CN101057862A - 一种防治老年性骨关节病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗老年性骨关节炎的药物组合物，包括作为药物活性成分的硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖和磷酸氢钙以及药学上可接受的辅料，其中每制剂单位中所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为125－1500mg、硫酸软骨素的用量为100－1200mg、磷酸氢钙的用量以钙计为40－500mg。本发明中，磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙。本发明药物组合物不仅能够很好的预防和治疗老年性骨关节炎，而且在补钙的同时补磷，加强骨钙形成，强化骨骼，同时能够较好地被人体吸收利用，不会引起诸如葡萄糖酸钙、乳酸钙等因血钙浓度过高而产生高血钙综合症或钙中毒等副作用。

Description

一种防治老年性骨关节病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种防治老年性骨关节病的药物组合物，尤其涉及一种盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙组成的药物组合物。

背景技术

骨性关节炎是老年人中最常见的关节疾病，骨关节炎亦称退行性关节炎、骨质增生，常见症状为受累关节疼痛、活动加重，休息后缓解、久不活动有僵硬感等。中国已进入世界老龄人口国家的行列，北京的老龄人口已达13％，因而老年性疾病的发生率也逐渐上升。国外调查25岁以下人群中发病率一般不超过5％，但在80岁人群中90％以上人皆有之。

随年龄增加，人体的运动***和其他各生理***一样，发生生理性老化。由于骨质吸收超过骨质形成，骨密度降低，易引起骨质疏松并易发生骨折，尤其是女性老年人在绝经后由于体内激素水平的改变更容易发生骨质疏松。老年人随年龄的增长，骨重量减轻，从50-80岁，每增加10岁，骨重量男性减轻5％，女性减轻7％。关节软骨常发生退行性变，含水量和亲水性黏多糖减少，软骨素减少，40岁组人群90％X线观察有软骨退变现象，老年人关节软骨的退变尤为明显，有时关节软骨可全部退化，活动时关节两端骨面直接接触引起剧痛。由此可见骨质疏松和软骨退化是发生老年性骨关节炎的两个主要原因。骨关节炎和骨质疏松的关系目前虽然尚未定论，但对于老年人而言，骨质疏松和骨关节炎往往是同时存在的，对老年病人的日常活动能力造成了不利的影响，因此在治疗骨关节炎的同时防治骨质疏松具有一定的临床意义。

骨关节炎的传统治疗药物为非甾体抗炎药，这类药物长期使用有较大的胃肠道不良反应，因此临床使用受到限制。目前研究的一类症状/疾病调节型关节炎药如氨基葡萄糖和硫酸软骨素等在改善关节软骨和抗炎镇痛方面有较好疗效，同时不良反应较少。

由于骨性关节炎发病机制并不清楚，造成治疗上存在一定的困难。但骨性关节炎在其病理改变中，构成软骨素基质的主要成分聚氨基葡萄糖的生物合成障碍是清楚的。早期关节炎所观察到的高代谢状态是软骨细胞对蛋白多糖性软骨结构损伤的反馈。在这些状态下，最终可导致软骨损伤，因为应激诱导的“超代谢”反应主要是分解代谢连锁反应和软骨形态的退变。软骨的退变是进行性的，并可被持续的超常和/或异常应激所易化。如果关节炎早期的“超代谢”反应是一种保护性的或无效应的抵消环境应激的反应，那么那些加强合成代谢和减少分解代谢反应的药物将可以延缓软骨的退变。具有这一能力的天然药物被称为生物反应调节剂(BRM)，包括那些天然药物的衍生物如蛋白质、多糖和葡萄糖。该类药物的定义暗指这些药物能改善宿主对多种应激的防御作用。研究表明症状/疾病调节型关节炎药(S/DMOADS)氨基葡萄糖和硫酸软骨素是属于这类的药物。在一项家兔非稳定性关节炎模型研究中，从饮食中给予氨基葡萄糖和硫酸软骨素可保护软骨形态并减慢软骨的退行性病变。在这些动物中，正常的肱骨软骨没有改变，其疗效来源于药物对应激关节中软骨细胞的作用。在另一研究中，给予注射了木瓜凝乳蛋白酶动物以氨基葡萄糖可改善应激软骨中的蛋白多糖含量，但对正常组织无影响。一项相关研究表明硫酸软骨素在注射木瓜凝乳蛋白酶前或后给予可显著提高注射关节部位的蛋白多糖含量。

中国专利申请号200610057274.X公开了一种盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素组成的药用组合物，用于治疗全身各个部位的关节炎。

