될 수 있으며, 제약의 기술분야에서 잘 공지된 어떤 방법으로도 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 화합물들을 액체 캐리어, 미분된 고체 캐리어 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합하도록 유도한 다음에, 필요에 따라 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 조성물은 각각 활성 화합물의 예정된 양을 함유하는 캅셀제, 카세제(cachet), 정제 또는 로젠지와 같은 독립적인 단위로서 제공될 수 있다. 그 밖의 다른 조성물에는 시럽, 엘릭서 또는 에멀젼과 같은 수성액 또는 비수성 액체 중의 현탁액이 포함된다.

그 밖의 다른 송달 시스템에는 지속 방출형(time-release), 지연 방출형(delayed release) 또는 지효성(sustained release) 송달 시스템이 포함될 수 있다. 이러한 시스템은 본 발명의 활성 화합물의 반복된 투여를 피할 수 있어서 피검체와 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있다. 이들에는 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리안하이드라이드 및 폴리카프로락톤 등의 폴리머 기재 시스템; 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산과 같은 스테롤, 또는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 같은 중성 지방을 포함하는 지질인 비폴리머 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템(silastic system); 펩티드 기재 시스템; 왁스 코팅, 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제, 부분적으로 융합된 이식물 등이 포함된다. 또한, 펌프-기재 하드웨어 송달 시스템이 사용될 수 있으며, 이들 중의 일부는 이식을 위해서 적합하다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 우울성 질환을 치료하기 위해서 일정량의 흥분제 및 항우울제의 투여를 용이하게 할 수 있는 키트(kit) 또는 장치(device)를 제공한다. 구체적으로, 본 발명에 따르는 키트는 모다피닐 (단, 이것으로 제한되지는 않는다)을 포함한 흥분제를 함유하는 적어도 하나의 투약형, 및 적어도 하나의 항우울제를 함유하는 별개의 투약형을 포함한다. 본 발명의 한가지 적합한 키트는 모다피닐의 단위 용량 및 항우울제의 별개의 단위 용량을 갖는 블리스터 팩(blister pack)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 모다피닐의 단위 용량은 모다피닐의 50, 75, 100 또는 200 ㎎ 정제를 포함하며, 항우울제의 단위 용량은 항우울제의 10, 20, 30, 40 또는 50 ㎎ 정제를 포함한다. 키트 또는 장치는 또한, 흥분제 및 항우울제의 투여에 관한 설명서를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 설명서는 후술하는 투여 계획 중의 하나 또는 그 이상에 따르는 투여 지침을 제공한다.

흥분제 및/또는 항우울제는 정제, 캅셀제, 환제, 트로치, 카세제 등을 포함하는 고체 투약형, 및/또는 경구용 엘릭실 또는 IV 유체와 같은 액체 투약형을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 어떤 적합한 투약형이라도 될 수 있다. 흥분제의 투약형은 항우울제와 동일한 형태이거나 상이한 형태일 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 경피적 약물 송달 시스템 ("TDDS")을 포함한다. 본 발명에 의해서 패치 형태로 사용하기에 적합한 TDDS는 일반적으로, 적어도 (1) 배면층 및 (2) 항우울제 및 임의로 모다피닐의 유효량을 사용하여 제제화된 캐리어를 함유한다.

바람직한 패치는 (1) 매트릭스 타입 패치; (2) 저장소 타입 패치; (3) 멀티-라미네이트 접착제-중-약물 타입 패치; 및 (4) 모놀리식(monolithic) 접착제-중-약물 타입 패치를 포함한다. 이들 패치는 일반적으로 시판품으로 이용할 수 있다.

본 발명을 실시하기 위해서는, 매트릭스 타입 및 접착제-중-약물 타입 패치가 특히 바람직하다. 더욱 바람직한 접착제-중-약물 패치는 모놀리식 타입이다.

