CN1762379A - 复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体为一种复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂。其主要成份为硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素，辅料包括赋形剂(如淀粉和微晶纤维素)、崩解剂(如交联聚维酮)、润滑剂(如硬脂酸镁)和润湿剂(如无水乙醇)，经筛选合适的重量配比，按一定工艺制备而成。该分散片制剂与普通的片剂相比，其分散性明显占优，溶出快，其药效起效迅速。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种用于治疗骨性关节炎的复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂及其制备方法。
背景技术
骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种随年龄增长而发生率明显增加的退行性关节疾病，又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病，是最常见的关节疾病，也是引起中老年人关节疼痛的最常见原因，严重影响中老年人的生活质量。
由于人类平均寿命的延长以及世界范围内人口老龄化，世界各国与OA相关的医疗问题及医疗费用也急剧增加，因功能及劳动力丧失所带来的社会生产力损失以及额外经济负担也随之急剧增加。据WHO估计，目前全球人口中，10％的医疗问题源于OA。
OA的发病率较高。据我国初步调查OA发生率为3％，即3600万患者，与美国发生率基本一样。另据流行病学调查显示，我国OA患病率为10％左右，60岁以上的老年人OA患病率高达50％，且随着年龄的增加OA患病率直线上升。我国正步入世界老龄化国家的行列，60岁以上人口已超过1亿，估计OA患者约为5000万。预计，未来最大的OA患者人群将在中国。
总之，OA对人类的威胁正在迅速增加，有效的预防和治疗OA成为改善人们生活质量的关键之一，也是骨科界的一项重要的课题。
目前治疗OA的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要包括口服非阿片类止痛药、非甾体抗炎药(NSAID)和关节腔内注射糖皮质激素等。对于临床炎症表现轻，仅以疼痛为主的患者，先考虑定时或必要时口服镇痛剂，国外首选对乙酰氨基酚，止痛效果明显，但长期大量应用后有对肝、肾损害的报道；对于关节的炎症较重患者，NSAID仍是传统的首选用药，常用药物有双氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔布类药物，但不良反应较多，尤其是胃肠道的反应限制了其长期应用。这类药物主要是抗炎、止痛，即症状改善药，但不能缓解病情，若使用不当，甚至加重病情，如关节腔内注射糖皮质激素，可进一步破坏软骨，导致关节退变。
特异性药物是最近10年左右开发用于治疗OA的药物，也称慢作用药，这类药物可阻止或减慢OA的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子。慢作用药包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸等。虽然目前还没有任何药物被分类为病情改善药，但许多关于硫酸氨基葡萄糖临床试验结果提示这种药物很可能同时具有改善OA病人症状和保护关节软骨的作用，是治疗骨关节炎的理想药物。
氨基葡萄糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成分，通过改变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的软骨细胞具有一定的保护作用。合成的硫酸氨基葡萄糖可控制OA的症状发展，有利于软骨的修复。在美国，氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方作为食品添加剂，具有非常高的安全信度。口服该类药物即可达到治疗目的。对于一些伴有循环***疾病、肝肾功能差、肺部疾病、糖尿病的患者，同样具有安全性。
美国药典26版NF21收载了氨基葡萄糖与硫酸软骨素的复合片剂。在国外上市的以氨基葡萄糖和硫酸软骨素为主要成分的制剂很多，如MaxiLIFE(硫酸氨基葡萄糖500mg/硫酸软骨素400mg，Twinlab公司，30片装、Chondroitin Glucosamine Complex(硫酸氨基葡萄糖250mg/硫酸软骨素200mg，National Vitamin公司，60粒装胶囊)。
CosaminDS(盐酸氨基葡萄糖500mg/硫酸软骨素400mg，Nutramax Lab公司，150片装69.00美元)、Osteo Joint Care(盐酸氨基葡萄糖750mg/硫酸软骨素600mg，NBTY公司，50片装)、More Free(氨基葡萄糖混合物750mg/硫酸软骨素600mg)、Nutrajoint(盐酸氨基葡萄糖375mg/硫酸软骨素300mg，Knox公司，120粒装胶囊)、ARTHxTM(盐酸氨基葡萄糖500mg/硫酸软骨素400mg，Trace Minerals Research公司，90片装)等，作为膳食补充剂用于保护关节[6]。
但是，采用氨基葡萄糖及硫酸软骨素复方药物中，主要是胶囊剂型和片剂，这些剂型起效比较慢，影响了药效的充分发挥。
发明内容
