CN1767898B - 具有薄膜电子装置的微流体装置 - Google Patents

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Abstract

用于分析样品的微流体装置(90)。所述微流体装置包括基片部分(94)，它至少部分限定了用于容纳所述样品的腔室(102)。基片部分(94)包括具有表面(96)的基片(98)。基片部分(94)还包括在基片(98)上靠近它的表面(96)形成的多个薄膜层(110)。薄膜层(110)构成了多个电子装置。所述至少两个电子装置中的每一个都是通过不同组的薄膜层(110)构成的。所述至少两个电子装置可以包括1)用于控制腔室(102)中的流体温度的温度控制装置，和2)被设计成用于检测或改变腔室(102)中的流体的特性的其他电子装置。

Description

具有薄膜电子装置的微流体装置
                          背景
基因组学、蛋白质组学和细胞分析的迅速发展，业已推动了生物技术部门开发用于分析生物学样品的更快速和更有效的装置。因此，生物技术部门业已将主要精力投在开发微型化微流体(microfluidic)装置方面，通常称之为微缩芯片实验室(labs-on-a-chip)，用于样品操作和分析。这种装置可以分析小体积液体中的样品，提供试剂和样品的更经济的使用，并且，在某些场合下，能明显加快测定速度。这种装置提供了将来使人类健康评估，遗传学筛查和病原体检测成为可以在临床情况或在野外非常快速地进行的常规的、相对低成本的方法的可能。另外，所述装置具有用于操作和/或分析非生物学样品的很多其他用途。
某些微流体装置被设计成利用电路在微流体腔室中处理样品。可以对所述微流体装置进行设计，以便由所述电路提供的电装置能够在所述腔室中处理样品。在某些场合下，所述电装置可以包括加热器，以对所述腔室中的流体进行加热，例如，用于加快化学或酶促反应的速率。在其他场合下，所述电装置可以包括用于形成电场的电极，以便使带电荷的分子和/或流体在所述腔室中运动。不过，对于非常小的流体腔室来说，电装置的空间可能变得有限，并且，所述电装置的独立控制变得不可行。因此，由于需要选择一种类型的装置而不是另一种类型的装置来占据有限的可利用空间，所以破坏了所述流体腔室内的处理能力。
对于温度控制来说，与有限空间相关的问题可能是特别明显的。例如，可能需要在微流体装置中的一个腔室或一组紧密隔开的腔室中在不同的温度下进行两种或更多种的反应。除了与足够数目的热控制装置在可利用空间中的定位相关的问题之外，一种反应的温度可能干扰保持其他紧挨着的反应的所需温度的能力，这是因为在这些反应之间，缺乏足够的隔热作用。当所述反应的温度相差很大时，这种隔热问题变得更为突出。通过较大的距离在空间上隔离所述反应，可以改善反应之间的隔热作用，但是其代价是降低了腔室的密度，并因此降低了所述微流体装置的容量。
                          概述
提供了一种用于分析样品的微流体装置。所述微流体装置包括基片部分，它至少部分限定了用于容纳所述样品的腔室。所述基片部分包括具有表面的基片。所述基片部分还包括在基片上靠近它的表面形成的多个薄膜层。所述薄膜层构成了多个电子装置。所述至少两个电子装置中的每一个都是通过不同组的薄膜层构成的。所述至少两个电子装置可以包括1)用于控制所述腔室中的流体温度的温度控制装置，和2)被设计成用于检测或改变所述腔室中的流体的特性的其他电子装置。
                          附图简述
图1是由控制器控制的生物芯片的实施方案的示意图，所述生物芯片包括热控制装置阵列。
图2是表示在生物芯片上进行闭合回路温度控制的方法的实施方案的示意图。
图3是具有由热控制装置阵列限定的隔离的热控制区的生物芯片的实施方案的粗略平面示意图。
图4是来自图3所示生物芯片的两个热控制区的局部示意图。
图5是来自图3所示生物芯片的热控制区的剖视图，大体上沿图4中的线5-5剖开。
图6是可以用在生物芯片上的热控制区的粗略示意性剖视图。
图7是图6所示热控制区的实施方案的剖视图，其中，加热装置和上覆的温度传感器共有薄膜层。
图8是图6所示热控制区的另一种实施方案的剖视图，其中，加热装置和上覆的温度传感器是由独立的薄膜层形成的。
图9是具有限定明确热区(thermal zone)的隔热部件的生物芯片的实施方案的局部剖视图。
图10是由延伸到基片部分中的通道限定的隔热部件的实施方案的局部剖视图。
图11是表示形成具有下伏的和上覆的薄膜电子装置的基片部分的方法的实施方案的流程图。
图12是表示使用下伏的和上覆的电子装置在多个腔室中对样品进行温度控制的处理的方法的实施方案的流程图。
图13是根据本发明的实施方案，具有用于与示例性的控制装置配合而对准的集成微流体盒的微流体***的等距视图，所述控制装置被设计成在样品处理和/或分析中提供动力并且控制匹配盒的操作。
图14是表示图13所示盒和控制装置的选定方面的局部剖视图。
图15是根据本发明一种实施方案的如图13所示的盒和控制装置的示意图，表示流体，样品，电流，数字信息和检测信号的运动。
图16是表示根据本发明实施方案操作图13所示的盒和控制装置的示例性方法的流程图。
图17是图13和15所示盒的更详细的示意图，表示用于执行图16所示方法的流体网络。
图18是强调加样期间图17所示盒的活跃区的示意图。
图19是强调在样品处理期间图17所示盒的活跃区的示意图，用于在过滤器组套上分离核酸。
图20是强调在从过滤器组套中释放核酸以及在所述盒的测定部分中浓缩所释放的核酸期间图17所示盒的活跃区的示意图。
图21是强调在用扩增试剂平衡浓缩的核酸并且转移到所述测定部分上的扩增室期间图137所示盒的活跃区的示意图。
图22是强调在选择性扩增之后将核酸转移到所述测定部分上的测定室期间图17所示盒的活跃区的示意图。
图23是根据本发明的一种实施方案包括在图13和17所示盒中的所述测定部分的平面图，该图是从所述盒的外面观看的，并且示出了所述测定部分的选定方面。
图24是根据本发明的一种实施方案的图23所示所述测定部分的局部剖视图，该图大体上沿图23中的线24-24观看，并且表示与图13和17所示的盒的流体处理部分结合。
图25-31是基片的局部剖视图，它表示的是对它进行改变以便生产图24所示的所述测定部分的过程。
图32是根据本发明的实施方案，流体性连接在邻近基片表面形成的两个流体腔室的通道的示意图，其中，所述通道在所述表面上进入和离开所述基片，而又不会与所述基片的相对的表面连通。
图33-35是基片的局部剖视图，处在对它进行改变，以便产生图32所示的通道期间。
图36是图35所示改进形式的通道的局部剖视图。
图37是混合腔室的实施方案的平面图，可以利用图33-35所示的基片改变的变形在测定部分形成。
图38是根据本发明的实施方案图的24的选定方面的更详细的示意图，示出了选定的薄膜层相对于测定室和基片限定的通道的放置。
详细说明
提供了利用具有薄膜电子装置阵列的微流体装置对样品进行微流体处理的***，该***包括方法和装置。所述阵列可以包括在基片部分中，它至少部分地限定了微流体装置的流体腔室。可以设置电子装置的阵列，以便电子装置可以参与流体腔室中的样品处理和/或监控。所述基片部分可以包括基片和在所述基片上形成的多个薄膜层。所述薄膜层可以利用对每一个装置不同组的层构成的至少两个薄膜电子装置。所述至少两个薄膜电子装置能够以相对基片表面的大体上层叠的关系放置，以便至少一个电子装置放置在另一个电子装置上面。例如，热控制装置，如加热器或温度传感器可以放置在至少一个其他装置下面，如另一个热控制装置，电极或转换器等。在某些场合下，所述阵列的两个或更多个电子装置可以由大体上垂直于所述基片表面延伸的线横断。因此，电子装置能够相对于微流体处理腔室更有效地放置，使得在样品如何***纵方面具有更高的灵活性。另外，参与微流体处理的相关方面的装置，如加热器/冷却器和温度传感器能够以更为协同的空间关系放置，以便改变并且检测基本相同的流体体积的温度。
还提供了用于热控制的独立的，可寻址的电子装置。所述热控制装置可能有利于限定穿过所述基片部分的不同热带或区。在某些实施方案中，加热器/冷却器和温度传感器同时工作，以便提供闭合回路温度控制。因此，所述基片部分可以包括接受来自基片部分外部的数字字码的电子控制装置，所述字码相当于基片部分的不同区域所需的温度调定点。所述电子控制装置可以在具有成组的加热器/冷却器和传感器的闭合回路中起作用，以便获得并且保持需要的调定点。
在某些实施方案中，所述不同的热区可以是通过热控制部件进行隔热的，就是说，导热体和/或绝热体。所述热控制部件可以由基片和/或在所述基片上形成的薄膜层限定。例如，导热体可以包括隔离的热散布器(spreader)，它能促进热量从下伏的加热器向上覆的流体腔室传导。示例性的绝热体可以包括1)位于下伏的基片和在它上面形成的薄膜电子装置之间的热绝缘层，或2)大体上位于邻近的流体腔室或热区之间的基片或薄膜中断。因此，热控制装置和部件能够以任何合适的关系组合，以便在样品处理期间对腔室温度提供更大的灵活性和控制。
在以下部分提供了其他方面：(I)电子装置的控制和放置，(II)用集成的盒进行微流体分析，(III)微流体***，(IV)样品，和(V)测定。
I.电子装置的控制和放置
该部分讲述了微流体***，它包括用于样品处理和/或分析的薄膜电子装置阵列；参见图1-12。所述阵列可以基本上是一维，二维或三维的。另外，所述阵列可以包括热控制装置和相关的热控制部件的排列，使得能够对该附近放置的流体的在距离上很近的区域进行独立的温度控制。
图1表示用于样品分析的微流体***50的示意图。***50可以包括控制器或控制装置52，它是与微流体装置或生物芯片54电耦合的。所述控制器可以向所述微流体装置提供来自用户的指令或基于预设的指令。所述微流体装置接收样品(或它的部分处理过的形式)，并且然后可以在微流体腔室中处理并且分析所述样品，以便测定所述样品的情况，如分析物的存在。
控制器52可以包括电源，处理器和用户界面。控制器52可以向生物芯片54(如FETS)的机载电力装置(onboard power device)56提供电力，如58所示。另外，控制器52可以利用I/O线60向生物芯片54发送信息并且从生物芯片54接收信息。另外，控制器52可以通过沿着时钟线62发送时钟信号协调装置54运行的电子操作。
生物芯片54包括样品处理部分64，它具有薄膜电子装置阵列66，以及一个或多个被设计成容纳流体并且靠近所述电子装置放置的腔室(未示出)。因此，电子装置66可以放置在靠近流体腔室的地方，以便每一个电子装置能够检测或改变流体腔室中样品/流体的特性，就是说，与所述样品/流体相互作用。可以检测或改变的合适特性包括，但不局限于，温度；流速(速度)；压力；流体/样品(或分析物)存在/不存在，浓度，量，运动性或分布；光学特性；磁特性；电场强度，放置或极性；光学特性；电特性；和/或磁特性。
薄膜电子装置通常包括由在基片上形成的一个或多个薄膜层提供的任何电子装置。所述装置是电子装置，因为它们包括在具有电子转换装置的电子电路上。每一个薄膜电子装置可以由一组薄膜层限定。所述组可以具有一个或多个层。在某些实施方案中，两个或更多个薄膜电子装置中的每一个都是由不同组的薄膜层限定的。所述不同的组可以是非重叠的，就是说，没有公共的层，或者可以共有一个或多个层。合适的薄膜电子装置可以包括用于施加电场的电极，传感器，转换器，基于光学的装置，基于声学的装置(如用于施加超声波能量的基于压电的振荡器)，基于电场的装置和基于磁场的装置等。传感器可以是温度传感器(热电偶，热敏电阻(电阻加热装置)，p-n结，负反馈的带隙传感器等)，光传感器(例如光电二极管或其他光电装置)，压力传感器(例如，压电元件)，流体流速传感器(例如，根据检测压力或来自加热部件的热损失速度)以及电传感器等。在这里，生物芯片54包括热控制装置阵列，即加热器68和温度传感器70。加热器68(或冷却器)和温度传感器70可以按图中所示方式交替的成行排列。不过，正如在下面更全面地描述的，电子装置的任何一，二或三维排列都是合适的。