표준 패치 이외의 경피적 약물 송달 시스템이 또한 사용될 수도 있다. 이들에는 예를 들어, 삼투성 펌프 시스템, 초음파 시스템, 연고제, 페이스트, 겔, 약물처리된 분말, 크림, 로숀, 에어로졸, 스프레이, 포움, 약물처리된 부착제 등이 포함된다.

7. 치료 방법/요법

A. 흥분제 및 항우울제의 투여 계획 및 치료 타이밍

흥분제 및 항우울제는 함께 단일 단위 용량으로 배합될 수 있지만, 2 또는 그 이상의 별개의 용량으로 별도로 투여될 수도 있다.

따라서, 본 발명의 일부 실시태양에서는, 우울증과 관련된 질환의 치료가 별개의 투약형, 즉 하나 또는 그 이상의 흥분제 용량 및 하나 또는 그 이상의 항우울제 용량을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 따라서, 흥분제의 용량은 항우울제 용량과는 상이한 시점에, 또는 동시에 (즉, 항우울제의 투여 전 또는 후 1시간 이내에 흥분제 용량을 투여) 투여할 수 있다. 그러나, 동시 투여가 요구되는 경우에, 흥분제와 항우울제의 투여는 또한 흥분제와 항우울제 둘 다를 포함하는 단일 단위 용량을 사용함으로써 이루어질 수도 있다.

항우울제 요법을 시작하는 환자, 즉 항우울제를 실질적으로 투여하지 않은 환자 또는, 약 1주일, 2주일, 더욱 바람직하게는 약 4주일 또는 그 이상 동안 항우울제를 사용하지 않은 환자에게서는, 흥분제를 함유하는 투약형을 항우울제의 최초 투여 전에 및/또는 대략 동시에 투여할 수 있다. 이러한 실시태양에서, 흥분제의 하나 또는 그 이상의 투여는 항우울제의 최초 투여/투약 전의 72시간 이내에, 바람직하게는 48시간 이내에, 더욱 바람직하게는 24시간 이내에, 가장 바람직하게는 1시간 또는 단시간 이내에 이루어질 수 있다. 흥분제 및 항우울제의 최초 투여 후에, 흥분제 및 항우울제의 후속 투약은 전형적인 비율로, 예를 들어, 1일에 모다피닐의 50, 75, 100 내지 200 ㎎ 용량 및 1일에 항우울제의 10, 20, 30, 40, 50 ㎎의 비율로 계속할 수 있다. 또한, 항우울제의 최초 투여 후에, 흥분제와 항우울제의 투약은 별개의 투약형으로 또는 단일 투약형으로 이루어질 수 있다. 그러나, 흥분제의 용량이 항우울제의 후속 용량 이전에 투여되는 경우에는 각각에 대해서 별개의 투약형이 바람직하다.

추가로, 실질적으로 항우울제를 투여하지 않은 환자에게서 흥분제의 최초 투여는 항우울제의 최초 투여와 동시에 또는 거의 동시에 이루어질 수 있다. 이것은 흥분제 및 항우울제의 별개의 투약형을 사용하여 수행될 수 있으며, 그 다음에 이들을 함께 동시에 (즉, 항우울제를 투여하기 전 또는 후의 1시간 또는 그 미만 이내에), 또는 상술한 바와 같이 흥분제 및 항우울제 둘 다를 포함하는 단일 단위 용량을 사용하여 투여할 수 있다.

더 나아가, 모다피닐을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 흥분제는 또한, 적어도 항우울제의 최초 용량을 이미 투여받은 환자에게 투여될 수도 있다. 한 실시태양에서, 흥분제의 최초 투여는 항우울제의 최초 투여 후의 72시간 이내에, 바람직하게는 48시간 이내에, 더욱 바람직하게는 24시간 이내에, 가장 바람직하게는 1시간 또는 단시간 이내에 이루어질 수 있다. 이러한 타이밍 계획에서, 모다피닐은 항우울제와 대략 동시에, 그러나 항우울제를 적어도 한번 투여한 후에 투여된다. 흥분제의 최초 투약 후에, 흥분제 및 항우울제의 투약은 전형적인 방식으로 계속할 수 있다. 특히 바람직한 한 실시태양에서, 흥분제의 최초 투여 및 흥분제의 후속 투여는 흥분제와 항우울제 둘 다를 포함하는 단일 단위 용량을 사용함으로써 이루어질 수 있다.

