CN1756550A - 用作5－ht6调节剂的2,5－和2,6－取代的四氢异喹啉 - Google Patents

用作5－ht6调节剂的2,5－和2,6－取代的四氢异喹啉 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其可药用盐或其前体药物，其中n、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5如文中定义。本发明还提供了式(I)化合物的制备方法、含有式(I)化合物的组合物和式(I)化合物用作5－HT6调节剂来治疗中枢神经病学疾病方法。

Description

用作5-HT6调节剂的2，5-和2，6-取代的四氢异喹啉
本发明涉及取代的四氢异喹啉和异喹啉化合物，其相关的组合物、其作为治疗剂的使用方法及其制备方法。
神经递质5-羟色胺(5-HT)是脑中主要的调节性神经递质，其作用通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族介导。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经***病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT6选择性配体可能用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神***症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了一些5-HT6调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6的化合物。
本发明的一个目的是(i)下式化合物或其可药用盐或前体药物：
Figure A20048000584200081
其中：n为0到3；
X为-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互独立地为氢或烷基；
---是一个任选的键；
当X为-CRaRb-时Y为-SO2-并且当X为-C(O)-时Y为-(CRcRd)p-，其中p为1到3并且Rc和Rd相互独立地为氢或烷基；
每个R1独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q为0到2并且Re和Rf相互独立地为氢或烷基；
R2为芳基、杂芳基或环烷基；
R3和R4相互独立地为氢或烷基；并且
R5在异喹啉环***的5-或6-位并且如下式所示：
Figure A20048000584200091
其中：
Z为-N-或-CH-；
r为1到3；并且
R6、R7、R8、R9和R10相互独立地为氢或烷基。
本发明进一步的目的是：
(ii)(i)的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure A20048000584200092
或其可药用盐或前体药物，
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、---、X和Y如(i)中所定义。
(iii)(ii)的化合物，其中所述化合物为下式化合物
Figure A20048000584200101
或其可药用盐或前体药物，
其中：
X为-CHRa-或-C(O)-，其中Ra为氢或烷基；
----是一个任选的键；
当X为-CHRa-时Y为-SO2-并且当X为-C(O)-时Y为-CH2-，
R2为未取代的或被取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、脲、酰氨基、链烷磺酰基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且Ra′和Rb′各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基；且
R10为氢或烷基。
(iv)(iii)的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure A20048000584200102
或其可药用盐或前体药物，
其中R2、R10、---和Ra如(iii)中所定义。
(v)(iii)的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure A20048000584200111
或其可药用盐或前体药物，
其中R2、R10、---、Rc和Rd如(iii)中所定义。
(vi)(iv)的化合物，其中R2为未取代的或被(iii)中所述的取代基取代的苯基或萘基。
(vii)(vi)的化合物，其中R2选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺酰基苯基、4-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
(viii)(iv)的化合物，其中R10为氢或甲基。
(ix)(iv)的化合物，其中所述化合物选自：
2-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-苯磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(萘-1-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(萘-2-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯甲酰胺；
[2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯基]-脲；和8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-喹啉。
(x)(v)的化合物，其中R2为苯基；并且R10为氢或甲基。
(xi)(v)的化合物，其中所述化合物选自：
2-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；和
2-苄基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-2氢-2H-异喹啉-1-酮。
(xii)制备下式化合物的方法
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如(i)中所定义，包括：
将下式化合物
其中n、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如(i)中所定义，
与式R2-SO2-G的磺酰基卤化物反应，其中R2如权利要求1所定义并且G为卤素。
(xiii)制备下式化合物的方法
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如(i)中所定义，包括：
还原下式化合物
Figure A20048000584200133
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如(i)中所定义。
(xiv)通过(xii)或(xiii)的方法制备的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
(xv)用于治疗疾病的药物组合物，含有治疗有效量的至少一种(i)至(xi)任一项所述的式I化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体的混合物。
(xvi)用作药物的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
(xvii)一种或多种权利要求1的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过5-HT6激动剂缓解的疾病状态的药物中的应用。
(xviii)(xii)的应用，其中所述疾病状态包括CNS疾病。
(xix)(xviii)的应用，其中所述疾病状态选自精神病、精神***症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
(xx)(xvii)的应用，其中所述疾病状态包括胃肠道疾病。
除非另外说明，本申请、包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式也包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受***点活性的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R为本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受***点的作用的化合物。
“芳基”是指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃部分。芳基可以如文中所述任选地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