生物芯片54还可以包括与电力装置56和电子装置66电耦合的电子控制装置72。所述电子控制装置可以接收来自控制器52的指令，和来自电子装置66的输出信号，如来自温度传感器70的信号，用74表示。另外，所述电子控制装置可以向电力装置56发送用76表示的输入信号。所述输入信号可以决定向电子装置66，如加热器68提供电力的时间选择，持续时间和/或量级。用78表示。因此，电子控制装置72可以构成闭合回路(或回路)79，其中，所述电子控制装置与一组检测和改变性电子装置66连接，以便获得所需的调定点。例如，生物芯片54可以具有闭合回路温度控制，其中，样品处理部分64的带或区的需要的温度或调定点与电子控制装置72交流，其中相应的数字字码通过I/O线60从控制器52接收。在这种情况下，电子控制装置72在合适的时间和持续时间启动生物芯片加热器，这部分取决于接收到的来自相关温度传感器的信号。由此将所述温度保持在接近所述调定点。另外，生物芯片电子控制装置72可以至少部分或完全包括在控制器52内。
图2表示在生物芯片的热控制区中进行闭合回路温度控制的方法80的实施方案。该方法可以避免与在紧密靠近生物芯片内的传感器放置的加热器过度加热温度传感器相关的问题。在对加热器施加能量之后没有平衡的任何延迟，所述传感器可以检测温度的快速提高，并且非常迅速地关闭加热器。不过，通过使用方法80，该***能够以稳定的方式不断地接近目标温度。
方法80可以使用热控制区的目标温度和低于该目标温度的阈值温度执行。所述阈值温度确定了触发加热的检测温度。所述阈值温度可以是预设的，就是说，由用户输入或以其他方式预设。首先，温度传感器可以检测热控制区的温度，如82所示。然后比较检测温度和阈值温度，如84所示，以便确定所述检测温度是否低于所述阈值温度。如果不是的话，可以再次检测温度，如82所示，通常是在任意的或预定的延迟时段之后检测。另外，如果所述温度低于阈值温度的话，那么可以计算将检测温度提高到目标温度所需要的能量，如86所示。然后，可以向加热装置，如放置在热控制区的电阻器施用与计算能量相当量的能量，如88所示。暂停合适的延迟时间之后，如89所示，可以通过检测温度来使该方法循环，如82所示。在某些实施方案中，施用给加热装置的能量可能独立于检测温度和目标温度之间的差异。
图3表示生物芯片90的实施方案的示意图，它具有由热控制装置阵列构成的热控制区92。热控制区92是绝缘的，以便可以将每一个区独立调整到用T1，T2，T3等表示的不同温度。所述热控制区可以排列在生物芯片90的基片部分94内，为一种大体上平行于基片98的表面96的阵列，在该表面上形成了热控制装置。热控制区92可以相当于位于不同流体腔室下面的区和/或相当于位于一个流体腔室下面的不同的区。
图4表示来自图3所示生物芯片90的热区92的放大图。每一个热区92可以位于流体腔室102，104下面，所述腔室是流体屏障106和基片部分94限定的。可以将每一个流体腔室设计成执行独立的处理，这些处理要么顺序进行要么平行进行。在所述流体腔室的一种示例性用途中，每一个腔室可用于在独立控制的温度下测定核酸(如DNA)。例如，所述核酸可以在不同温度下同时进行测定，以便获得不同程度的选择性。腔室102，104可以是彼此隔离的，或者可以是利用流体通道108形成流体连通的。所述流体通道可以延伸到或通过基片98和/或可以由流体屏障106限定。
每一个热区可以在基片部分中限定，至少部分通过在基片98上形成的薄膜110限定。薄膜110可以构成加热器和温度传感器，用于控制所述热区的温度。可以通过位于腔室下面并且覆盖所述热区的薄膜形成用于在腔室中产生电场的一个或多个电极112。例如，电极可用于移动或集中带电荷的分子，如DNA，以便改善所述测定过程。所述电极可以是独立可寻址的并且可通电的。
图5表示来自生物芯片90的热控制区92和上覆的腔室102的剖视图。热区92的薄膜110可以限定热区92内的加热器。例如，在使用导电层116的热控制电路中可以包括电阻层114以提供薄膜电阻器118，用于对腔室102中的流体进行电阻加热。温度传感器120可以放置在紧密靠近电阻器118处。传感器120可以由一个或多个不同的薄膜层构成，这些薄膜层放置在基片98的表面96上面，下伏于或上覆于加热器，正如下面更全面地描述的。作为替代或补充，所述传感器可以放置在所述基片内，如此处所示，例如，通过掺杂半导体基片以形成p-n结(传感器120是用虚线轮廓示出的，以便表示它可以放置的位置的灵活性)。电极112可以大致放置在薄膜电阻器118上面。电极可以使用电路124接收来自导电迹线(trace)122的电压信号，所述电路将电极112与迹线122导电连接在一起。绝缘层126可以位于任何合适的层下面或上面，以便提供热，化学和/或电绝缘等。下面将更详细地描述绝缘层。
图6表示生物芯片的热控制区或热区130的粗略示意性剖视图。控制区130包括基片部分132和与所述基片部分连接的流体屏障134。所述基片部分和所述流体屏障中的每一个可以至少部分地限定腔室136，其中容纳有流体，并且处理样品。
基片部分132可以包括在基片98上形成的多个薄膜层138，就是说，于表面96上面并且靠近该表面。所述薄膜层可以限定不同的热控制装置和部件，各自使用一个或多个薄膜层。例如，基片部分132可以包括靠近基片98形成的下伏的绝缘层或绝热层140。绝热层或热层可以通过任何其他合适的额外的层构成，该层能够比基片98更有效地进行的热绝缘。另外，所述绝热层可以不是薄膜层，而可以是由所述基片构成的场氧化物层，例如，当基片是硅时。基片部分132还可以包括用于热控制的电子装置的装置层142(就是说，加热器，冷却器，和/或温度传感器)。装置层142可以覆盖所述基片和绝缘层140的表面。另一个绝缘层，钝化层144可以覆盖装置层142，以便电学地和/或化学地保护所述装置层免受来自流体腔室136的流体内容物的破坏。另外，热传导层146可以覆盖其他层。传导层146可以促进装置层142和流体腔室136之间的更有效的热传导。在某些实施方案中，传导层146可以用导电金属或金属合金制成，如金，铂，铝，铜等。另外，传导层146可以包括在使用导电迹线的电路中(参见图5)，以便提供至少一个电极112。
在本文中，术语“上覆”和“下伏”表示一般相对基片确定的空间关系。因此，薄膜层和薄膜电子装置覆盖基片和基片表面。另外，单个薄膜层可以彼此上覆或下伏，这取决于它们与基片的接近程度。上覆装置或薄膜层比相应的下伏装置和层距离所述基片更远，并且更接近覆盖所述装置的流体腔室。
图7表示生物芯片的热控制区150的实施方案的剖视图。热控制区150包括上述热控制装置，用于图6所示的热控制区130。具体地讲，装置层142包括下伏的和上覆的热控制装置，加热器152和温度传感器154。在这里，热控制装置是以“直立”或堆叠排列方式放置的，就是说，大体上垂直于基片98的表面96延伸的线将所述装置的每一个横断。更常见的是，基片部分可以具有任何合适的电子装置的直立的或堆叠的结构，包括上述任何装置或在下面的部分II和III中描述的装置。例如，导热层146包括电极112，它还覆盖加热器152和温度传感器154中的每一个。
加热器152和温度传感器154可以共有薄膜层。加热器152可以通过电阻薄膜层158限定。电阻薄膜层158还可以限定温度传感器154的一部分，这通过形成具有上覆的热电偶层160的热电偶接点实现。电阻薄膜层158和热电偶层160可以通过电绝缘层162部分隔离，所述电绝缘层162具有开口164，在这里层158，160彼此接触，以便形成热电偶接点165。为了在热电偶接点165产生特征性的温度依赖性电压，层158，160可以用不同的材料制成，如不同的金属或金属合金。在热电偶接点165上产生的电压的温度依赖性可以是已知的或凭经验确定的(为了简化陈述，在这里或在图8中未示出延伸到加热器和热电偶和/或从这里延伸出来的导体)。
图8表示热控制区170的另一种实施方案的剖视图。与图7所示的热控制区150相反，热控制区170包括装置层172，其中，薄膜层不是下伏的加热器174和上覆的温度传感器176共同拥有的。在这里，加热器174是由电阻层178限定的，并且通过绝缘层180与传感器176隔开。温度传感器的热电偶接点182可以用两种不同的层184，186构成，正如上文对热电偶接点165所描述的。
上述一级温度传感器154或176可以与二级温度传感器(未示出)耦合。二级温度传感器可以发挥补偿电路的作用，用于一级传感器温度与已知的或较小变化的温度的比较。所述补偿电路又被称作“冷接点”，可以与有助于一级温度传感器或热电偶接点的每一个层电耦合，以便所述热电偶接点和补偿电路是串联连接的。采用这种排列，通过热电偶接点和补偿电路形成的组合电压与这两个传感器之间的温度差成比例。所述二级温度传感器可以包括，但不局限于另一个热电偶，热敏电阻(电阻温度传感器)，负反馈的带隙传感器，p-n结等。所述补偿电路可以检测环境温度或其他温度-控制的生物芯片区域。
具有直立排列的加热器和传感器的热控制区150和170与其他加热器/传感器排列相比具有优点。例如，与基片表面平行排列的加热器和传感器可以加热并且检测不同的流体体积。因此，温度控制不够精确。在其他场合下，加热器和传感器可以组合成一个电阻层，它起着电阻加热元件和热敏电阻的作用。不过，由此提供的是进行温度调控的不够灵敏并且不够精确的方法。一般，热控制区150，170可以对热控制装置进行直接的电力调控，它能补充1)生物芯片上的可变的寄生电阻；2)根据温度，环境和/或组成而产生的材料特性的变化；和/或3)来自其他来源的噪音等。另外，热控制区150，170可以延长电阻加热器的使用寿命，这通过避免过多的电力输入，并因此避免出现过高的电阻器温度实现。另外，可以将区域150，170有效应用于在预定的时间段产生并且保持气泡，例如，用于产生气泡阀。所述加热器可以很快产生气泡，并且随后提供小心控制的额外的加热，以便保持所述气泡，而又不会浪费输入所述加热器的电力。
图9表示具有隔热部件的生物芯片190的一个区域的示意性剖视图，它限定了不同的热区192，194。每一个热区192，194可以包括独立的、可寻址的加热器196，198(或冷却器)，例如，分别由电阻层200和导体202，204限定。所述导体可以构成不同的电路，其中使电阻层在每一个热区192，194上，以便对放置在每一个加热器上的流体腔室136的不同区域进行加热。热区192，194之间的隔热作用可以通过起着导热体和绝热体作用的部件促进。可以通过热散布器206，208提供热传导。热散布器可以由导热(和导电)材料制成，正如上文结合图6中对热区130的热散布器146所描述的。另外，热散布器可以彼此隔开，如210所示，以便热可以相对基片表面有效地垂直传导，但是在水平方向上在热区192，194之间的传热不够有效。钝化层212，电阻层196和其他薄膜层可以延伸到所述热区之间或者可以在所述区域之间是不连续的，如果适当的话。热区192，194和基片98之间的垂直绝缘可以通过绝缘层214控制，正如上面结合图6对绝缘层140所描述的。所述绝缘层可以根据每一个热区的平均工作温度设计和/或根据热区之间的平均温度差设计。例如，热区192可以被设计成较高温度的区域，而热区194可以设计成较低温度的区域。在这种情况下，在热区192下面更多地绝缘是有利的，以便将更多的热导入腔室136。因此，绝缘层214存在于该热区中的基片98和加热器196之间。相反，相邻的热区194可能缺少位于加热器198下面的绝缘层214，或者所述绝缘层可能更薄。其结果是，从热区192转移到热区194的热能够更有效地避免传向基片98，从而避免使194区过热。
图10表示具有另一种类型隔热部件的生物芯片220的剖面部分。流体腔室222，224是通过由流体屏障134限定的壁226隔离的，不过，热可以通过下伏的基片98在腔室之间传递。因此，可以通过分别在薄膜层138和基片98上形成的开口228，229提供隔热作用。所述开口还使得流体在流体腔室之间流动。在下面的部分II中对由基片和薄膜层限定的流体流动途径的其他方面作更详细的说明。
图11表示生产用于样品分析的生物芯片装置的方法230。
在步骤232中提供了基片。所述基片可以是半导体，如硅(例如，单晶硅)，或者可以是绝缘体，如玻璃或陶瓷。可能适合的基片的其他例子在下面的部分III中提供。
可以在所述基片内形成基片掺杂的装置，如步骤234所示。所述基片掺杂的装置是通过扩散工艺形成的半导体装置，例如，p-和n-掺杂。半导体装置可以包括晶体管，FETS，二极管，或其他半导体装置。这些半导体装置通常构成了高级装置，如开关装置，信号处理装置，模拟装置，逻辑装置，和/或寄存器。另外，正如下文所描述的，所述半导体装置由在基片上而不是在基片内形成的掺杂薄膜层构成。