추가의 실시태양에서, 환자에 대한 흥분제의 최초 투여는 항우울제 요법이 종료된 후에 수행하고/하거나 계속할 수 있다. 바람직하게는, 이것은 환자에게 흥분제의 양을 투여함으로써 수행되며, 그의 투여는 항우울제 요법을 중단한 후에 1, 2, 5, 10, 20 또는 30일 또는 그 이상 동안 계속될 수 있다.

흥분제 및 항우울제가 별개의 투약형인 실시태양에서, 흥분제의 투여는 바람직하게는 이하의 개별적인 치료방법에 의해서 다른 식으로 지시되지 않는 한은, 항우울제를 투여하기 전 또는 후에 단시간 이내에, 또는 1시간 미만, 또는 5시간 미만, 또는 24시간 미만 또는 48시간 미만, 또는 72시간 미만 이내에 수행될 수 있다.

B. 항우울제 치료 중지와 연관된 부작용을 감소시키기 위한 흥분제의 투여

모다피닐과 같은 흥분제와 하나 또는 그 이상의 항우울제의 배합물의 투여는 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 부작용을 유의적으로 감소시킬 수 있다. 이러한 실시태양에서, 모다피닐과 같은 흥분제의 유효량은 항우울제와 동시에 및/또는 항우울제 요법을 중단한 후에 투여될 수 있다.

한 실시태양에서, 본 발명은 동물 피검체에게서 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 동물 피검체, 바람직하게는 인간에게 모다피닐을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 하나 또는 그 이상의 흥분제의 유효량을 투여하여 유해한 증상을 감소시키는 것을 포함하며, 여기에서 흥분제는 상술한 하나 또는 그 이상의 타이밍 계획에 따라서 항우울제 요법의 중지 전 및/또는 도중 및/또는 중지 후에 투여된다.

그러나, 한 실시태양에서 흥분제의 양은 유효량, 일반적으로는 항우울제 요법 중에 매일 1회 또는 2회 투여되는 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 모다피닐을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 흥분제의 투여는 그에 의한 유해한 증상을 감소시키고자 원하는 항우울제의 요법을 중지하기 전의 2일의 기간, 바람직하게는 10일 미만의 기간 이내에 수행될 수 있다. 모다피닐과 항우울제 둘 다의 투여는 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 부작용을 유의적으로 감소시킬 수 있다.

한 실시태양에서, 흥분제는 항우울제 치료를 중지한 후에 투여될 수 있다. 이러한 실시태양에서, 흥분제의 투여는 항우울제 요법을 중지한 후의 1, 2, 5, 10, 20 또는 30일 또는 그 이상의 기간 동안 계속할 수 있다.

이러한 실시태양에서, 모다피닐은 경구적으로, 비내로, 직장으로, 정맥내로, 경막외로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 수막강내로 투여될 수 있다.

C. 우울성 질환 부작용의 감소

한 실시태양에서, 본 발명은 피검체를 우울증 및 항우울제가 지시되는 그 밖의 다른 질환에 대하여 치료함으로써 항우울제 요법의 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 환자에게 유효량의 항우울제를 투여하는 이외에도 피검체에게 유효량의 흥분제를 투여하는 단계를 포함한다. 요법은 상술한 하나 또는 그 이상의 타이밍 계획에 따라서 수행될 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항우울제의 활성을 증진시킴으로써 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 상술한 하나 또는 그 이상의 투여 계획에 따라서 환자에게 유효량의 항우울제를 투여하는 이외에도 피검체에게 유효량의 흥분제를 투여하는 단계를 포함한다.