本发明的目的在于提出一种制备简单、起效快的复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂及其制备方法。
本发明提出的复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂，其主要组成成份为酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素，辅料有赋形剂(如淀粉和微晶纤维素)，崩解剂(如交联聚维酮，分为内加型和外加型)，润滑剂(如硬脂酸镁)和润滑剂(如无水乙醇)，各组份的重量配比如下：
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 300-330克
硫酸软骨素 180-220克
淀粉 45-55克
微晶纤维素 90-110克
交联聚维酮 680-720克
硬脂酸镁 18-23克
无水乙醇 适量
上述配方的材料制成1000片药物，每片重量为1.35-1.45克。
上述复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂的制备方法如下：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和45-55％的交联聚维酮(称其为内加型)置于容器中，充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过24目制粒，40～50℃干燥1～2小时至干；加入剩余的交联聚维酮(称其为外加型)和硬脂酸镁，然后20-25目整粒；充分混匀及测定中间体含量后压片，每片重1.35-1.45克。
药效学试验：
1、对不同致炎剂引起的大鼠足跖肿胀的抑制作用
药效学试验研究表明，硫酸氨基葡萄糖200、400、800mg/kg i.g.可明显降低角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀。具体结果见下表：
| 致炎剂 | 给药途径 | 硫酸氨基葡萄糖 | 乙酰水杨酸 | ||||
| n | ED30(mg/kg) | tmax(h) | n | ED30(mg/kg) | tmax(h) | ||
| 角叉菜胶 | IpPo | 6070 | 36.1380 | 11 | 2530 | 17.838.3 | 11 |
| 缓激肽 | Ip | 60 | ＞500 | 1～5 | 25 | 190 | 5 |
| 葡聚糖 | Ip | 45 | 632 | 1 | 30 | 176 | 3 |
| *** | Ip | 40 | 700 | 3 | 25 | 193 | 5 |
| 5-羟色胺 | Ip | 15 | ＞600 | 1～5 | 5 | ＞800 | 1～5 |
| 组织胺 | Ip | 15 | ＞400 | 1～3 | 5 | 300 | 1 |
2、对大鼠棉球肉芽肿及皮下植入聚乙烯海绵引起的亚急性炎症的抑制作用
试验研究结果表明，硫酸氨基葡萄糖200、400、800mg/kg i.g.显著抑制大鼠棉球肉芽肿。
对大鼠皮下植入聚乙烯海绵引起的亚急性炎症的抑制作用的结果见下表：
| 对渗出液的作用 | ED30(mg/kg) | 相对强度(P值) | |
| 硫酸氨基葡萄糖 | 吲哚美辛 | ||
| 体积白细胞数目蛋白含量PGE2浓度 | 570(208～1560)418(320～546)611(171～2188)无活性 | 1.9(0.7～4.9)2.4(1.3～4.6)2.6(1.1～6.0)0.9(0.3～2.5) | 0.0030.0060.004未能测得 |
3、硫酸氨基葡萄糖对巴豆油肉芽肿的抑制作用
| 作用 | ED30(mg/kg) | 相对强度(P值) | |
| 硫酸氨基葡萄糖 | 吲哚美辛 | ||
| 渗出液体积肉芽组织重量 | 664(238～1849)631(149～2679) | 2.1(1.5～2.9)3.6(0.7～18) | 0.0030.006 |
4、硫酸氨基葡萄糖对白陶土引起的胫跗关节炎的抑制作用
| 作用 | ED30(mg/kg) | 相对强度(P值) | |
| 硫酸氨基葡萄糖 | 吲哚美辛 | ||
| Evans蓝量注射侧足跖体积 | 531(272～1038)833(513～1521) | 2.9(1.5～6)8.4(2.5～29) | 0.0030.01 |
5、硫酸氨基葡萄糖对大鼠佐剂性关节炎的作用
试验研究结果表明，硫酸氨基葡萄糖100、200、400mg/kg i.g.可明显抑制大鼠注射佐剂局部的早期炎症反应及14天后的再度肿胀，并可明显抑制对侧后肢因迟发性超敏反应引起的足跖肿胀，同时可减少尾部结节的出现。
| 作用 | ED30(mg/kg) | 相对强度(P值) | |
| 硫酸氨基葡萄糖 | 吲哚美辛 | ||
| 关节炎发生率注射侧足跖体积对侧足跖体积结节数目 | 184(76～446)229(148～353)111(63～194)49(3～855) | 0.9(0.3～3)1.5(0.5～5)1.9(0.6～6)1.1(0.4～3) | 0.0050.0070.020.02 |
6、对致炎剂引起的毛细血管通透性增加的抑制作用
| 模型 | 给药途径 | 硫酸氨基葡萄糖 | 乙酰水杨酸 | ||
| n | ED30(mg/kg) | n | ED30(mg/kg) | ||
| 大鼠：缓激肽所致毛细血管通透性增加 | po | 16 | ＞400 | 16 | 45 |