然后，可以在所述基片上形成薄膜电子装置(和部件)，覆盖所述基片表面和所述基片掺杂的装置，如步骤236所示。所述薄膜装置可以依次形成，首先形成下伏的装置，如步骤238所示，然后形成上覆的装置，如步骤240所示。例如，可以首先形成下伏的薄膜装置，如加热器电阻器。该加热器电阻器可以被设计成对所述基片的一部分进行加热，以便限定所述基片部分(以及容纳流体/样品的上覆的腔室)的温度。在步骤240中形成的上覆的薄膜装置可以是放置在靠近要处理的样品的地方的任何装置，例如，如上文所述的基于电，磁，声或热设计的装置。在步骤238，240中生产的电子装置可以共有薄膜层，如图7中的薄膜层158。在某些实施方案中，所述薄膜电子装置可以包括半导体装置。例如，可以在所述基片(如玻璃基片)上形成一层多晶硅，并且选择性地掺杂。在本文中，薄膜电子装置不包括电路的其他部分，其中，所述装置发挥作用，如延伸到所述薄膜电子装置并且从该装置延伸出来的导电层。
如步骤242所示，可以在所述基片和薄膜层中形成用于在生物芯片的流体腔室之间输送流体的流体输送途径。在某些实施方案中，所述流体输送途径可以与所述薄膜装置同时形成。形成用于输送流体的流体输送途径的其他方面将在下面的部分II中描述。
图12表示在采用下伏的和上覆的电子装置的生物芯片的一系列腔室中进行分子(或样品)的温度控制的处理的方法250。如步骤252所示，可以将诸如DNA或其他核酸分子的分子运输到第一个腔室中。可以激活包括下伏的加热器的第一个闭合回路温度控制***，以便将第一个腔室加热到第一个温度，如步骤254所示。所述第一个温度可以是第一可编程的温度分布图或者甚至是一系列不同的温度(如用于DNA扩增的温度序列)。在该温度序列期间或之后，可以激活第一系列的上覆的电极，以便集中所述分子，如步骤256所示。该集中过程可以将所述分子集中到所述腔室，或者将所述分子从该腔室中转移出去。另外，集中可以将所述分子依次转移到所述腔室中的不同区域，这些区域是由所述第一系列的电极限定的。可以在第二个腔室中重复步骤252，254和256，分别如步骤258，260和262所示，以便在每一个腔室中对分子进行连续处理。
II.用集成盒进行微流体公新
这一部分描述了微流体***，它包括盒式的集成的微流体装置，用于处理和/或分析样品。这一部分还包括使用该装置的方法。所述盒和方法的其他方面在下面的部分III中描述。另外，下面所描述的所述盒和方法的情况可用在在部分IV中所描述的任何样品上和/或使用在部分V中所描述的任何测定。
图13-15表示用于处理和分析样品，特别是含有核酸的样品的微流体***310的实施方案。图13和14分别表示该***的等距图和剖视图。图15示意性地表示***310，示出了该***的选定方面。***310包括控制装置312和集成盒314，所述盒被设计成与控制装置312电耦合。在图13和14中，所示出的盒314与所述控制装置对齐并且由该装置容纳安装，因此安装在该装置内。在本文中，术语“盒”表示被设计成安装在较大控制装置中的小的组件单位。在本文中，术语“安装在”表示所述盒已与所述控制装置正确地配合，通常表示将所述盒至少部分***所述控制装置。因此，控制装置312可以包括凹槽316，它能配合性地容纳盒314，例如，通过电接口耦合，该接口是通过盒314上的电接触垫318和位于凹槽316中的相应接触结构320之间的接触形成的(参见图14)。另外，控制装置312可以使用任何其他的合适结构与盒314导电性的、电容性的和/或电感性的电耦合。控制装置312可以具有任何合适的尺寸，例如，小到足以握在手中，或大到用在长工作台面或地板上。
控制装置312被设计成能够向盒314发送控制信号和接收控制信号，以便控制在盒314中的处理。在某些实施方案中，盒314包括检测电子装置。通过这种电子装置，控制装置接收来自盒314的信号，该信号被控制装置312用于确定测定结果。所述控制装置可以监控并且控制所述盒内的条件(如温度，流速，压力等)，这通过与所述盒内的电子装置的电连接和/或通过与所述盒耦合的传感器进行。作为替代或补充，控制装置312可以读取来自所述盒上信息存储装置的信息(参见下文)，以便确定有关所述盒的信息，如由所述盒容纳的试剂，由所述盒进行的测定，和/或可接受的样品体积或类型等。因此，控制装置312通常提供了后面部分III中所描述的某些或全部的输入和输出线，包括电源线/基线(ground line)，数据输入线，闪光脉冲线(fire pulse lines)，数据输出线和/或时钟线等。
控制装置312可以参与测定数据的最终加工，或者可以将测定数据传输到其他装置。控制装置312可以解读结果，如分析多个数据点(例如，从检验的核酸的结合到受体的阵列(参见下文))，和/或对数据进行数学和/或统计学分析。作为替代或补充，控制装置312可以将测定数据传输到其他装置，如中央实体。因此，控制装置312可以在传输数据之前对测定数据进行编码。
控制装置312包括控制器322，它能处理数字信息(参见图15)。所述控制器通常发送和接收电信号，以便协调通过控制装置312和盒314执行的电，机械和/或光学活动，在步骤324，326，328中用双头箭标表示。
如图15中的步骤326所示，控制装置312可以通过用户界面330与用户交流。所述用户界面可以包括键区332(参见图13)，屏幕334，键盘，触控板(touchpad)，鼠标等。用户界面通常允许用户输入和/或输出数据。例如，输入的数据可用于发出开始处理样品的信号，取消样品处理，输入有关各种处理参数的值(如时间，温度，要进行的测定等)，等等。诸如处理阶段，盒参数，测定结果等的输出数据可以显示在屏幕334上，发送给打印装置(未示出)，储存在机载储存器上，和/或发送给其他数码装置，如个人电脑等。
控制装置312还可以包括一个或多个与盒314相连的光学，机械，和/或流体接口(参见图14和15)。光学接口336可以向盒314发送光线和/或接收来自盒314的光线。当所述盒与控制装置312配合时，光学接口336可以与盒314的光学透明区338对齐(参见图14和下面的讨论)。因此，光学接口336可以起着检测机构的作用，它具有一个或多个发射器和探测器，用于接收来自所述盒的光学信息。所述光学信息可以与在所述盒中通过处理产生的测定结果相关。作为替代或补充，光学接口336可以参与样品处理的有关方面，例如，提供用于光催化化学反应的光源，样品破坏，样品加热等。在任何场合下，光学接口336的操作都可以由控制器322指导，使用由控制器322接收到的相应的量，如图15中的步骤324所示，因此可以对来自光学接口336的量进行电子地加工并且进行储存。例如，控制装置312可以包括一个或多个电子控制的机械接口(未示出)，以在所述盒上提供或调节压力。控制装置312的示例性机械接口可以包括一个或多个阀致动器，控制阀致动器的阀调节器，注射器泵，近距离声波***和/或气压源等。在某些实施方案中，所述控制装置可以包括一个或多个流体接口，它使所述控制装置与所述盒流体连接。例如，所述控制装置可以包括流体容器，由它储存流体并且将流体输送给所述盒。不过，这里所示出的控制装置312没有设计成与盒314流体耦合。相反，在本实施方案中，在操作期间盒314是密封的或者是隔离的流体***，就是说，是这样的流体网络，其中，在接纳所述样品之后基本不会向所述网络中添加流体或者从中排出流体。将在下面的部分III中描述微流体***中的光学检测，和机械和流体接口的其他方面。
可以合适地对盒314进行设计和定尺度。在某些实施方案中，盒314是一次性的，就是说，预期一次用于分析一个样品或一组样品(通常同时进行)。盒314可以具有根据要进行的测定，要操作的流体体积，所述盒的非流体体积等决定的尺寸。不过，盒314通常小到足以用一只手轻易地抓住和操纵(或更小)。
盒314通常包括至少两个在结构上和功能上不同的部分：流体处理部分342和测定(或芯片)部分344。流体处理部分可以包括外壳345，它构成了与所述控制装置连接的外部机械接口，例如，用于操作阀和泵。外壳可以限定内部流体腔室的结构。外壳345还大体上可以限定所述盒的外部结构，因此可以提供由用户处理的控制表面。测定部分344可以与流体处理部分342固定附着，例如，位于流体处理部分342的外表面或内表面。测定部分344的外部附着可能是合适的，例如，当结果是光学测定的，如用光学接口336测定的时候。当结果是进行电学测定，或当流体处理部分342是光学透明的时候，内部和/或外部附着可能是合适的。测定部分344通常还与流体处理控制部分342流体连接，正如下面所描述的，以便允许在这两部分之间进行流体交换。
因此，可以将流体处理部分设计成接收来自所述盒外部的流体，储存所述流体，并且将所述流体输送到流体处理部分342和测定部分344中的流体腔室中，例如，通过机械驱动的流体流动。因此，流体处理部分可以限定流体网络346，它的流体容量(体积)明显大于测定部分344的相应的流体网络(或流体空间)348。每一个流体网络可以具有一个流体腔室，或多个通常为多个流体连接的流体腔室，它们通常是通过流体导管连接的腔室。
流体处理部分342包括样品输入点或口350。样品输入点350通常是可以从外面进入的，不过，可以在将样品导入相关部位后密封。所示出的盒314包括一个样品输入点350，不过，流体处理部分342可以包括任何合适数目的样品输入点。
流体处理部分342还包括一个或多个试剂容器(或流体储存腔室)352，用于携带支持试剂(参见图15)。试剂容器352分别是可以从外部进入的，以便在业已生产出所述流体处理部分之后能够加载试剂。另外，可以在生产期间用试剂加载试剂容器352的某一些或全部。支持试剂通常包括与样品处理，分析，和/或盒314的一般操作相关的任何流体溶液或混合物。
流体处理部分342还可以包括一个或多个其他的腔室，如预处理腔室354和/或废物腔室356。预处理腔室354和废物腔室356只能从内部进入，例如，通过样品输入点350和/或试剂容器352，或用户可以从外面进入一个或多个。预处理腔室是流体通道，它被设计成改变样品的组成，通常与流体流动协同。例如，所述通道可以从输入的样品中分离分析物(如核酸)，就是说，从废弃材料或从所述样品的废弃部分中分离分析物，如下文所描述的。在下面的部分III将描述流体处理部分的其他方面。
在优选实施方案中，流体处理部分342以及事实上盒314的所有流体腔室是密封的，以防止用户进入，样品输入点350除外。可以进行这种密封，以便避免试剂的潜在污染，从而确保安全性，和/或避免来自流体处理部分342的流体损失。来自预处理和/或额外处理的某些试剂和/或处理副产物可能是有毒的或者对用户是有害的，如果这些试剂或副产物泄露和/或接触用户的话。另外，某些试剂可能是非常昂贵的，因此只能在盒314中最小限度的提供。因此，盒314的优选实施方案是集成的，密封的，一次性的盒，具有仅用于样品输入点350的流体接口，电接口318，以及光学机械，光学和/或声学接口。
测定部分344被设计成在流体处理部分342中分离核酸之后进一步在流体网络348中处理核酸。因此，测定部分344依赖于电子装置或电路358，还可以包括用于促进对从流体处理部分342接收到的核酸进行受控制的处理的薄膜电子装置。相反，在测定部分344中的总体流体流动可以通过机械驱动的流体流动介导，所述流体从流体处理部分342流出，通过测定部分344，并且返回流体处理部分342。
所述测定部分的电路358可以包括用于改变和/或检测流体和/或分析物特性的薄膜电子装置。所述薄膜装置的示例性作用可以包括浓缩所述分离的核酸，将所述核酸转移到不同的反应腔室和/或测定部位，控制反应条件(如在扩增期间，与受体杂交，使双链核酸变性等)等(还可参见部分III)。所述薄膜装置可以与流体网络348的任何部分可操作地耦合。可操作地耦合可以包括与流体直接接触，例如，通过电极耦合，或通过一个或多个绝缘薄膜层与流体隔开(参见下文)。在任何场合下所述可操作地放置的装置可以放置在靠近基片表面的地方(参见下文)。下面将在本部分以及在部分III中对电路，薄膜层和基片的其他方面进行描述。