역시 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 항우울제의 작용 개시시간을 감소시킴으로써 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 상술한 하나 또는 그 이상의 투여 계획에 따라서 환자에게 유효량의 항우울제를 투여하는 이외에도 피검체에게 유효량의 흥분제를 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 실시태양에서, 본 발명은 항우울제의 활성을 증진시키고, 항우울제의 작용 개시시간을 감소시킴으로써 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 상술한 하나 또는 그 이상의 투여 계획에 따라서 환자에게 유효량의 항우울제를 투여하는 이외에도 피검체에게 유효량의 흥분제를 투여하는 단계를 포함한다.

D. 유해한 증상의 감소

한 실시태양에서, 본 발명은 동물 피검체에게서 항우울제 요법과 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 동물 피검체, 바람직하게는 인간에게 모다피닐을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 하나 또는 그 이상의 흥분제의 유효량을 투여하여 유해한 증상을 감소시키는 것을 포함하며, 여기에서 흥분제는 항우울제 요법의 전 및/또는 도중 및/또는 중지 후에, 또는 상술한 하나 또는 그 이상의 투여 계획에 따라서 투여된다.

본 발명의 요법으로 치료가능한 유해한 증상에는 피로, 기면증, 슬픈 기분-쾌감의 결여, 불안, 걱정, 흥분성, 격앙, 과도한 기면증, 졸음, 진정, 저에너지, 동기유발의 결여, 및 사고, 집중 및/또는 기억의 어려움이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 증상 중의 일부 또는 전부는 표준 피로 중증도 척도 (Fatigue Severity Scales; FSS), 시각 유추 척도 (Visual Analogue Scales; VAS) 및 엡워스 수면 척도 (Epworth Sleepiness Scales; ESS)를 사용하여 측정될 수 있다.

흥분제의 양 및 흥분제 치료의 기간은 피검체에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 한 실시태양에서 흥분제의 양은 항우울제 요법의 중지 전의 1, 2, 5, 10, 20 또는 30일 또는 그 이상 동안, 도중에, 및/또는 항우울제 치료의 중지 후의 1, 2, 5, 10, 20 또는 30일 또는 그 이상 동안 매일 1회 또는 2회 투여되는 약 100 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 모다피닐을 포함한다. 바람직하게는, 모다피닐 투여는 항우울제 요법 중에 계속한다.

특정 바람직한 실시태양에서, 항우울제에는 항우울제 요법의 기간 중에 1일에 약 20 ㎎으로 투여되는 플루옥세틴 및/또는 파록세틴이 포함된다.

이러한 실시태양에서, 모다피닐 및/또는 항우울제는 경구적으로, 비내로, 직장으로, 정맥내로, 경막외로, 복강내로, 피하로, 근육내로 또는 수막강내로 투여될 수 있다.

정의

본 명세서에서 사용된 것으로서 "입자"는 아세트아미드 화합물의 응집된 물리적 단위, 즉 아세트아미드의 피스(piece) 또는 그레인(grain)을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 "약 (about)"은 "약 20 ㎎"이 18 내지 22 ㎎을 나타내도록 하는, 지정된 값의 ±10%를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 "필수적으로 ~로 이루어지는"은 다른 활성성분은 제외시키면서 분해 또는 다른 식으로 관여하는 활성성분의 추가량 및 부형제는 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 "유효량"은 우울성 상태를 치료하는데 효과적인 모다피닐 및/또는 항우울제의 양, 즉 우울증 및/또는 항우울 요법과 연관된 특정의 증상을 감소시키거나, 경감시키거나, 제거할 수 있는 모다피닐 및/또는 항우울제의 양이다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 "약제학적 조성물"은 포유동물에게 투여하는데 적절한 방식으로 제조된 모다피닐을 포함하여, 포유동물을 치료하는데 사용하기 위한 의약을 의미한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한, 비독성의 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함할 수 있지만, 필수적인 것은 아니다. 약제학적 조성물은 또한, 투약형을 제조하는데 사용하기 위한 벌크 활성 모다피닐을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한, 또 다른 활성물질, 바람직하게는 항우울제, 더욱 바람직하게는 SSRI와 함께 모다피닐을 포함할 수 있다.

