CN1765901A - 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢噻肟钠的制备工艺，在溶媒中，由7－ACA和AE－活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其反应溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7－ACA与AE－活性酯的搅拌反应至澄清，然后加入苯并噻唑助溶剂，除菌过滤直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。采用了混合溶媒，直接从7－ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，结晶情况好，生产周期短，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高产品收率，并且溶媒使用量降低，减少了溶媒对操作人员的危害，利于工业上实施应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢噻肟钠的制备工艺，属于化合物的制备技术领域。
背景技术
头孢噻肟钠属于第三代头孢菌素的衍生物，广泛应用于治疗敏感细菌引起的的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。现有的头孢噻肟钠制备工艺分两步操作，在二氯甲烷单一溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后加入盐酸进行酸化，再降温析晶获取头孢噻肟；第二步再将头孢噻肟溶解，加入成盐剂进行成盐反应，用丙酮将结晶物析出。两步工艺操作，结晶情况不好，影响产品质量，溶媒使用量大，污染严重，劳动强度大，生产周期长，动力消耗大，生产成本高，产品收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，溶媒使用量少，劳动强度小，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好。
本发明所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其反应溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，然后加入苯并噻唑助溶剂，除菌过滤直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
反应方程式为：(见下页)
本发明工艺由于采用了混合溶媒，可以不需要首先制作成头孢噻肟，再进行成盐反应制备头孢噻肟钠，而是直接从7-ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，结晶情况好，生产周期短，缩短一半的时间，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高含量2％左右，收率达88％以上(以7-ACA计)，并且溶媒使用量降低，仅为原来的75％，减少了溶媒对操作人员的危害。
本发明中：
混合溶媒的组成体积比为：
苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.5)。
苯并噻唑助溶剂为二(三氯甲基)碳酸酯、氯代甲酸三氯甲酯、卤化氢或其它卤化物中的一种。
苯类有机溶剂为甲苯或二甲苯等。
醇类有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇等。
胺类中间反应物为三乙胺、二异丙胺或叔胺等。
成盐剂为异辛酸钠、醋酸钠(乙酸钠)、甲醇钠、碳酸钠等有机或无机钠盐中的一种，可以直接使用固体，也可以使用溶液。溶液由钠盐溶于或混合于混合溶媒中制成，使用相同的溶媒，处理方便。
头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、丙酮、乙酸乙酯、无水乙醇或异丙醇等，可择一或混合使用。
成盐反应待反应溶液变混浊时，加入头孢噻肟钠粉做晶种再进行养晶处理，会改善结晶情况，提高结晶质量。
洗涤溶液可以使用乙酸乙酯和无水乙醇或二氯甲烷和甲醇的混合液，混合体积比可以为10∶(1～2)。
使用钠盐作为成盐剂，析晶滤饼被洗涤后，最好再用体积比为3～5％水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理，保证产品质量。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应方程要求、胺类中间反应物与7-ACA用量配比关系、苯并噻唑助溶剂及成盐剂的加入情况(助溶剂和成盐剂加入量为7-ACA投料量的0.5～2％)、反应温度4～10℃、养晶时间0.5～1小时、结晶的洗涤要求、干燥温度40～50℃、真空干燥的真空度控制为0.095～0.099MPa，等等。
本发明工艺采用了混合溶媒，直接从7-ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，结晶情况好，生产周期短，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高产品收率，并且溶媒使用量降低，减少了溶媒对操作人员的危害，利于工业上实施应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的头孢噻肟钠的制备工艺如下：
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反应60分钟，反应澄清后，加入3毫升浓盐酸，室温下加入异辛酸钠溶液成盐剂和0.1g亚硫酸氢钠抗氧剂，反应10分钟后再晶种养晶30分钟，然后再滴加甲苯150ml，滴加甲苯过程温度控制在20℃，2小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到140ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗30分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料在50℃、真空度为-0.097MPa的条件下干燥3小时即可。收干品头孢噻肟钠31克，产品收率为88％(以7-ACA计)。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
实施例2
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到7℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持7度反应63分钟，反应澄清后加入3ml浓盐酸，室温下加入成盐剂(13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成)，0.1g亚硫酸氢钠，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯过程温度控制在22℃，共加入120ml，控制在1.5小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml异丙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到140ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗20分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50度真空干燥3小时即可，收干品头孢噻肟钠31.2克.收率88.1％。
实施例3
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶0.8的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到4℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反应65分钟，反应澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯，室温下加入成盐剂(13克异辛酸钠溶入30ml混合溶媒中制成)，0.1g亚硫酸氢钠，加晶种养晶30分钟，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯过程温度控制在18℃，共加入120ml，控制在1.8小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到150ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗25分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品50度真空干燥即可。
实施例4
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶0.5的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到6℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5度反应55分钟，反应澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯，室温下加入成盐剂(13克异辛酸钠溶入30ml混合溶媒中制成)，0.1g亚硫酸氢钠，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯过程温度控制在19℃，共加入120ml，控制在1.6小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用60ml丙酮和5ml异丙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到150ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗25分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品50度真空干燥3小时即可。
实施例5
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶0.6的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到6.5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持6.5度反应60分钟，反应澄清后加入1g二(三氯甲基)碳酸酯，室温下加入成盐剂10克异辛酸钠，0.1g亚硫酸氢钠，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加剩余的甲苯，滴加甲苯过程温度控制在23℃，共加入120ml，控制在1.8小时滴完，滴完后养晶40分钟放料，用50ml丙酮和10ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到140ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗30分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50度真空干燥3小时即可。
实施例6～10
将混合溶媒中的甲苯更换为二甲苯，其它情况分别同实施例1～5。
实施例11～15
将混合溶媒中的甲苯更换为乙酸乙酯，其它情况分别同实施例1～5。
实施例16～20
将混合溶媒中的甲苯更换为丙酮，其它情况分别同实施例1～5。
实施例21～40
将混合溶媒中的甲醇更换为乙醇，其它情况分别同实施例1～20。
实施例41～80
将胺类中间反应物三乙胺更换为二异丙胺，其它情况分别同实施例1～40。
选用不溶性有机溶剂为其中的两种或几种的任意比例混合进行试验，试验情况证明均可。
Claims (9)
1、一种注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，加入苯并噻唑助溶剂，再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于反应溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，然后加入苯并噻唑助溶剂，除菌过滤直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
2、根据权利要求1所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于混合溶媒的组成体积比为：苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.5)。
3、根据权利要求1所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于苯并噻唑助溶剂为氯代甲酸三氯甲酯、卤化氢或其它卤化物中的一种。
4、根据权利要求1或2所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于苯类有机溶剂为甲苯或二甲苯。
5、根据权利要求1或2所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于醇类有机溶剂为甲醇或乙醇中的一种。
6、根据权利要求1所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于胺类中间反应物为三乙胺或二异丙胺。
7、根据权利要求1所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于成盐剂为异辛酸钠溶液，由异辛酸钠溶于混合溶媒中制成。
8、根据权利要求1所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、无水乙醇或异丙醇中的一种或几种的混合。
9、根据权利要求8所述的注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺，其特征在于析晶滤饼被洗涤后，再用体积比为3～5％水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理。
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