测定部分344的电路358至少部分是通过与控制装置312电耦合控制的。例如，如图15所示，控制器322可以通过接触结构320与放置在盒314的流体处理部分342上的接触垫318耦合，如步骤328所示。反过来，接触垫318可以与电路358电耦合，如在步骤360中所示。一个或多个额外的集成电路，或接口电路可以与接触垫318电耦合，该接触垫介导电路358，例如，以使得电路358具有更高的复杂性和/或使盒314上的不同接触垫(或点)的数目最小化。因此，所述接触垫本身或与所述接口电路组合在将所述盒安装到所述控制装置中时，构成了使所述电子装置与所述控制器电耦合的互连电路。接触垫还可以与携带在盒314中的电子信息存储装置362耦合，例如，如所示的位于流体处理部分342中的。所述信息存储装置可以储存与所述盒相关的信息，如流体网络配置，容器内容物，测定能力和/或测定参数等。在其他实施方案中，可以将接触垫318或其他电耦合结构放置在测定部分344上，作为包含在流体处理部分342中的取代或补充。
测定部分344通常被设计成在流体网络348中执行核酸处理，至少部分通过操纵电路358进行。在这里，所示出的流体网络348包括三个功能区：浓缩器364，扩增室366和测定室368。正如在下面更详细地描述的，这三个功能区中的每一个可以包括有利于核酸停留和释放的电极(并因此浓缩)，和/或朝向所述电极中亚类的定向移动。浓缩器364和腔室366，368可以由不同的腔室/通道限定，例如，作为一系列的腔室，如图中所示。另外，这三个功能区可以是部分或完全重叠的，例如，所有区是由一个腔室提供的。
每一个腔室的温度(或每一个腔室中的各区域的温度)可以独立地控制(参见上面的部分I)。因此，每一个腔室或腔室区可以具有不同的温度，以便提供，例如，在每一个腔室或腔室区中的最佳样品处理。所述温度可以是固定的，例如，对于核酸杂交反应来说就是这样，或者是可变的，如对于在核酸扩增期间的热循环来说就是这样。
浓缩器364被设计成能浓缩从预处理腔室354中接收的核酸。浓缩器364的电极可以是正偏压的，同时允许流体从流体处理部分342，通过所述浓缩器，并且返回流体处理部分342中的废物腔室356流动。因此，浓缩器364可以在多个离散的位点与流体处理部分342流体连接(参见图17-23)，使得所述浓缩器可以起着导管的作用。所述导管允许流体体积的转移(在两个流体处理部分容器之间转移)，该体积明显大于所述浓缩器的流体容量。该处理步骤排出了流体，并且可以通过除去带正电荷的，不带电荷的，或带弱的负电荷的材料等部分纯化核酸。
扩增室366可用于从所述浓缩的核酸中拷贝一个或多个靶核酸(或核酸)，其中使用扩增反应增加测定的灵敏度。扩增反应通常包括能增加所述靶核酸(或在靶种类中所包含的区域)的分子的总数的任何反应，通常会导致靶核酸相对总核酸的富集。能复制DNA，由DNA转录RNA，和/或执行引物的模板指导的连接的酶能够介导所述扩增反应。根据所使用的方法和酶，扩增可能包括热循环(例如，聚合酶链反应(PCR)或连接酶链反应(LCR))或者可以是等温的(例如，链置换扩增(SDA)或基于核酸序列的扩增(NASBA))。采用上述任何方法，在腔室366中的温度控制可以由加热器确定，如包括在电路358中的薄膜加热器。核酸可以是在扩增期间标记的，以便有利于检测，例如，通过掺入标记过的引物或核苷酸。引物或核苷酸可以用染料，放射性同位素或特殊的结合成分标记，正如在下面的部分III所描述的，且如表1所示。另外，核酸可以在独立的处理步骤中标记(例如，通过末端转移酶，引物延伸，亲和试剂，核酸染料等)，或者在输入样品之前标记。所述独立标记可能是合适的，例如，当在因为输入的样品中包括足够量的靶核酸而省略扩增步骤时。
测定室368可以执行处理步骤，这些步骤根据特殊序列，长度和/或序列基序的存在分离或区分核酸。在某些实施方案中，所述测定室可以包括一个或多个特异的核酸受体。受体可以包括任何能够特异性结合靶核酸的试剂。示例性的受体可以包括单链核酸，肽核酸，抗体，化合物，聚合物等。所述受体可以排列成阵列，通常固定在确定的位置上，以便靶核酸与所述受体之一的结合在测定室的特定位置上产生可检测的信号。因此，在使用扩增时，扩增的核酸(靶核酸)与每一个受体接触以检测结合。可以将受体阵列放置在靠近电极的地方，它能够通过电学方式将靶核酸浓缩在所述阵列的受体上，正如下面所描述的。在其他实施方案中，所述测定室可以根据大小分离靶核酸，例如，使用电泳和/或层析方法。作为替代或补充，所述测定室可以提供没有固定的受体，如分子信标(beacon)探针和/或可以提供用于检测的没有受体的位点。
光学接口336可以在测定部分344的任何合适的位置测量样品处理。例如，光学接口可以包括独立的发射器-探测器对，用于监控扩增室366中的核酸扩增，并且用于在测定室368处理之后检测扩增核酸的结合和/或位置，如上文所述。作为替代或补充，所述光学接口可以监控通过芯片流体网络348的流体运动。
图15表示在样品处理期间通过流体网络346和348的流体运动的示例性方向(试剂和/或样品)，通过粗箭标表示，如在步骤370中所示。一般情况下，流体从试剂容器352中流出，通过样品输入点350和预处理腔室354，到达废物腔室356和测定部分344(参见下文)。从流体处理部分342进入测定部分344的流体可以流回到废物腔室356，或者可以转移到所述测定部分的其他流体腔室中。
图16表示说明用于通过控制装置312操纵盒314以分析样品中的靶核酸的示例性方法380的流程图。首先，可以在盒314的样品输入点350导入(加载)样品，例如，通过注射导入，如在步骤382所示。然后，加有样品的盒可以与控制装置314电耦合，如步骤384所示，例如，通过使所述盒与凹槽316配合，以便形成导电接触来实现。正如在步骤386中所示出的，所述加载和耦合能够以相反的顺序进行，就是说，在所述盒业已与所述控制装置耦合之后导入所述样品。然后，可以激活所述盒，以便启动处理，如步骤388所示。所述盒可以由用户通过用户界面330输入，通过将所述盒耦合在所述控制装置上，通过导入样品等来激活。在激活之后，对所述样品进行预处理，如步骤390所示。预处理通常将所述样品转移到预处理腔室354，并且处理所述样品，以便在必要时释放并且分离核酸，正如下面所描述的。将分离的核酸转移到测定部分344中的浓缩器364中，通常通过机械驱动的流动来实现，并且浓缩，如步骤392所示。如果需要可使用靶向目标核酸的引物选择性地扩增浓缩的核酸，如步骤394所示。然后，可以分析扩增的核酸，例如，通过使受体或受体阵列与扩增的核酸接触来实现，如步骤396所示。然后可以通过光学和/或电学方法检测测定结果，如步骤398所示。
图17表示示例性的独立流体网络402的更详细的示意图，该网络是通过分别将流体处理部分342中的流体网络346，348和盒314的测定部分344相互连接在一起构成的。腔室用矩形表示，或者用圆表示。相互连接所述腔室的通道404用平行的线条表示。如图所示，通道404在这些通道穿过两部分之间的接口405的地方将流体处理部分342和测定部分344流体连接在一起。阀406是用实心“蝴蝶结”(闭合的阀)或用空心的蝴蝶结(开放的阀；参见下文)表示的。阀通常是通过电激活的，因此可以与控制装置312电耦合(未示出)。作为替代或补充，阀可以通过控制装置312上的电激活的阀致动器/调节器机械操纵。示例性的阀包括电磁阀和单用途阀。气体选择孔408在终止的通道上用扁矩形表示(例如，参见测定室368上的孔)。在下面的部分III将进一步描述合适的阀和孔。
图17表示可以接纳样品并且可以被激活的盒。因此，业已用试剂容器352中的试剂对所述盒进行了预先加载，正如通过表示流体的点画所显示的。预先加载的试剂容器352可以携带洗涤溶液410，412，该溶液具有合适的pH，缓冲能力，离子强度，溶剂组成等。一个或多个容器352还可以携带有裂解试剂414，它可以包括，例如，离液剂，具有高的或低的离子强度的缓冲液，一种或多种离子或非离子去污剂，有机溶剂等。另外，一个或多个容器352可以包括扩增混合物，如PCR混合物416，或包括一种或多种扩增试剂的任何其他混合物。一般，可选择性地与目标核酸杂交的任何核酸都可以是扩增试剂。
PCR混合物416一般包括合适的缓冲剂，Mg+2，用于选择性扩增靶核酸的特异引物，dNTPs，热稳定聚合酶等。可以对一种或多种引物和/或dNTPs进行标记，例如，使用染料或生物素进行标记，如上文所述。PCR混合物416可以用任何其他合适的扩增混合物取代，这基于由所述盒所执行的扩增方法。另外，为了分析RNA，PCR混合物可以包括逆转录酶。另外，独立的容器可以提供用于执行互补DNA合成的试剂，该合成使用RNA作模板，通常在扩增之前进行。
试剂容器352可以被设计成根据机械驱动的流体流动输送流体。例如，试剂容器352可以制造成可收缩的袋子，用弹簧或其他弹性结构对每一个袋子施加正压力。另外，可以用气体对试剂容器352加压。无论加压的机制如何，都可以操作阀406，以选择性地控制来自每一个容器的试剂输送。部分III描述了用于产生机械驱动的流体流动的其他示例性机制。
盒314包括用于完成各种功能的内部腔室。内部腔室包括废物腔室356，在这种情况下，是用A和B表示的两个废物腔室。废物腔室356接收来自试剂容器352(以及来自样品输入点350)的流体，因此可以包括孔408，使得气体可以从废物腔室中排出。内部腔室(通道)可以包括样品室418，过滤器组套420，和芯片腔室364，366，368。样品室418和过滤器组套420被设计成分别接收和预处理所述样品，如下面进一步描述的。测定室368可以通过调节孔422来排气，就是说，由阀406控制孔408。内部腔室和/或通道404的某些或全部可以用合适的流体填充，例如，作为盒生产的一部分。具体地讲，可以填充测定部分344的腔室/通道。相应地，在盒活化之前，某些腔室和/或通道可以是未填充的。
图18表示在样品加载期间，在盒314中的流体运动的活跃区。在这里，以及在图19-22中，粗的点画表示活跃区，而细的点画表示在所述盒的其他部分的容器中的试剂或废物。在样品输入点350加入样品，如基于液体的样品，并且容纳在样品室418中，通常按424处所示出的路径输送。在这里，可以加载的样品的体积是由样品室418上的孔408限定的，并且通过样品室418的容量限定。一旦填满样品室418，孔408就可以提供反压力，该反压力限制了额外样品的导入。作为替代或补充，可以将电学或光学流体传感器(未示出)放置在样品室418内或周围，以便在达到样品容量时发出信号。位于样品室418下游的阀426可以阻止样品在此时流到过滤器组套420，或者可以将所述样品直接从样品输入点350加载到过滤器组套上，例如，通过废物腔室A排出。
所述样品可以是任何合适形式的，例如，在上面的部分IV中所描述的任何样品。不过，在这里所描述的所述盒的实施方案被设计成能分析核酸427，因此样品通常包含核酸，就是说，DNA和/或RNA，或者被怀疑携带有核酸。核酸427可以携带在组织或生物学颗粒中，可以存在于来自所述材料的提取物中，和/或可以是部分或完全纯化的。细胞428，病毒和细胞器是示例性的生物学颗粒。所加载的样品体积可以是任何合适的体积，这基于样品的可利用性，操作小体积的方便性，在所述样品中靶核酸的丰度和/或盒的容量等。
图19表示在样品预处理期间盒314中的流体运动的活跃区。可以沿通道429通过开启阀430，432，434导入裂解试剂314。因此，所述裂解试剂通常将具有核酸427的样品从样品室418携带到过滤器组套420。多余的流体可以被携带到废物腔室A。所述过滤器组套通常可以被设计成执行核酸分离，就是说，至少从样品废弃材料中部分分离，所述分离通过至少三种功能中的任意一种或全部进行：颗粒过滤，来自所述样品的核酸释放，以及释放的核酸的停留。在这里废弃材料被定义为任何来自样品的成分，复合物，聚集体或颗粒等，它们不是目标核酸。示例性的废弃材料可以包括细胞或病毒碎片，未破碎的细胞或病毒颗粒，细胞膜，细胞质成分，可溶性非核酸材料，不溶性非核酸材料，非目标核酸等。废弃材料还可以是来自样品的流体，在除掉它之后可以浓缩所述核酸。
过滤是由过滤器执行的任何大小选择过程，能通过机械方式保持细胞，颗粒，碎片等。因此，过滤器组套可以定位样品颗粒(细胞，病毒等)以进行破碎处理，并且还可以排除有可能干扰在盒流体网络402中下游的处理和/或流体流动的颗粒。用于第一种功能的合适的过滤器可以包括小孔膜，纤维过滤器，狭窄的通道等。在所述过滤器组套上可以包括一个或多个过滤器。在某些实施方案中，所述过滤器组套包括一系列过滤器，在所述系列上沿流体流动方向具有逐渐减弱的排除极限。所述系列排列可以降低过滤器被颗粒堵塞的速度。