적합한 환자들은 미리 MDD (단일 에피소드 또는 재발)로 진단되었으며, 4명의 환자는 유의적인 피로 (4보다 크거나 4의 피로 중증도 척도 [FSS] 스코어)를 가지고, 4주일 이상 동안 항우울제 요법을 받지 않았다. 환자는 스크리닝시, 기준선 (표 1에 나타냄) 및 1, 2, 3, 4, 5 및 6주에 평가되었다.

기준선 환자 특징

모다피닐 + 플루옥세틴 또는 파록세틴 (N = 29)
평균 연령; 년 (SD)	36.2 (8.6)
평균 체중; 파운드 (SD)	173.1 (57.5)
성별; n (%) 여성	21 (72.4)
종족; n (%) 백인종	19 (65.5)
질병의 평균 년수 (SD)	2.7 (3.9)
평균 HAMD-21 스코어 (SD)	22.6 (4.9)*
평균 HAMD-31 스코어 (SD)	29.9 (7.4)*
평균 FSS 스코어 (SD)	5.2 (0.8)*
평균 ESS 스코어 (SD)	10.3 (4.9)
* N = 28 ESS = 엡워스 수면 척도; FSS = 피로 중증도 척도; HAMD = 우울증에 대한 해밀톤 등급 척도 (Hamilton Rating Scale); SD = 표준편차; VAS = 시각 유추 척도

그후, 환자들은 SSRI 및 모다피닐의 배합물로 시작하였다.

모다피닐은 3일 동안 100 ㎎/일로 시작하였으며, 그 다음에는 반응 및 내성에 따라서 200 ㎎/일로 조정하였다. SSRI 요법은 6주일 동안 20 ㎎/일로 투여되는 플루옥세틴 또는 파록세틴에 의해서 이루어졌다.

1. 증상 평가

우울성 증상 변화는 HAMD-31 (이들의 각각은 독립적으로 비디오테이프에 녹화하고 등급을 매겼다) 및 HAMD-21 총스코어 평가를 사용하여 분석되었다. HAMD-21 총스코어 분석을 또한, 수행하여 반응 및 완화율을 평가하였다. 피로에 있어서의 변화는 FSS를 사용하여 평가되었다. 피로반응은 기준선-후의 어떤 방문 시점에서도 4 미만의 FSS 스코어로 정의되었다. 4 이상의 FSS 스코어는 피로의 병리학적 레벨을 나타낸다. 주관적 기면증은 엡워스 수면 척도 (ESS)를 사용하여 평가되었다. 10 이상의 ESS 스코어는 기면증의 병리학적 레벨을 나타낸다. 피로, 기분, 의욕유발 및 집중을 포함하는 우울증과 연관된 증상들은 환자에 의해 평가된 시각 유추 척도 (VAS)를 사용하여 평가되었다.

2. 안전성 모니터링

안전성은 작용 개시일까지 보고된 모든 부작용, 타입, 중증도, 및 시험 의약과의 관계를 기록함으로써 평가되었다. 신체검사, 생체징후(vital sign) 및 임상적 실험실 시험은 시험 중에 수행되었다.

3. 통계학

연속변수는 정상적으로 분포된 데이타에 대해서는 페어드 t-검정(paired t-test), 또는 비-정상 데이타에 대해서는 윌콕슨 부호순위 검정(Wilcoxon signed rank test)을 사용하여 분석되었다.

반응자(responder; HAMD-21에서 >50% 감소로 정의됨) 및 완화자(remitters; 기준선-후의 어떤 방문 시점에서도 HAMD-21에서 7 이하의 스코어로 정의됨)의 수는 윌콕슨 부호순위 검정을 사용하여 분석되었다. 적어도 1 용량의 시험약물을 투여한 환자들이 안전성 분석에 포함되었다.