| 大鼠：角叉菜胶所致胸膜炎对渗出物对粒细胞浸润大鼠：***致腹膜炎小鼠：醋酸致腹膜炎 | popoippo | 30303630 | 532315738275 | 552420 | 30288.91.13 |
本发明的配方依据
硫酸氨基葡萄糖口服90％被吸收，迅速弥散到血液，并分布到组织和器官，经过首过代谢后生物活性仍保留30％。口服4h后血药浓度达到峰值，半衰期为18h。氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子，最终成为二氧化碳、水和尿素。吸收的药物约10％从粪便中排出，约20％～30％可出现于尿液中，近70％的氨基葡萄糖以CO2形式呼出，8％～10％保留在组织中。硫酸软骨素对大鼠和狗经口给药后，吸收率大于70％，并可在尿液和组织中发现。大鼠和狗的血浆中高分子量软骨素的达峰时间分别为1.6和2.1h，经过36h后在血浆中仍然存在。24h后肠道、肝脏、肾脏、滑膜液和软骨中的药物浓度比其他组织更高。
硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方制剂是理想的骨关节炎病情改善药，在我国和欧共体国家此两药单独作为处方药使用，而在北美如美国、加拿大则将复方作为食品补充的OTC制剂。
处方筛选
由于本发明为分散片制剂，对于处方，我们考察颗粒的流动性及均匀度，重点考察其分散均一性及脆碎度，找到最佳辅料配比。
设计处方如下(按100片投料)
| RX 1 | RX 2 | RX 3 | RX 4 | RX 5 | RX 6 | |
| 硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐(g)硫酸软骨素(g)淀粉(g)微晶纤维素(g)交联PVP(g)L-HPC(g)5％PVP醇无水乙醇硬脂酸镁(g)滑石粉(g) | 31.420///50Q·s//0.5 | 31.4201020/50Q·s//1 | 31.420lO2050/Q·s/1/ | 31.420101070//适量2/ | 31.420101035//适量2/ | 31.42051035//适量2/ |
| 微粉硅胶(g)外加交联PVP(g) | // | // | // | 2/ | /35 | /35 |
| 处方评价 | RX 1 | RX 2 | RX 3 | RX 4 | RX 5 | RX 6 |
| 颗粒休止角(α)片脆碎度(％)分散均一性 | 38°0.105＞5′ | 33°0.135＞5′ | 31°0.1623′15″ | 32°0.1762′10″ | 32°0.1811′20″ | 30°0.1921′ |
实验讨论
考察原料影响，首先选择全原料并加入50％左右的崩解剂L-HPC，考察其崩解情况，但由于其原料量较大，且粉碎后呈结晶性粉末，故制粒后成型性差，基本无法形成颗粒，用合适的压力压制成片后，分散均一性不合格，远远超过3分钟，考虑在其中加入赋形剂，同时考虑崩解效果，拟定加入淀粉及微晶纤维素。在加入赋形剂后，颗粒质量得到改善，但是崩解效果仍然较差，考虑更换崩解剂，拟定加入超级崩解剂交联PVP，在加入交联PVP后崩解得到改善，所以加大用量使达到片重的50％，此时分散均一性已经能够合格(＜3′)。在此基础上，我们选择把交联PVP一部分用来外加，以提高崩解效率进一步减少崩解时间。最后考虑减少赋形剂用量，在稍微减少淀粉用量的情况下，仍然能保证颗粒成型，且崩解时间再次减少。由此确目前的复方组份和配比。
本发明复方分散片与复方硫酸氨基葡萄糖普通片的溶出比较
上述实验结果表明，复方硫酸氨基葡萄糖分散片的分散性明显优于普通片，溶出快，体现出分散片的特点，综合影响因素考察结果说明处方合理，工艺可行。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明。
实施例1
分散片的配方为；
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 314克
硫酸软骨素 200克
淀粉 50克
微晶纤维素 100克
交联聚维酮(内加型) 350克
交联聚维酮(外加型) 350克
硬脂酸镁 20克
无水乙醇 16克
共制成1000片，每片为1.4克。
314克硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐中硫酸氨基葡萄糖为250克。
制备步骤：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮(内加型)置于容器中充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过20目制粒，45℃干燥75分钟；加入剩余的交联聚维酮(外加型)和硬脂酸镁，然后24目整粒；充分混匀，测定中间体含量后压片。
实施例2
分散片的配方为；
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 314克
硫酸软骨素 196克
淀粉 55克
微晶纤维素 105克
交联聚维酮(内加型) 340克
交联聚维酮(外加型) 350克
硬脂酸镁 22克
无水乙醇 18克
共制成1000片，每片为1.4克。
制备步骤：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮(内加型)置于容器中充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过24目制粒，40℃干燥90分钟；加入剩余的交联聚维酮(外加型)和硬脂酸镁，然后24目整粒；充分混匀，测定中间体含量后压片。