可以对保留在过滤器组套420上的样品进行处理，以便从所述样品中的未处理过的和/或不太容易接触到的形式释放核酸427。作为替代或补充，所述释放处理可以在样品停留在过滤器组套上之前进行。所述处理可以改变细胞表面，细胞核，和/或线粒体膜的完整性和/或可以使亚细胞结构解集等。示例性的释放处理可以包括改变压力(例如，声波或超声波/脉冲或通过弗式压碎器中的通道变窄产生的压力降低)；温度变化(加热和/或冷却)；电处理，如电压脉冲；化学处理，如用去污剂，离液剂，有机溶剂，高盐或低盐等；在流体腔室内的凸出物(如长钉或锋利的刃)等。在这里，所示出的核酸427是从携带核酸的细胞428中释放之后的核酸。
核酸停留通常是在过滤器下游实施的。核酸停留可以通过停留基质执行，该基质能可逆地结合核酸427。用于所述第二种功能的合适的停留基质可以包括珠，颗粒和/或膜等。示例性的停留基质可以包括带正电荷的树脂(离子交换树脂)和/或活化的硅石等。一旦保留了核酸427，其他的裂解试剂或洗涤溶液就可以从保留的核酸427上通过，以便将未保留的污染物洗掉。
图20表示在从过滤器组套420中释放核酸427期间，在盒314中的流体运动以及在测定部分344中的浓缩室364中浓缩释放核酸427的活跃区。如步骤410所示，流体从洗涤溶液A流向独特的废物腔室，即废物腔室B，沿流体通道436流动，经过样品室418和过滤器组套420。为了激活沿通道436的流动，关闭阀430和434，保持阀432开放，并且打开阀438和440。可以将洗涤溶液A设计成能释放保留在过滤器组套420中的核酸427(参见图19)。因此，洗涤溶液A可以根据通过过滤器组套中的停留基质保留核酸427的机制配制。释放保留的核酸的洗涤溶液可以改变所述流体的pH，离子强度和/或介电常数等。示例性的洗涤溶液可以包括高或低pH，高或低离子强度，有机溶剂等。预处理可以提供从样品中初步浓缩和纯化核酸。
可以在浓缩室364中进一步浓缩(和纯化)释放的核酸427。浓缩室364通常设置在测定部分344中，并且包括一个，或通常包括多个电极。所述电极中的至少一个在所述释放的核酸进入浓缩室364之前或期间是电偏压的(正偏压的)。结果，从浓缩室364中流过的核酸427可以被正偏压的电极附着和保留。携带核酸427和多余洗涤溶液A的大量的流体可以被携带在废物腔室B中。因此，可以浓缩核酸427，并且可以通过停留在浓缩室364中进一步纯化。核酸427的这种浓缩使得测定部分344具有体积非常小的流体腔室，例如，在它里面进行处理的流体溶液小于大约一微升的腔室。下面将描述电极结构的其他方面，数目，放置和涂层。
图21表示在浓缩的核酸转移到测定部分344的扩增室366期间在盒314中的流体运动的活跃区。如图所示，通常流体从装有PCR混合物416的腔室352沿流体通道442流向扩增室366。为了激活沿途径442流动，关闭阀438和440，并且打开阀444和排气阀422，同时去除浓缩室364中的电极上保持的正偏压。PCR混合物416可以通过流体流动携带核酸427。另外，可以对扩增室366中的电极施加正偏压(参见下文)，以便通过电泳的方式将核酸427转移到扩增室366，其提前加载了PCR混合物416。在每一种情形下，都可以限制流出扩增室366并且进入测定室368的多余的流体，例如，通过电学或光学传感器(未示出)进行限制，该传感器能监控连接通道446中的流体水平，并且及时发送信号关闭排气阀422。在某些实施方案中，浓缩室364首先用PCR混合物416平衡，然后将核酸427转移到扩增室366中。例如，PCR混合物416可以通过开启的阀440导入废物腔室B，然后除去浓缩室364中的保持的正偏压，并且打开排气阀422。可以扩增放置在扩增室366中的核酸427，例如，通过等温温育或热循环，以便选择性地增加在核酸427中目标核酸447的核酸靶(或靶区)的量，或者，在某些场合下，可以保持不扩增。
图22表示在将扩增的核酸447转移到测定部分344的测定室368期间在盒314中的流体运动的活跃区。流体沿流体通道448从装有洗涤溶液B的腔室352流向测定室368。可以通过打开阀450和排气阀422激活流体通道448。对测定室368的过度填充可能会受到限制，例如，通过排气阀422上的孔408，或者通过监控流***置并且发出关闭阀450的信号的传感器等进行限制。如上文所述，使用放置在测定室368中的电极通过流体流动和/或电泳转移核酸427和扩增的靶核酸447(参见下文)。在某些实施方案中，扩增室366首先可以用洗涤溶液B平衡，这通过关闭排气阀422，并且打开阀440，450，由此引导洗涤溶液B通过扩增室366，浓缩室364，并且进入废物腔室B来实现。作为替代或补充，可以通过电泳方法将扩增的核酸447转移到提前加载了测定溶液的测定室368。
可以在测定室368中测定扩增的靶核酸447(和分离的核酸427)。例如，测定室368可以包括一个或多个定位的受体(定位的阵列)，用于核酸鉴定和/或定量，正如在部分III中所描述的。扩增的核酸447与受体的杂交可以由靠近测定室368中的受体定位的电极辅助。所述电极是以顺序的方式正偏压的，以便将扩增的核酸导向所述阵列的单个成员(或亚组)。在通过电泳将扩增的靶核酸447移动到所述阵列的很多或所有位置，以便可以进行特异性结合或杂交之后，可以通过电泳方法和/或通过流体流动(在这里未示出)除去未结合的或未杂交的核酸。
图23和24分别是从盒314的外面平面和剖面上观看的测定部分344的选定方面。测定部分344包括基片部分458。基片部分458至少部分限定了所述测定部分的流体腔室。所述基片部分可以包括基片460。所述基片部分还可以包括在所述基片上形成的并且放置在靠近所述基片表面462上的电路358和/或薄膜层。电路的薄膜电子装置和网络348的流体腔室各自可以放置在靠近所述基片的公共表面上，以便所述电子装置紧靠所述流体网络区域的对面和/或与它流体接触。因此，所述薄膜装置可以被设计成改变和/或检测流体网络348中的流体(或样品/分析物)的特性。基片460的示例性材料是硅，通常是单晶硅。在下面的部分III中将描述其他合适的基片材料和特性。
流体网络348或一个或多个流体腔室的流体连接的流体空间可以利用基片部分458和流体屏障463在靠近所述基片的表面462的地方协同地限定。所述流体空间可以决定在所述基片部分和所述流体屏障之间容纳流体的总的流体容量。术语″协同地限定″表示所述流体空间，或它的流体腔室大体上(或完全)放置在基片部分458和流体屏障463之间。流体屏障463可以是能够阻止流体通过所述屏障从流体网络348，或它的腔室中大量溢出或流出该装置的任何结构。阻止流体从所述盒中大量流出意味着液滴、小滴或流体流不会通过流体屏障离开所述装置。因此，所述流体屏障可以没有将流体网络348与所述装置的外部区域流体连通的开口。所述流体屏障还可以流体地密封在所述流体屏障和所述基片部分之间的接点部位限定的周边，以便阻止流体在所述接点部分从所述盒中大量流出。通常，所述流体屏障还限制了来自流体网络348的蒸发性损失。
可以按以下方法形成流体网络348。基片460的表面462和/或电路358可以限定流体网络348的基底壁464。可以在表面462和基底壁464上放置有图案的通道层466，以便限定侧壁468。通道层466可以用任何合适的材料构成，包括，但不局限于，负或正光致抗蚀剂(如SU-8或PLP)，聚酰亚胺，干膜(如DuPont Riston)，和/或玻璃。用于对通道层466进行图案装饰的方法可以包括光刻法，微切削加工，模塑，冲压，激光蚀刻等。可以将覆盖层470放置在通道层466上，并且与底部464隔开，以便密封流体网络348的表面区，所述流体网络是与电路358隔开的(参见图24)。覆盖层470可以是与通道层466分离的部件，如结合或以其他方式附着在通道层466上的层，或者可以由通道层466整体成型。在每一种情形下，流体屏障463可以包括相对的壁471，它是密封的可以阻止流体运动和从所述盒中溢出。当测定是通过所述覆盖层进行光学检测时，覆盖层470可以是透明的，例如玻璃或透明塑料。另外，例如，当测定是进行电学检测时，覆盖层470可以是光学上不透明的。如上文所述，流体网络348可以包括空间上不同的腔室364，366，368，以便执行不同的处理，和/或不同的处理可以在公用的流体腔室中进行。
电路358的至少一个薄膜部分在基片460的表面462上形成或由它携带。所述电路通常包括薄膜层，它至少部分限定了一个或多个电路。所述电路可以包括电极472，它能接触流体网络348中的流体。电极和其他薄膜装置(参见部分III)可以与电接触垫474电耦合(参见图23)，通常通过在所述基片上形成的半导体电路(包括信号处理电路)实现，即在表面462上面和/或下面形成。给定数目的接触垫474能够控制明显更大数目的电极和/或其他薄膜装置。在优选实施方案中，接触垫474是与接触垫318电耦合的，如通过柔性电路。
电极472可以具有任何合适的组成，分布和涂层。用于电极472的合适材料是导电材料，如金属，金属合金或金属衍生物。示例性的电极材料包括金，铂，铜，铝，钛，钨，金属硅化物等。电路358可以包括沿流体网络348的底部464的一个或多个部位分布的电极。例如，如本文所示出的，电极可以排列成多个离散的单位，或者沿通道/腔室排成一列纵队，如在浓缩器364中的情形，和/或形成二维阵列，如在腔室366，368中的情形。作为替代或补充，电极472可以是加长的，或具有任何其他合适的形状。每一个电极472可以分别是电偏压的，要么正偏压，要么负偏压，以便将核酸吸引到所述电极上或者从电极上排斥开，或者所述电极可以是不电偏压的。电偏压可以通过控制装置312和/或盒314，根据理想的核酸停留和/或定向运动以任何合适的空间和时间调控方式进行。电极472可以用渗透层涂覆，以便允许流体和离子能够接触所述流体腔室中的电极，但是阻止较大的分子(如核酸)直接接触所述电极。所述直接接触可能对所述核酸造成化学破坏。合适的电极涂层可以包括水凝胶和/或溶胶-凝胶等，并且可以通过任何合适的方法应用，如溅镀，旋涂等。用于涂层的示例性材料可以包括聚丙烯酰胺，琼脂糖和/或合成聚合物等。
测定部分344是与流体处理部分342流体连通的。任何合适的接口通道(或单一通道)都可用于连接所述盒的流体网络346，348的这种连接。所述流体连接使得流体能够相对流体腔室流动，就是说，流向所述流体腔室和/或流出所述流体腔室。
流体网络346，348可以通过基片460和/或流体屏障463在空间上隔离。在通过基片460隔离时，接口通道可以通过基片460延伸，一般位于基片460的表面462和相对的表面476之间，以便连接所述流体网络。接口通道可以被描述为限定流体运动通道的输送结构。作为替代或补充，可以将一个或多个接口通道在基片460的边缘478周围延伸(图23)，以便与流体网络346连接(图17-22)。例如，接口通道可以延伸通过通道层466和/或覆盖层470，但是，是密封的，能阻止流体从所述盒中大量流出。在其他实施方案中，流体网络346，348可以通过流体屏障463而不是基片460在空间上隔离，使某些或所有接口通道再次延伸通过流体屏障463，以便与流体网络346流体连接。
在所述示出的实施方案中，用480a-480e标示的接口通道在所述基片的相对的表面之间延伸通过基片460(参见图22-24)。接口通道480可以将所述流体处理部分的任何流体腔室与流体网络348的流体腔室流体连接，通常与这两个部分的流体导管或腔室直接连接。例如，接口通道480可以将试剂容器352与测定部分344的腔室(364-368)连接，将所述测定部分的腔室与废物腔室连接，将预处理腔室420与所述测定部分的腔室连接，将所述测定部分的两个或更多个腔室彼此连接(未示出)，将样品输入点350直接与所述测定部分的腔室连接(同样未示出)，和/或将所述测定部分的腔室与阀和/或孔(如阀-孔422)连接等。每一个所述测定部分的单个腔室可以与任何合适数目的接口通道480直接连接。在这里，浓缩室364有三个，480a-480c，而扩增室366和测定室368各自分别有一个，480d和480e。