由于患有关节炎或可能患有关节炎的人群也多是年龄较大的人群，他们通常伴有钙的流失，钙的吸收量也存在不足；而钙的缺失会加剧关节的损伤，加入钙对治疗和预防关节炎起到重要的辅助作用，在关节营养修复的同时进行适量的补钙在一定程度上能延缓骨质的丢失，具有强化关节修复营养的效果。

中国专利申请号200310113747.X公开了一种由氨糖、软骨素和钙源组成的治疗关节炎的药物组合物，其中氨糖为氨糖单体、氨糖盐酸盐和氨糖硫酸盐中的一种、两种或两种以上的组合，优选硫酸氨糖单体、硫酸氨糖钾盐和硫酸氨糖钠盐中的一种、两种或两种以上的组合，最佳为氨糖硫酸钾盐；软骨素为符合有关国家标准或行业标准的各种软骨素，如硫酸软骨素等；钙源为葡萄糖酸钙、乳酸钙或碳酸钙。对于硫酸氨糖，起效的部分仅为氨基葡萄糖，且作为一种药物存在许多缺点，如硫酸氨糖高度引湿、其氨基极易氧化变色；对于钙源，北京友谊医院健康教育科吴静在一篇题为《怎样科学补钙》的报道中写道“碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙，其吸收率为30％-80％”，可见上述专利申请中的钙源吸收并不好，而且葡萄糖酸钙、乳酸钙等会因血钙浓度过高而产生一些副作用，如高血钙综合症或钙中毒，因此以上述钙源和氨糖、软骨素组成的药物组合物的疗效不能令人满意。

本发明人在研制氨基葡萄糖、硫酸软骨素和钙的复方中意外地发现采用磷酸氢钙能更好地补充骨骼中所需的钙，磷酸氢钙中钙和磷的比例为4∶3，在补充钙的同时也补充了磷。钙和磷是人体骨骼中骨盐的主要组成部分，骨盐中钙的含量为99.3％，磷的含量为86.0％，骨盐对增强骨硬度，防止骨质疏松有重要作用。钙和磷的合适比例也是人体吸收钙所必须的，研究表明钙和磷的比例在1∶1～3∶2时最有利于钙的吸收，而磷酸氢钙中的钙和磷的比例正好落在此范围内，同时磷酸氢钙不会引起诸如葡萄糖酸钙、乳酸钙等因血钙浓度过高而产生的副作用。

发明内容

本发明提供了一种防治老年性骨关节病的药物组合物，包括作为活性成分的盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙与药学上可接受的辅料。

本发明中的磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙，纳米磷酸氢钙更容易被机体吸收利用。

本发明中的纳米磷酸氢钙为现有技术中已有的纳米磷酸氢钙，如由上海交通大学微纳米研究院提供的利用饲料级磷酸氢钙经明胶复凝聚法制得的含磷12.85、含钙16.16％的纳米磷酸氢钙。

本发明所提供的防治老年性骨关节病的药物组合物，能够很好地预防和治疗老年性骨关节病，并且在治疗骨关节病的同时补充流失的钙，在补钙的同时补充磷，加强骨钙形成，强化骨骼，改善骨质密度，增强骨承受力，对改善老年骨承受力和对老年性骨关节病的治疗效果优于单用任何一种活性组合物。

本发明中，盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素起到协同对骨关节的保护、修复和关节软骨的增强作用，磷酸氢钙对骨的生长发育和骨密度有促进作用，而且在补钙的同时补磷，加强骨钙形成，强化骨骼，同时能够较好地被人体吸收利用，不会引起诸如葡萄糖酸钙、乳酸钙等因血钙浓度过高而产生的副作用。盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙三者合用，既能预防和治疗骨关节炎症，又能增加骨密度，强化骨骼，提高免疫力，同时吸收较好。

现有技术中，防治骨关节病的药物组合物通常由盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素组成，同时也增加钙源补充一定量的钙。但是现有技术中所用的钙源通常为乳酸钙、葡萄糖酸钙或碳酸钙，但这些钙源都存在吸收不好，而且服用后会引起血钙浓度过高从而引起高血钙综合症或钙中毒的缺陷。本发明中，采用磷酸氢钙与盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为药物活性成分，与药学上可接受的辅料组成预防和治疗老年性骨关节炎的药物组合物，磷酸氢钙可以在补钙的同时补磷，加强骨钙形成，强化骨骼，同时能够较好地被人体吸收利用，不会引起诸如葡萄糖酸钙、乳酸钙等因血钙浓度过高而产生的副作用。本发明中的磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙，更容易被人体吸收利用。

本发明所提供的防治老年性骨关节病的药物组合物，包括作为活性成分的盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙与药学上可接受的辅料，其中每制剂单位中所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为125-1500mg、硫酸软骨素的用量为100-1200mg、磷酸氢钙的用量以钙计为40-500mg。