기술통계학을 사용하여 안전성 척도를 요약하였다. 모든 환자들의 기준선 특징은 표 1에 요약하였다. 적어도 1 용량의 모다피닐을 투여하였으며, 적어도 1개의 기준선-후 효능 측정을 갖는 환자들을 효능에 대하여 평가하였다 (N = 28). 29명의 환자를 안전성 평가를 위해서 이용할 수 있었다.

4. 치료 결과

SSRI와 배합된 모다피닐은 1주일째에 나타나고 6주일까지 진전되는 평균 FSS 스코어에 있어서의 유의적인 감소에 의해서 나타나는 바와 같이 신속하게 피로를 감소시켰다 (도 1A). SSRI와 배합된 모다피닐은 1주일째에 나타나고 6주일까지 진전되는 평균 ESS 스코어에 있어서의 유의적인 감소에 의해서 나타나는 바와 같이 신속하게 각성상태를 개선시켰다 (도 1B). SSRI와 배합된 모다피닐은 기준선으로부터 1주일까지 나타나고 (-13.07; p<0.01) 6주일까지 진전하는 (-23.17; p<0.01) 평균 VAS 총스코어에 있어서의 유의적인 감소에 의해서 나타나는 바와 같이 기분과 집중의 환자-등급화된 전반적 느낌을 신속하게 개선시켰다 (도 1C).

개별적인 VAS 스코어는 1주일부터 6주일까지 기분, 불안, 피로 및 집중에 있어서 유의적인 개선을 나타내었다 (도 2A, 2B, 2C 및 2E). 또한, 개별적인 VAS 스코어에 있어서의 동기유발 및 기면증의 유의적인 개선 (도 2D 및 2F)이 1주일째에 나타났으며, 이들은 6주일까지 진전되었다.

5. 안전성 및 내성

보조적 모다피닐은 잘 내성화되어 있다. 환자의 59% (17/29)는 적어도 하나의 부작용을 보고하였다. 가장 빈번하게 보고된 부작용은 오심 (41%) 및 두통 (24%)이었다.

부작용은 중증도에 있어서 온화 내지는 중등도였으며, 시험 중에 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 임상적으로 유의적인 차이는 생체징후, 체중 변화, ECG 또는 실험실 파라메터에서 나타나지 않았다. 29명의 환자 중의 23명 (79%)이 시험을 완료하였다. 모다피닐과 플루옥세틴 그룹에서 3명의 환자는 치료-관련된 부작용으로 인하여 중지하였으며; 한 명은 격앙, 식욕부진 및 두통을 보고하였고; 또 다른 사람은 두통과 비정상 사고를 보고하였으며; 세번째는 불면증, 오심 및 신경과민증을 보고하였다. 한 명의 환자는 프로토콜 비순응성으로 인하여 중단하였디. 2명의 환자는 추적검사에 실패하였다.

모다피닐은 또한 피로, 및 항우울제 유효성을 감소시키는 그 밖의 다른 잔류 증상들을 나타내는 환자에 대한 치료 옵션으로서 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 이러한 6-주일 시험으로부터의 결과는 모다피닐에 의한 보조적 치료가 유의적인 피로를 갖는 MDD 환자에게서 획득되는 증상 경감의 정도와 속도를 증진시킬 수 있음을 나타낸다.

본 발명은 구체적인 실시태양과 관련하여 기술되어 있지만, 본 발명의 그 밖의 다른 실시태양 및 변형예는 본 발명의 진정한 의의 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 실시태양 및 동등한 변형예 모두를 포함하는 것으로 해석하고자 하는 것이다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 문헌들의 내용은 본 발명에 참고로 포함된다.