图24表示接口通道480e如何将测定部分344与流体处理部分342流体连接在一起。接口通道480e被设计成沿流体通道482携带流体，从测定室368转移到阀-孔422(参见图22)。所述接口通道可以将流体输送到流体处理部分342的通道(或多个通道)404。每一个通道404可以通过流体歧管484与接口通道480连接，该歧管将流体导向流体处理部分342中的一个或多个通道404，并且导向测定部分344中的一个或多个流体腔室。因此，测定部分344可以与流体歧管484固定地附着，例如，通过使用粘合剂486。
接口通道可以具有沿它的长度方向改变的直径(一般平行于流体流动的方向测量)。例如，接口通道480e在该通道的末端部分靠近基片460的表面462的直径比在由基片460限定的中间部分的直径小，以便形成用于输送流体的开口488。所述开口通过将流体导向流体腔室和/或从流体腔室中导出使流体流动。开口488通常毗邻流体腔室。所述流体腔室至少部分是由所述流体屏障限定的，并且进行设计，以使得流体不能从所述腔室中的所述微流体装置中流出，就是说，直接通过所述流体屏障流出。流体腔室可以在所述基片部分和所述流体屏障之间协同地限定。所述开口可以包括周边区，它构成了突出部分(或搁架)492，其中膜层490不会接触基片460。开口488可以具有任何合适的直径，或者大约1μm-100μm的直径。所述开口或孔能够提供比所述接口通道本身的基片限定的区域更受限制的流体流动。开口488可以通过在基片460的表面462上形成的一个或多个膜层490上形成的开口限定。薄膜层490通常是薄的，就是说，比基片460的厚度明显更薄，并且可以具有在部分III中所描述的厚度和/或功能作用。
图25-31表示接口通道480e，开口488和测定室368在测定部分344中的逐步形成，使用用来生产所述测定部分的示例性方法。所述方法包括膜沉积和形成图案的步骤。在这里，图案形成通常表示，例如，在所述膜层的区域选择性地接触光线之后有图案地除掉膜层的过程。
图25表示适合所述测定部分的原材料：具有相反的表面462，476的大体上平面的基片460。这里所描述的方法可以用硅基片进行，该基片是薄的，例如，厚度为大约0.1-2mm，或0.2-1mm。可以在添加膜层490期间和/或之后，不过通常在此之前在表面462上对所述基片进行修饰，以便包括n-和p-掺杂的区域，这些区域形成了晶体管，FETS，二极装置，和/或其他半导体电子装置(未示出)。
图26表示在基片460的表面462上应用膜层490并且形成图案之后的所述测定部分。膜层490可以包括任何合适的膜，用于形成和/或保护电路358的导电部分。膜层可以用导电材料(例如，形成电极和装置之间的导电连接)，半导体材料(例如，使用n-和p-掺杂材料形成晶体管)和/或绝缘材料(例如，钝化层)构成。可以通过常规方法应用膜层并且形成图案。至少一个膜层490可以形成图案，以便限定开口488的周边494。
图27表示在无图案的通道层496业已放置在膜层490和开口488上之后的所述测定部分。通道层496能够以合适的厚度应用，通常其厚度为大约1-200μm，更一般的是2-100um，或者甚至是5-50μm。通道层496(和所述流体屏障)的示例性材料如上文所述。
图28表示蚀刻掩模498业已添加到基片460的相对的表面476上之后的所述测定部分。蚀刻掩模可以作为具有合适厚度的一层应用，并且在局部区域(或多个区域)选择性地除掉，以便限定开500。开500可以具有合适的直径，不过，其直径通常大于开口488的直径。开口500可以相对开口488放置，以便孔500伸出到膜层490上，以在所述基片上形成相应的通道或通孔501，它可以周向环绕开口488。
图29表示在形成接口通道480e的基片部分之后，并且在除掉蚀刻掩模498之后的所述测定部分。基片460通常可以沿着由孔500限定的空间垂直于表面476蚀刻(参见图28)，以便产生通道501。可以将合适的蚀刻方法用于形成接口通道480e的所述基片部分。不过，通常使用深度反应性离子蚀刻(DRIE)。可以将一个或多个膜层490的层用作蚀刻阻挡层，以便形成突出区域492。在蚀刻之后，可以将掩模从相对的表面476上剥去，或者留在所述表面上。
图30表示在所述无图案的通道层496的区域业已被选择性地除掉，以便形成有图案的通道层466之后的所述测定部分。选择性地去除可以通过任何合适的方法完成，例如，对层496进行光学图案形成，然后形成所述光学形成图案的层，或激光烧蚀。
图31表示在附着覆盖层470之后，但是在通过歧管484将所述测定部分固定在流体处理部分342之前的完整的测定部分344。可以通过任何合适的方法将覆盖层470结合在流体屏障466上，如使用粘合剂，加热和施加压力，阳极结合，声波焊接，和/或常规方法。
图32表示在测定部分504上形成的芯片内通道502的粗略示意图。芯片内通道502可以从表面462经开口488进入和离开基片460，而不会延伸到相对的表面476。因此，芯片内通道502是不同于接口通道480的，后者延伸在盒部分342，344之间。芯片内通道502可用于使流体在由基片部分458和流体屏障508协同限定的腔室506之间流动。作为替代或补充，芯片内通道可用于混合流体(参见下文)，以便完成反应或测定等。
图33-35表示使用示例性方法在测定部分504中逐步形成芯片内通道502。材料和方法步骤大体上如上文结合图24-31所述。图33表示在基片460的表面462上业已形成了膜层490并且形成图案以便形成多个开口488之后的生产阶段。图34表示在开口488下面对基片460进行各向异性的蚀刻以便形成基片凹槽或槽510之后的所述测定部分。另外，槽510可以通过各向同性的蚀刻形成。在每一种情形下，蚀刻剂都能够通过开口488接触基片460，以便潜挖(undercut)膜层490，因此结合位于每一个开口488下面的局部凹槽512，以便形成槽510。因此，开口488通常具有足够紧凑的间距，以便使得凹槽512在对基片460进行蚀刻期间是流体流通的。图35表示使用流体屏障508形成腔室506之后的测定部分504。在这里，流体屏障508包括通道层466，以便限定腔室侧壁，和覆盖层470，以便密封腔室506的顶部。由膜层490限定，并且用于形成槽510的一个或多个开口488可以通过通道层466封闭。例如，这里的中央孔业已由通道层466密封，如步骤514所示。
图36表示具有歧管通道518的测定部分516。歧管通道518是跨基片的通道，它与薄膜490上的两个或更多个开口488流体流通。在这里，开口488将歧管通道518与两个腔室506流体连接在一起。不过，歧管通道518可以与所述测定部分的流体网络中的任何合适数目的腔室流体连接。歧管通道518可用于接收来自流体处理部分342的流体(或输送流体到所述流体处理部分342)，例如，将流体输送到一个或两个腔室506中或接收来自所述腔室的流体。歧管通道518还可用于引导腔室506之间的流体，如在图32中所示出的。用于形成歧管通道518的示例性方法在形成图34所示出的槽510之后，按图27-31所示出的方法进行。
图37表示测定部分530的顶部平面局部示意图，它包括混合腔室532。混合腔室532具有类似于图34所示槽510的槽534，它是在薄膜层下面在多个开口536处形成的(在这里示出了六个入口和一个出口)。通过多个入口通道538，540，从测定部分530的流体网络向槽534输送，所述通道将流体沿箭标所示出的路径携带到入口。每一个通道可以将流体，通常是不同的流体导入槽534，其中使用沿所述槽交错的几何形状，以便能够在所述槽中混合来自多个通道的流体。如步骤542所示，混合后的流体从出口536离开槽534，以引导流体返回到测定部分530的流体网络的出口通道544。在其他实施方案中，可以通过任何合适数目的开口536将任何合适数目的入口和出口通道与混合腔室532连接。
图38更详细地表示测定部分344的选定部分，特别是膜层490。示例性的薄膜可以包括场氧化(FOX)层552，它是由基片460形成的，和位于FOX层552上的磷硅酸盐玻璃(PSG)层554。FOX层552可以提供对热绝缘加热效应的热屏障。PSG层554可以从开口488上拉回来，如步骤555所示，以避免流体与PSG层接触，这种接触可能具有腐蚀作用。因此，PSG层554限定了直径比流体接触开口488的直径更大的保护性开口。所述薄膜还可以包括由任何合适的电阻材料，如钽铝(TaAl)形成的电阻器层556。电流从由任何合适的导电材料，如铝或铝合金形成的连接导体(未示出)通过电阻器层556。所述电阻器层产生热，所述热可以通过FOX层552等与基片460绝缘。可以用一个或多个钝化层558覆盖所述薄膜。钝化层的合适材料可以包括四氮化三硅(Si3N4)或碳化硅(SiC)等。可以放置在基片表面上面和/或下面的其他电路部件，如电极，晶体管和二极管在这里未示出。
III.微流体***
提供了用于样品操作和/或分析的微流体***。微流体***通常包括在非常小体积的流体(液体和/或气体)中容纳，操作和分析样品的装置和方法。所述小的体积是由一个或多个流体通道携带的，至少一个流体通道通常具有大约0.1-500μm，或更一般的是小于大约100μm或50μm的截面尺寸或深度。微流体装置可以具有任何合适的总的流体容量。因此，在微流体装置内的一个或多个区域的流体可以表现出具有最小紊流的层流，通常以低雷诺数为特征。
在微流体装置中流体腔室可以是流体连接的。流体连接或流体耦合通常表示在所述装置中存在用于腔室之间流体流通的通道。所述通道可以一直开放或通过开启和关闭的阀控制(参见下文)。
各种流体腔室可以将流体携带和/或容纳在微流体装置中，并且由所述装置密封。携带流体的腔室是通道。通道可以包括任何用于在微流体装置中输送流体运动的确定的通道或导管，如通道，处理腔室，孔或表面(例如，亲水性的，带电荷的等)等。容纳用于输送到通道或接受来自通道的流体的腔室被称为腔室或容器。在很多场合下，腔室和容器也是通道，使得流体能够流过所述腔室或容器。在微流体装置中，流体腔室是流体连接的，形成了流体网络或流体空间，它们可以是有分支的或不分支的。本文所描述的微流体装置可以包括一个流体连接的流体网络或多个独立的，未连接的流体网络。对于多个独立的流体网络来说，所述装置可以被设计成同时和/或依次接收并且操作多个样品。
腔室可以广义地划分为末端腔室和中间腔室。末端腔室通常可以定义为流体在流体网络中运动的起点或终点。所述腔室可以与外部环境接合，例如，在装置生产或制备期间接收试剂，或只能从所述微流体装置内的流体通道接收流体。示例性的末端腔室可以起着容器的作用，它能接收和/或保存处理过的样品，试剂和/或废物。末端腔室可以在样品分析之前和/或期间加载流体。中间腔室可以具有位于流体网络中的中间位置，并因此可以起着通道作用，用于在样品分析期间处理，反应，测定，混合等。
微流体装置可以包括一个或多个泵，用于推动流体或流体成分通过流体网络和/或将其从该流体网络中拉出。每一个泵可以是机械驱动的(压力介导的)泵或电动泵等。机械驱动的泵可以通过正压力起作用，以推动流体通过所述网络。所述压力可以由弹簧，加压气体(从内部或外部提供给该***)，马达，注射器泵，气动泵，蠕动泵等提供。作为替代或补充，压力驱动的泵可以靠负压起作用，就是说，通过将流体抽向低压区实现。电动泵或电力驱动的泵可以使用电场推动流体和/或流体成分的流动，这通过电泳，电渗，电毛细管作用等实现。在某些实施方案中，泵可以是通过微切削加工生产的微型泵，例如，具有压电动力运动的基于隔膜的泵等。
在本文所描述的微流体装置中可以包括阀。阀通常包括用于调控通过流体网络的流体流动的任何机构，并且可以是双向阀，止回阀和/或孔等。例如，阀可用于阻断或允许通过流体通道的流体流动，就是说，作为二元开关，和/或调节流体流动的速度。因此，阀的操作可以选择起作用的一部分流体网络，可以分离所述流体网络的一个或多个部分，和/或可以选择执行的处理步骤等。因此，可以定位并且操纵阀，以便将流体，试剂和/或样品从流体腔室输送到流体网络的需要的区域。合适的阀可以包括活动型隔膜或膜，可压缩的或可运动的通道壁，球阀，滑阀，瓣阀，气泡阀(bubble valve)和/或不能混溶的流体等。所述阀可以通过螺线管，马达，压力(参见上文)，加热器等操纵。