实施例3
分散片的配方为；
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 314克
硫酸软骨素 206克
淀粉 50克
微晶纤维素 94克
交联聚维酮(内加型) 345克
交联聚维酮(外加型) 355克
硬脂酸镁 20克
无水乙醇 16克
共制成1000片，每片为1.4克。
制备步骤：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮(内加型)置于容器中充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过24目制粒，50℃干燥60分钟；加入剩余的交联聚维酮(外加型)和硬脂酸镁，然后24目整粒；充分混匀，测定中间体含量后压片。
实施例4
分散片的配方为；
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 314克
硫酸软骨素 200克
淀粉 45克
微晶纤维素 100克
交联聚维酮(内加型) 360克
交联聚维酮(外加型) 348克
硬脂酸镁 18克
无水乙醇 15克
共制成1000片，每片为1.4克。
制备步骤：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮(内加型)置于容器中充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过24目制粒，40℃干燥120分钟；加入剩余的交联聚维酮(外加型)和硬脂酸镁，然后24目整粒；充分混匀，测定中间体含量后压片。
上述实施例所制备的硫酸氨基葡萄糖分散片制剂均具有良好的分散性，溶出快，药效起效迅速。
Claims (2)
1、一种复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂，其特征在于组份的重量配比如下：
硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 300-330克
硫酸软骨素 180-220克
淀粉 45-55克
微晶纤维素 90-110克
交联聚维酮(内加型) 680-720克
硬脂酸镁 18-23克
无水乙醇 适量
上述配方的材料制成1000片药物，每片重量为1.35-1.45克。
2、一种如权利要求1所述的复方硫酸氨基葡萄糖分散片制剂的制备方法，其特征在于具体步骤如下：各原辅料过80目筛粉碎；将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐、硫酸软骨素、淀粉、微晶纤维素和45-55％的交联聚维酮置于容器中，充分搅拌混匀，再加入无水乙醇溶液润湿后过24目制粒，40～50℃干燥1～2小时至干；加入剩余的交联聚维酮和硬脂酸镁，然后20-25目整粒；充分混匀及测定中间体含量后压片，每片重为1.35-1.45克。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Assignee: Guangdong Yipinhong Pharmacy Co.,Ltd. Assignor: Li Hanxiong Contract fulfillment period: 2008.2.5 to 2013.2.4 Contract record no.: 2009440000479 Denomination of invention: Compound glucosamine sulfate dispersible tablet formulation and its preparation method Granted publication date: 20070523 License type: Exclusive license Record date: 20090619 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.2.5 TO 2013.2.4; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: GUANGDONG YIPINHONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20090619 |
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Owner name: GUANGZHOU VANKING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: LI HANXIONG Effective date: 20130329 |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Hanxiong Inventor after: Ren Jinshan Inventor after: Peng Tao Inventor after: Yang Dongling Inventor after: Zhao Hui Inventor before: Ren Jinshan Inventor before: Peng Tao Inventor before: Yang Dongling Inventor before: Zhao Hui |
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