Claims (35)

1. 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는데 충분한 양의 모다피닐을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 피검체에서 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 항우울제 요법이 트리시클릭, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 모노아민 옥시다제 타입 A로 이루어진 군으로부터 선택된 항우울제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 항우울제가 시탈리프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드 및 클로미프라민 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 항우울제 요법 중에 투여되는 항우울제의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 항우울제를 포함하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 모다피닐의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 모다피닐을 포함하는 방법.
6. 피검체에게 유효량의 흥분제 및 항우울제를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 그 밖의 항우울제가 나타내는 다른 질환에 관하여 피검체를 치료함으로써 치료의 부작용을 감소시키는 방법.
7. 피검체에게 유효량의 흥분제 및 항우울제를 투여하는 것을 포함하는, 부작용이 감소되도록 피검체에게 항우울제를 투여한 때의 작용 개시시간을 감소시키는 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 흥분제가 모다피닐인 방법.
9. 제8항에 있어서, 항우울제가 트리시클릭, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 모노아민 옥시다제 타입 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
10. 제9항에 있어서, 항우울제가 시탈리프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드 및 클로미프라민 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
11. 제8항에 있어서, 항우울제의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 항우울제를 포함하는 방법.
12. 제8항에 있어서, 모다피닐의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 모다피닐을 포함하는 방법.
13. 제8항에 있어서, 모다피닐이 항우울제의 투여 전에 또는 투여와 동시에 투여되는 방법.
14. 제8항에 있어서, 모다피닐이 항우울제의 투여 후에 투여되는 방법.
15. 제1항에 있어서, 항우울제의 양이 20 mg의 항우울제를 포함하고, 모다피닐의 양이 100 mg의 모다피닐을 포함하는 방법.
16. 제1항에 있어서, 피검체가 인간인 방법.
17. 제8항에 있어서, 항우울제의 양이 20 mg의 항우울제를 포함하고, 모다피닐의 양이 100 mg의 모다피닐을 포함하는 방법.
18. 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는데 충분한 양의 모 다피닐의 좌선성 이성질체를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 피검체에서 항우울제 요법의 중지와 연관된 유해한 증상을 감소시키는 방법.
19. 제18항에 있어서, 항우울제 요법이 트리시클릭, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 모노아민 옥시다제 타입 A로 이루어진 군으로부터 선택된 항우울제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 항우울제가 시탈리프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드 및 클로미프라민 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
21. 제18항에 있어서, 항우울제 요법 중에 투여되는 항우울제의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 항우울제를 포함하는 방법.
22. 제18항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 모다피닐의 좌선성 이성질체를 포함하는 방법.
23. 제18항에 있어서, 항우울제의 양이 20 mg의 항우울제를 포함하고, 모다피닐의 좌선성 이성질체의 양이 100 mg의 모다피닐의 좌선성 이성질체를 포함하는 방법.
24. 제18항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체가 항우울제의 투여 전에 또는 투여와 동시에 투여되는 방법.
25. 제18항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체가 항우울제의 투여 후에 투여되는 방법.
26. 제6항 또는 제7항에 있어서, 흥분제가 모다피닐의 좌선성 이성질체인 방법.
27. 제26항에 있어서, 항우울제가 트리시클릭, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 모노아민 옥시다제 타입 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
28. 제27항에 있어서, 항우울제가 시탈리프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 하이드로클로라이드 및 클로미프라민 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
29. 제26항에 있어서, 항우울제의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 항우울제를 포함하는 방법.
30. 제26항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체의 양이 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 또는 400 ㎎의 모다피닐의 좌선성 이성질체를 포함하는 방법.
31. 제26항에 있어서, 항우울제의 양이 20 mg의 항우울제를 포함하고, 흥분제의 양이 100 mg의 흥분제를 포함하는 방법.
32. 제26항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체가 항우울제의 투여 전에 또는 투여와 동시에 투여되는 방법.
33. 제26항에 있어서, 모다피닐의 좌선성 이성질체가 항우울제의 투여 후에 투여되는 방법.
34. 제1항에 있어서, 항우울제가 벤라팍신 하이드로클로라이드인 방법.
35. 제8항에 있어서, 항우울제가 벤라팍신 하이드로클로라이드인 방법.

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