合适的阀可以是通过常规生产方法与薄膜电子装置一起在基片上(或在基片中)形成的微型阀(参见下文)。微型阀可以通过静电力，压电力和/或热膨胀力等驱动，并且可以具有内部或外部致动器。静电阀可以包括，例如，多晶硅膜或聚酰亚胺悬臂，可以操纵它以便覆盖在基片上形成的孔。压电阀可以包括外部(或内部)压电圆盘或梁，它可以克服阀致动器而膨胀。热膨胀阀可以包括密封的压力腔室，该腔室是由隔膜限制的。对所述腔室加热，导致所述隔膜相对阀座膨胀。另外，热膨胀阀可以包括气泡阀。所述气泡阀可以通过加热器部件形成，该部件对流体进行加热，以便在通道中形成气泡，从而所述气泡阻断通过所述通道的流体流动。中断加热使所述气泡坍陷，以便允许流体流动。微型阀可以是可逆的，就是说，能够关闭和开启，或者可以大体上是不可逆的，就是说，只能够打开或关闭的单一用途的阀。示例性的单一用途的阀是在流体通道中的热敏感型障碍物，例如，聚酰亚胺层。所述障碍物在加热时受到破坏或发生改变，以便允许流体通过。
可以使用孔，例如，以使得可以释放出排出的气体，这些气体来自进入流体腔室的流体。合适的孔可以包括疏水性膜，它允许气体通过，但是阻止亲水性液体的通过。示例性的孔是GORETEX膜。
本文所描述的微流体装置可以被设计成执行或适应三个步骤：输入，处理和输出。对于给定样品来说，这三个步骤通常是按顺序进行的，不过，在将多个样品输入所述装置时，可以不同时进行。
输入使得所述微流体装置的用户可以将样品从外界导入所述微流体装置。因此，输入需要外界和所述装置之间的接口。因此，所述接口通常起着端口的作用，并且可以是隔膜，阀等。作为替代或补充，可以在所述装置中由试剂合成样品。可以在生产所述装置期间由用户导入试剂。在优选实施方案中，在生产期间将所述试剂导入并且密封在所述装置或盒中。
然后处理输入的样品。处理可以包括任何样品操作或处理，这些操作或处理会改变所述样品的物理或化学特性，如样品组成，浓度和/或温度。处理可以将输入的样品改变成更适合分析样品中的分析物的形式，可以通过反应了解所述样品的情况，可以浓缩所述样品，可以增强信号强度，和/或可以将所述样品转化成可检测的形式。例如，处理可以从输入的样品中提取或释放(例如，从细胞或病毒中)，分离，纯化，浓缩和/或富集(例如，通过扩增)一种或多种分析物。作为替代或补充，处理可以处理样品或它的分析物，以便对所述样品或它的分析物进行物理学，化学和/或生物学修饰。例如，处理可以包括通过用染料对所述样品/分析物进行标记来对它进行化学改性，或通过与酶或底物，测试试剂或其他活性材料起反应进行化学改性。同样地或作为替代，处理可以包括用生物学，物理学或化学条件或试剂处理样品/分析物。示例性的条件或试剂包括激素，病毒，核酸(例如通过转染)，加热，辐射，超声波，光，电压脉冲，电场，粒子照射，去污剂，pH和/或离子条件等。作为替代或补充，处理可以包括分析物-选择性定位。能够选择性地定位分析物的示例性处理步骤可以包括毛细管电泳，层析，对亲和基质的吸附，对一个或多个定位受体的特异性结合(如通过杂交，受体-配体相互作用等)，分选(例如，基于测量的信号)等。
输出可以在样品处理之后进行。可以将微流体装置用于分析和/或制备目的。因此，输出的步骤通常包括获得来自所述微流体装置的任何样品相关的信号或材料。
样品相关的信号可以包括可检测的信号，该信号是与处理的样品直接和/或间接相关的，和通过所述微流体装置测量的。可检测的信号可以是模拟值和/或数字值，单一或多项值，时间依赖型或时间非依赖型值(例如，稳态或终点值)和/或平均值或分布值(例如，时间上和/或空间上的)等。
所述可检测的信号可以进行光学和/或电学检测，还包括其他检测方法。所述可检测的信号可以是光学信号，如吸光度，发光(荧光，电致发光，生物发光，化学发光)，衍射，反射，散射，圆二色性和/或旋光性等。合适的荧光方法可以包括荧光共振能量转移(FRET)，荧光寿命(FLT)，荧光强度(FLINT)，荧光偏振(FP)，全内反射荧光(TIRF)，荧光相关的光谱学(FCS)，在光漂白之后的荧光恢复(FRAP)，和/或荧光激活细胞分类术(FACS)等。光学信号能够作为非定位值测量，或作为一组值测量，和/或可以具有空间信息，例如，使用成像方法测量的信息，如使用电荷耦合装置测量的。在某些实施方案中，所述可检测的信号可以是所产生的光电信号，例如，由机载光电二极管产生。其他可检测的信号可以通过表面等离子共振，核磁共振，电子自旋共振，质谱法等测量。作为替代或补充，所述可检测的信号可以是电信号，就是说，测量的电压，电阻，导电性，电容，功率等。例如，可以测量跨过细胞膜的示例性的电信号，所述电信号作为分子结合事件(如核酸双链体形成，受体/配体相互作用等)等。
在某些实施方案中，所述微流体装置可用于样品制备。可以输出的样品相关的材料包括任何化学或生物学化合物，聚合物，聚集体，混合物，组合体和/或有机体，它们在处理之后从所述装置中排出。所述样品相关的材料可以是输入样品的化学改性的(合成的)，生物学改性的，纯化的和/或分选的衍生物等。
所述微流体装置可以包括用于流体处理(和储存)以及用于进行测定的不同的结构部分，如在部分II中所说明的。这些部分可以被设计成执行不同的处理和/或操作步骤。所述流体处理部分可以由所述测定部分分别形成，并且，可以具有流体网络或流体空间，它是比所述测定部分的流体网络或流体空间更具三维特性的结构。所述流体处理部分可以具有任何合适体积的流体腔室，包括一个或多个腔室，它们的流体容量为数十或数百微升，最多为大约五毫升或更大。
所述流体处理部分可以包括样品输入点(口)，以便接纳样品，和多个用于容纳和输送试剂和/或接收废物的流体容器。所述流体处理部分可以形成略大的流体的体积，在某些场合下，其体积大于一微升或一毫升。另外，所述流体处理部分可以包括预处理部位，它是由一个或多个流体通道形成的，以便从废弃材料中分离目标分析物，例如，从包括一个或多个细胞的样品中分离分析物(如核酸)。所述流体处理部分可以限定大体上非平面的流体网络或流体空间。在非平面或三维流体网络中，所述流体网络的一个或多个部分可以放置在距离任何公共平面超过二毫米的地方。
所述测定部分可以提供进行最终样品处理和/或测量测定信号的位点。所述测定部分可以设计成操作和分析更小的样品体积，通常具有小于大约50微升，优选小于大约10微升，更优选小于大约1微升的流体腔室。
所述测定部分可以不同于所述流体处理部分，就是说，由不共同拥有所述流体处理部分的不同部分形成。因此，所述测定部分可以是分别形成的，并且然后附着在所述流体处理部分，以便与所述部分的流体腔室流体连接。
所述测定部分可以包括基片部分和流体屏障。所述电路可以至少部分放置在或至少大体上放置在所述基片部分和所述流体屏障之间。所述基片部分可以与靠近所述基片部分的表面的所述流体屏障协同地限定流体空间。所述电路可以包括所述薄膜部分或电路(或多个电路)层，其中，所述薄膜层也是靠近所述基片的表面放置的。靠近或接近所述表面的结构与所述基片表面比它与所述基片表面的相对的表面更接近。
所述基片的电学特性可以决定所述电路，特别是固态电子转换装置相对于所述基片和所述流体屏障在何处定位。所述基片可以是半导体，以便在所述基片中形成所述电路的某些部分，例如，通过n-和p-掺杂。另外，所述基片可以是绝缘体。在这种情况下，所述电路的全部可以携带在所述基片的外面。合适的基片在一对相对的表面上通常是扁平的或平面状的，例如，以便有利于沉积薄膜。所述基片可以至少大体上是无机的，包括硅，砷化镓，锗，玻璃，陶瓷，氧化铝等。
薄膜电路包括薄膜或薄膜层。所述电路的每一个薄膜层可以在所述电路的操作中发挥直接或辅助作用，就是说，导电性，绝缘，电阻，电容性，门控和/或保护性作用等。保护性和/或绝缘作用可以提供电绝缘，化学绝缘，以便阻止流体介导的腐蚀等。所述薄膜层的厚度小于大约100μm，50μm或20μm。作为替代或补充，所述薄膜层的厚度可以超过大约10nm，20nm或50nm。所述薄膜构成了电子装置，称之为电子装置是因为它们是通过所述测定部分的所述电路电控制的。所述电子装置被设计成改变和/或检测所述测定部分的流体腔室中的流体的特性。因此，所述电子装置和所述薄膜层部分可以放置在所述基片和流体网络或所述测定部分的腔室之间。示例性的改性装置包括电极，加热器(例如，电阻器)，冷却器，泵，阀等。因此，所述改变了的特性可以是分析物在所述流体或流体腔室中的分布或位置，分析物运动性，分析物浓度，分析物相对于相关样品成分的丰度，流体流速，流体隔离，或流体/分析物温度等。作为替代或补充，薄膜装置可以监控或检测流体和/或分析物条件或位置。示例性的传感装置可以包括温度传感器，流速传感器，pH传感器，压力传感器，流体传感器，光学传感器，电流传感器，电压传感器，分析物传感器等。改性和传感装置的组合使得能够进行反馈控制，例如，在所述测定部分中的流体区的闭合回路温度控制。
包括在所述测定部分中的电路是柔性的，与线性地进行响应的电路相反。电路使用半导体装置(晶体管，二极管等)和固态电子转换装置，以便使更少数目的输入-输出线与明显更大数目的电子装置电连接。因此，所述电路可以与输入和输出线的任何合适的组合连接和/或可以包括这些组合：包括电源线/基线，数据输入线，闪光脉冲线，数据输出线，和/或时钟线等。电源线/基线可以为改性和检测装置提供动力。数据输入线可以提供要开启的装置(例如，加热器或电极)的数据指示。闪光脉冲线可以从外部或内部提供给所述芯片。这些线可以被设计成能够激活特定组的数据，以便激活改性和/或检测装置。数据输出线可以接收来自所述测定部分的电路的数据，例如，来自检测装置的数字数据。根据数据输入和输出的速度，提供单个数据输入/输出线或多个数据输入/输出线。对于低的数据速率，单个数据输入/输出线就足够了，但对于较高的速率，例如，用于平行地驱动多个薄膜装置，一个或多个数据输入线和独立的数据输入/输出线就是必需的。时钟线可以提供工艺的定时，如向控制器发送数据和接收来自控制器的数据(参见下文)。
微流体装置可以被设计成通过控制装置或控制器控制。因此，所述微流体装置是与所述控制器电耦合的，例如，导电性的，电容性的，和/或感应性地耦合。所述控制器可以提供上述任何输入线和/或输出线。另外，所述控制器可以提供用户界面，可以保存数据，可以提供一个或多个探测器，和/或可以提供机械接口。所述控制器的示例性功能包括操纵和/或提供阀，泵，近距离声波***，光源，加热器，冷却器等，以便改变和/或检测所述微流体装置中的流体，样品和/或分析物。
在上面的部分II中描述了微流体装置，流体处理部分，测定部分和控制器等的其他方面。
IV.样品
如本文所述，微流体***被设计成用于处理样品。样品通常包括由微流体***接收并且处理的任何目标材料，用于分析目标材料(或分析物)或进行改性以便用于制备目的。所述样品通常具有要通过该***测量的目标特性，或者通过该***进行有利的改性(例如，纯化，分选，衍生化，培养等)。所述样品可以包括任何化合物，聚合物，聚集体，混合物，提取物，复合物，颗粒，病毒，细胞和/或它们的组合。所述目标分析物和/或材料可以构成样品的任何部分，例如，作为样品中的主要成分，次要成分或痕量成分。
样品，以及样品中所含的分析物可以是生物学的。生物学样品通常包括细胞，病毒，细胞提取物，细胞生产的或相关的材料，候选的或已知的细胞调节剂，和/或它们的人工变体。细胞可包括来自任何单细胞或多细胞生物的真核细胞和/或原核细胞，并且可以是任何类型或类型组的。细胞产生的或细胞相关的材料可以包括核酸(DNA或RNA)，蛋白(例如，酶，受体，调节因子，配体，结构蛋白等)，激素(例如，核激素，***素，白三烯，氧化氮，环核苷酸，肽激素等)，糖类(如单糖，二糖或多糖，聚糖，糖蛋白等)，离子(如钙，钠，钾，氯，锂，铁等)，和/或其他代谢物或细胞输入的材料等。
生物学样品可以是临床样品，研究样品，环境样品，法医样品和/或工业样品等。临床样品可以包括为了诊断和/或预防目的而获得的任何人类或动物样品。示例性的临床样品可以包括血液(血清，全血或细胞)，淋巴，尿，粪便，胃的内容物，胆汁，***，粘液，***涂片，脑脊液，唾液，汗液，眼泪，皮肤，毛发，活组织检查，流体吸出物，手术样品，肿瘤等。研究样品可以包括与生物学和/或生物医学研究相关的任何样品，如培养的细胞或病毒(野生型，工程改造的和/或突变体等)，它们的提取物，部分或完全纯化的细胞材料，从细胞中分泌的材料，与药物筛选相关的材料等。环境样品可以包括来自土壤，空气，水，植物和/或人造结构等的样品，根据生物学特征可以进行分析或操作。