优选的，每制剂单位中盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙的用量分别为：

        盐酸氨基葡萄糖        150-750mg

        硫酸软骨素            150-600mg

        磷酸氢钙(以钙计)      150-300mg。

最佳的，每制剂单位中盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙的用量分别为：

        盐酸氨基葡萄糖        375mg

        硫酸软骨素            300mg

        磷酸氢钙(以钙计)      200mg。

上述磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙，因为纳米磷酸氢钙更容易被人体吸收利用。

本发明中，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

上述的填充剂为甘露醇或乳糖，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，粘合剂为乙醇或羟丙基甲基纤维素，润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇400中的一种或几种。

本发明所提供的防治老年性骨关节病的药物组合物，其制剂形式为片剂、分散剂、咀嚼片、泡腾片、胶囊或混悬颗粒。

本发明药物组合物可以采用本领域常规的制剂制备技术，将本发明组合物制成不同的制剂形式，如片剂、分散剂、咀嚼片、胶囊或混悬颗粒等常规的口服制剂，本发明药物组合物制剂优选为片剂、分散剂、咀嚼片或混悬颗粒，这些制剂形式可以采用本领域常规的制备工艺制备，优选采用本发明的制备工艺制备。

本发明片剂中，可以制备成普通的片剂，但优选将其制备成包衣片。片剂辅料中崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂为乙醇，润滑剂为微粉硅胶和硬质酸镁，包衣部分为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石粉和乙醇。制备方法可以采用常规的方法，但优选采用本发明制备工艺。

本发明所提供的片剂的制备工艺为：

1)按比例取三种作为药物活性成分的硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖和磷酸氢钙与1/2处方量的崩解剂混合，用乙醇制粒，过筛，干燥整粒，得干颗粒；

2)往上述干颗粒中加入剩余的崩解剂，再加入润滑剂混合，压片，得片心；

3)用乙醇配制4％的羟丙基甲基纤维素溶液，加入处方量的聚乙二醇400和滑石粉，混合过筛得包衣材料；

4)将步骤2)所得的片心置于包衣锅中，预热后包衣，控制包衣温度30-40℃，直至包衣增重2-3％，取出包衣片，干燥，检验合格、包装即得本发明片剂。

上述磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙。

本发明咀嚼片中，填充剂为甘露醇，粘合剂为乙醇，润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁，本发明咀嚼片可采用常规的片剂的制备工艺制备。

本发明分散片中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为乙醇，润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁。制备方法可采用常规的制备方法，优选采用本发明所提供的制备工艺，即交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠采用内外加法。

本发明混悬颗粒剂中，填充剂为乳糖，粘合剂为乙醇，润滑剂为微粉硅胶。制备方法可采用常规的制备方法，优选采用本发明所提供的制备工艺，即取硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、磷酸氢钙和乳糖混合，用乙醇制粒，过筛、干燥、整粒，加入微粉硅胶，混合后装袋即得。

上述磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙。

本发明所提供的防治老年性骨关节病的药物组合物不仅能够很好的预防和治疗老年性骨关节病，无毒副作用，而且和现有技术相比其效果更加突出，盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素起到协同对骨关节的保护、修复和关节软骨的增强作用；磷酸氢钙对骨的生长发育和骨密度有促进作用，而且在补钙的同时补磷，加强骨钙形成，强化骨骼，同时能够较好地被人体吸收利用，不会引起诸如葡萄糖酸钙、乳酸钙等因血钙浓度过高而产生的高血钙综合症或钙中毒等副作用。三者合用，既能预防和治疗骨关节炎症，又能增加骨密度，强化骨骼，提高免疫力。而且本发明中的磷酸氢钙优选纳米磷酸氢钙，从而使得本发明药物更有利于人体的吸收利用。

具体实施方式

以下的实施例是为了进一步描述本发明所提供的防治老年性骨关节病的药物组合物，而不是限制本发明。

[实施例1]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖           375g

    硫酸软骨素               300g

    磷酸氢钙(以钙计)         150g

    交联聚乙烯吡咯烷酮       50g

    乙醇                     适量

    微粉硅胶                 10g

    硬脂酸镁                 10g

    制成                     1000片

包衣部分：

    羟丙基甲基纤维素(5cps)   16g

    聚乙二醇400              4g

    滑石粉                   4g

    乙醇                     400ml

    包衣增重2％～3％

制备方法：取硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、磷酸氢钙和1/2量交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用乙醇适量制粒，所制颗粒过40目筛，热风烘干，整粒。干颗粒加入剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，用椭圆型异型冲压片。用乙醇配制4％的HPMC溶液，加入处方量的聚乙二醇400和滑石粉，混合均匀后过100目筛备用。将素片置于包衣锅中，40℃预热30分钟后开始包衣，控制包衣温度30～40℃，直至包衣增重2～3％。取出包衣片，45℃干燥5小时后送检，检验合格后包装。