样品可以是非生物学的。非生物学样品通常包括不被定义为生物学样品的任何样品。可以对非生物学样品分析任何合适的无机或有机化合物，聚合物和/或混合物的存在/不存在，水平，大小，和/或结构。合适的非生物学样品可以包括环境样品(如来自土壤，空气，水等的样品)，合成产生的材料，工业衍生的产品或废弃材料等。
样品可以是固体，液体和/或气体。样品可以在导入微流体***之前进行预处理或者可以直接导入。在所述***外进行的预处理可以包括化学处理，生物学处理(培养，激素处理等)和/或物理处理等(例如，使用热量，压力，辐射，超声波破坏，与流体混合等)。可以在导入微流体装置之前或之后将固体样品(例如，组织，土壤等)溶解或分散在流体中和/或可以将目标分析物从所述固体样品中释放到微流体***中的流体中。液体和/或气体样品可以在所述***外进行预处理和/或可以直接导入。
V.测定
还可以将微流体***用于测定(分析/检测)输入的样品的情况。生物学或非生物学样品的任何合适的情况都可以通过微流体***进行分析。合适的情况可能与由所述样品携带的一种或多种分析物的特性相关。所述特性可以包括存在/不存在，水平(如细胞中RNA或蛋白表达的水平)，大小，结构，活性(如酶或生物学活性)，在细胞中的定位，细胞表型等。结构可以包括一级结构(如核苷酸或蛋白序列，聚合物结构，异构体结构或化学修饰等)，二级或三级结构(如局部折叠或更高级的折叠)和/或四级结构(如分子间相互作用)。细胞表型可以涉及细胞状态，电活性，细胞形态学，细胞运动，细胞特性，报道基因活性等。
微流体测定可以测量一种或多种核酸的存在/不存在或水平。每一种分析的核酸可以作为单一分子存在，或更常见的是以多个分子形式存在。所述多个分子可以是相同的或大体上相同的和/或拥有相同的，一般为20或更多个邻接碱基的区域。在本文中，核酸(核酸种类)通常包括核酸聚合物或多核苷酸，它是作为共价连接的单体亚单位的链形成的。所述单体亚单位可以构成多核糖核酸(RNA)和/或多脱氧核糖核酸(DNA)，包括碱基腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤，尿嘧啶，胸腺嘧啶，次黄嘌呤，黄嘌呤或肌苷中的任意一种或全部。作为替代或补充，所述核酸可以是天然的或合成的衍生物，例如，包括甲基化的碱基，肽核酸，硫取代过的主链等。核酸可以是单链，双链，和/或三链的，并且可以是野生型的或它的重组体，缺失，***，倒位，重排和/或点突变。
核酸分析可以包括检测样品，以便测量一种或多种核酸种类(DNA和/或RNA)在所述样品中的存在/不存在，量，大小，一级序列，完整性，修饰和/或链型。所述分析可以提供基因型信息和/或可以测量来自特定基因或遗传区的基因表达等。
可以将基因型信息用于鉴定和/或定量样品中的微生物，如致病物种。示例性的致病生物可以包括，但不局限于病毒，如HIV，肝炎病毒，狂犬病病毒，流感病毒，CMV，疱疹病毒，***瘤病毒，鼻病毒；细菌，如金黄色葡萄球菌(S.aureus)，产气荚膜梭茵(C.perfringens)，副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)，鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)，炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)，肉毒梭菌(C.botulinum)，大肠杆菌(E.coli)等；真菌，如以下属所包括的真菌：假丝酵母属(Candida)，球孢菌属(Coccidiodes)，芽生菌属(Blastomyces)，组织胞浆菌属(Histoplasma)，曲霉属(Aspergillus)，接合菌纲(Zygomycetes)，镰孢属(Fusarium)和丝孢酵母属(Trichosporon)等；和原生动物，如疟虫(例如，间日疟虫(P.vivax)，恶性疟虫(P.falciparum)和三日疟虫(P.malariae)等)，表吮贾第虫(G.lamblia)，痢疾内变形虫(E.histolitica)，隐孢子虫(Cryptosporidium)和福氏纳归虫(N.fowleri)等。例如，所述分析可以确定人，动物，植物，食物，土壤或水是否感染了或携带有特定的微生物。在某些场合下，所述分析还可以提供有关存在的特定菌株的具体信息。
基因型分析可以包括用于临床或法医分析的遗传学筛选，例如，用于确定特定遗传区域的存在/不存在，拷贝数和/或序列。遗传学筛选可适用于出生之前或出生以后的诊断，例如，用于筛查出生缺陷，鉴定遗传疾病和/或单核苷酸多态，或用于表征肿瘤。遗传学筛查还可用于帮助医生对患者进行护理，例如，用于指导药物选择，患者咨询等。法医分析可以使用基因型分析，例如，用于识别人员，用于确定人员在犯罪现场的出现，或用于确定亲子关系等。在某些实施方案中，核酸可以携带单核苷酸多态和/或分析所述核酸的单核苷酸多态。
微流体***可用于定量(表达量)或定性(表达的有或无)的基因表达分析。基因表达分析可以直接在RNA上进行，或者在用样品RNA作模板合成的互补的DNA上进行，例如，使用逆转录酶合成的。所述互补DNA可以在微流体装置内合成，如在部分II中所描述的实施方案，例如，在所述测定部分中，或在所述装置外部，就是说，在样品输入之前。
对于医学目的或研究目的等来说表达分析可能是有利的。例如，单个基因或若干组基因的表达分析(特征)可用于确定或推测人的健康，指导药物选择或其他治疗等。作为替代或补充，表达可用于研究用途，如报道基因分析和/或筛选文库(例如，化合物，肽，抗体，噬茵体，细菌等的文库)等。
测定可能包括处理步骤，它使得能够测量分析物的特性。所述处理步骤可以包括标记，扩增，与受体结合等。
可以进行标记，以便提高所述分析物的可检测性。合适的标记可以与所述分析物共价地或非共价地偶联，并且可以包括可光学检测的染料(荧光团，发色团，能量转移基团等)和/或特异性结合对的成员(SBPs，如生物素，洋地黄毒苷，表位标签等；参见表1)等。标记的偶联可以通过酶促反应进行，例如，以核酸为模板的复制(或连接)，蛋白磷酸化和/或甲基化等，或者可以用化学，生物学或物理学(例如，光-或热-催化的等)方法进行。
为了进行核酸分析，可以进行扩增，以便提高核酸检测的灵敏度。扩增可以是能选择性地提高靶核酸种类，或所述靶种类内的区域的丰度(分子的数目)的任何过程。扩增可以包括热循环(例如，聚合酶链反应，连接酶链反应等)，或者可以是等温的(例如，链置换扩增)。在上面的部分II中描述了扩增的其他方面。
受体结合可以包括让分析物(或反应产物，它是以所述分析物为模板或者由于所述分析物的存在而产生的)与能特异性地结合所述分析物的受体接触。所述受体可以附着于微流体腔室或者在该腔室中具有固定的位置，例如，排列成阵列，或者可以分布在整个腔室中。特异性结合表示对混合物中目标配偶体具有高度选择性的结合，一般排除了与该混合物中其他部分的结合。特异性结合以小于大约10-4 M的结合系数为特征，并且优选的特异性结合系数为小于大约10-5 M，10-7 M或10-9 M。适合受体-分析物相互作用的示例性特异性结合对如下面的表1所示。
         表1.示例性的特异性结合对
 第一SBP成员   第二SBP成员
 生物素   抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白
 抗原   抗体
 糖类   凝集素或糖类受体
 DNA   反义DNA；蛋白
 酶底物   酶，蛋白
 组氨酸   NTA(次氮基三乙酸)
 IgG   A蛋白或G蛋白
 RNA   反义或其他RNA；蛋白
在上面的部分II中描述了样品测定，特别是样品中核酸分析物的测定的其他方面。
据信，上面所提供的公开内容包括了本发明的多种不同的实施方案。尽管业已通过具体形式对上述每一种实施方案进行了公开，但在这里公开和阐明的它的具体实施方案不应理解成是限制意义的，因为有多种变化形式都是可能的。因此，本公开内容的主题包括本文所公开的各种要素，部件，功能和/或特性的所有新的和非显而易见的组合和亚组合。类似地，尽管权利要求书中陈述了“一个”或“第一个”要素或它的等同形式，但这些权利要求应当被理解成包括整合了一个或多个这样的要素，既不要求，也不排除两个或两个以上这样的要素。

Claims (10)

1.用于分析样品的微流体装置，包括：基片部分，它至少部分地限定了用于容纳所述样品的腔室，基片部分包括具有表面的基片，和在基片上靠近它的表面且在所述表面上方形成的多个薄膜层，薄膜层构成了多个电子装置，至少两个电子装置中的每一个都是通过不同组的薄膜层构成的，所述至少两个电子装置包括1)用于控制腔室的区域中的流体温度的温度控制装置，所述温度控制装置包括多个电子装置，放置所述电子装置用于独立地控制腔室(102)的不同的区域(92)的温度，所述多个温度控制装置中的每一个包括薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)，其中薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)是不同的装置，和2)其他电子装置，其包括多个电子装置，所述多个装置中的每一个被设计成改变或检测腔室(102)的区域(92)中的流体特性。
2.如权利要求1的装置，其中，所述其他电子装置选自：电极，传感器，转换器，基于光学的装置，基于声学的装置，基于电场的装置和基于磁场的装置。
3.如权利要求1的装置，其中，所述其他电子装置是电极。
4.如权利要求1的装置，其中，所述温度传感器包括热电偶接点。
5.如权利要求1的装置，还包括流体屏障，它与基片部分附着，并且部分限定了腔室。
6.如权利要求1的装置，其中所述特性选自光学特性，电特性，磁特性，速度，量，浓度，分布和运动性。
7.制备权利要求1的用于分析样品的微流体装置的方法，包括：在基片上，在靠近基片的表面且在基片的表面上方的地方形成多个薄膜层，薄膜层构成了多个薄膜电子装置，至少两个电子装置中的每一个是由不同组的薄膜层构成的；和，将流体屏障附着在基片上，以便形成用于容纳流体的腔室，其中，所述至少两个电子装置包括1)用于控制腔室的区域中的流体温度的温度控制装置，所述温度控制装置包括多个电子装置，放置所述电子装置用于独立地控制腔室(102)的不同的区域(92)的温度，所述多个温度控制装置中的每一个包括薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)，其中薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)是不同的装置，和2)其他电子装置，其包括多个电子装置，所述多个装置中的每一个被设计成改变或检测腔室(102)的区域(92)中的流体特性。
8.如权利要求7的方法，流体屏障被设计成能阻止流体通过流体屏障从腔室中流出所述微流体装置。
9.如权利要求7的方法，还包括生产电接口的步骤，该接口可以从所述微流体装置的外部接触，所述电接口是与多个薄膜电子装置电耦合的。
10.利用权利要求1的微流体装置分析样品的方法，包括：将所述样品导入腔室；和操纵至少两个薄膜电子装置，以便每一个电子装置检测或改变腔室(102)的区域(92)中的样品的特性，所述至少两个电子装置是由在基片上靠近基片的表面且在基片的表面上方形成的多个薄膜层提供的，所述至少两个电子装置中的每一个都是由不同组的薄膜层提供的，其中所述至少两个电子装置包括1)用于控制腔室的区域中的流体温度的温度控制装置，所述温度控制装置包括多个电子装置，放置所述电子装置用于独立地控制腔室(102)的不同的区域(92)的温度，所述多个温度控制装置中的每一个包括薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)，其中薄膜电阻器加热器(118)和温度传感器(120)是不同的装置，和2)其他电子装置，其包括多个电子装置，所述多个装置中的每一个被设计成改变或检测腔室(102)的区域(92)中的流体特性。
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