[实施例2]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖         375g

    硫酸软骨素             300g

    磷酸氢钙(以钙计)       430g

    交联聚乙烯吡咯烷酮     50g

    乙醇                   适量

    微粉硅胶              10g

    硬脂酸镁              10g

    制成                  1000片

包衣部分及制备方法同实施例1。

[实施例3]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖        125g

    硫酸软骨素            1200g

    磷酸氢钙(以钙计)      40g

    交联聚乙烯吡咯烷酮    50g

    乙醇                  适量

    微粉硅胶              10g

    硬脂酸镁              10g

    制成                  1000片

包衣部分及制备方法同实施例1。

[实施例4]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖        1500g

    硫酸软骨素            100g

    磷酸氢钙(以钙计)      40g

    交联聚乙烯吡咯烷酮    50g

    乙醇                  适量

    微粉硅胶              10g

    硬脂酸镁              10g

    制成                  1000片

包衣部分及制备方法同实施例1。

[实施例5]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的咀嚼片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖        375g

    硫酸软骨素            300g

    磷酸氢钙(以钙计)         430g

    甘露醇                   500g

    乙醇                     适量

    微粉硅胶                 10g

    硬脂酸镁                 10g

    制成                     1000片

制备方法：取硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、磷酸氢钙混合均匀，用乙醇适量制粒，所制颗粒过40目筛，热风烘干，整粒。干颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，用圆型异型冲压片。

[实施例6]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的分散片剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖           375g

    硫酸软骨素               300g

    磷酸氢钙(以钙计)         150g

    交联聚乙烯吡咯烷酮       100g

    交联羧甲基纤维素钠       100g

    乙醇                     适量

    微粉硅胶                 10g

    硬脂酸镁                 10g

    制成                     1000片

制备方法：取硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、磷酸氢钙、1/2交联聚乙烯吡咯烷酮和1/2交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用乙醇适量制粒，所制颗粒过40目筛，热风烘干，整粒。干颗粒加入剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，用椭圆型异型冲压片。

[实施例7]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的混悬颗粒剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖           750g

    硫酸软骨素               600g

    磷酸氢钙(以钙计)         200g

    乳糖                     2000g

    乙醇                适量

    微粉硅胶            10g

    制成                1000袋

制备方法：取硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、磷酸氢钙和乳糖混合均匀，用乙醇适量制粒，所制颗粒过40目筛，热风烘干，整粒。干颗粒加入微粉硅胶，混合均匀后装袋。

[实施例8]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及磷酸氢钙的混悬颗粒剂

处方：

    盐酸氨基葡萄糖      150g

    硫酸软骨素          150g

    磷酸氢钙(以钙计)    500g

    乳糖                2000g

    乙醇                适量

    微粉硅胶            10g

    制成                1000袋

制备方法同实施例7。

上述实施例中用纳米磷酸氢钙代替磷酸氢钙，处方及制备方法相同。

[实施例9]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及纳米磷酸氢钙的片剂处方及制备方法同实施例1。

[实施例10]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及纳米磷酸氢钙的咀嚼片剂处方及制备方法同实施例5。

[实施例11]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及纳米磷酸氢钙的分散片剂处方及制备方法同实施例6。

[实施例12]盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素及纳米磷酸氢钙的混悬颗粒剂处方及制备方法同实施例7。

Claims (8)

1、一种防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包括作为活性成分的盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙及药学上可接受的辅料。

2、根据权利要求1所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为125-1500mg、硫酸软骨素的用量为100-1200mg、磷酸氢钙的用量以钙计为40-500mg。

3、根据权利要求2所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为150-750mg、硫酸软骨素的用量为150-600mg、磷酸氢钙的用量以钙计为150-300mg。

4、根据权利要求3所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为375mg、硫酸软骨素的用量为300mg、磷酸氢钙的用量以钙计为200mg。

5、根据权利要求1-4任意一项所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的磷酸氢钙为纳米磷酸氢钙。

6、根据权利要求1-4任意一项所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

7、根据权利要求6所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇或乳糖，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，所述的粘合剂为乙醇或羟丙基甲基纤维素，所述的润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇400中的一种或几种。

8、根据权利要求1所述的防治老年性骨关节病的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为片剂、分散剂、咀嚼片、泡腾片、胶囊或混悬颗粒。