可互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基并且Rb为本文所定义的芳基；例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“环烷基”意指由单-或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外说明，否则其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分饱和的衍生物如环己烯基、环庚烯基等。
“环烷基烷基”是指式-R′-R″的部分，其中R′为亚烷基并且R″为本文所定义的环烷基。
“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子被取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基并且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环基，其中所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
可互换使用的术语“卤代”和“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基并且其余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”是指单价饱和部分，由1-3个环组成，含有一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如文中所述任选地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分饱和的衍生物。
当与“芳基”、“苯基”、“萘基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，“任选取代的”是指任选地被1-4个取代基，优选一个或两个取代基独立地取代的芳基、苯基、萘基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、脲、酰氨基、链烷磺酰基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基并且Ra′和Rb″各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或条件可以但不是必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或条件发生的情况和其中所述的事件或条件不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽以及人药物用途是可接受的。
化合物的“可药用盐”是指本文所定义的可药用的且具有所期望的母体化合物药理学活性的盐。这些盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或者被铝离子替代时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本文中可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指，当所述前体药物给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个功能基来制备。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合的式I化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“药物前体的设计”，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护基”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文可互换使用，是指那些旨在在合成方法中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。举例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧甲酰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去并且能够经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在晶体固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一种水在其中可保持其分子态如H2O的物质组合而形成的，所述组合能够形成一种或多种水合物。
“个体”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任一成员，包括但不仅限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；耕畜例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜例如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。“个体”不指特别的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当施用于个体用于治疗疾病状态时足以实现对该疾病状态的所述治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治的医学或兽医学执业人员的判断以及其它因素而改变。
当提及变量时，术语“以上所定义的”和“本文所定义的”包括变量的宽的定义以及如果存在，优选的、更优选的和最优选的定义。
“治疗”疾病状态包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所示的和/或所期望的产物。应当理解：产生所示的和/或所期望的产物的反应并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可以存在一种或多种在最终导致所示的和/或所期望的产物形成的混合物中生成的中间体。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM 4.0版，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。为了方便起见，本文中所述的代表性异喹啉化合物的IUPAC位置编号显示如下：
Figure A20048000584200201
本文中所示化学结构式使用ISIS2.2版绘制。在本文的化学结构中，碳、氮或氧原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。
本发明提供式I化合物及其可药用盐或其前体药物：
Figure A20048000584200202
其中：n为0到3；优选m是0或1；
X为-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互独立地为氢或烷基；优选X为-CRaRb-并且Ra和Rb是氢；
----是一个任选的键；
当X为-CRaRb-时，Y为-SO2-并且当X为-C(O)-时，Y为-(CRcRd)p-，
其中p为1到3并且Rc和Rd相互独立地为氢或烷基；优选p是1并且Rc和Rd是氢；
每个R1独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q为0到2并且Re和Rf相互独立地为氢或烷基；优选R1是卤素、烷基或烷氧基；
R2为芳基、杂芳基或环烷基；优选R2为芳基或杂芳基；更优选，R2是任选取代的苯基或任选取代的萘基，如苯基、2-卤代苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2，3-二卤代苯基、2，4-二卤代苯基、3，4-二卤代苯基、2，5-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、2，6-二卤代苯基、2-卤代烷基苯基、3-卤代烷基苯基、4-卤代烷基苯基、2，3-二卤代烷基苯基、2，4-二卤代烷基苯基、3，4-二卤代烷基苯基、2，5-二卤代烷基苯基、3，5-二卤代烷基苯基、2，6-二卤代烷基苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2，5-二烷氧基苯基、2，6-二烷氧基苯基、2-烷基苯基、3-烷基苯基、4-烷基苯基、2，3-二烷基苯基、2，4-二烷基苯基、3，4-二烷基苯基、3，5-二烷基苯基、2，5-二烷基苯基、2，6-二烷基苯基、萘-1-基、萘-2-基等；
R3和R4相互独立地为氢或烷基；优选R3和R4是氢；并且
R5是下式的杂环基：
Figure A20048000584200211
其中：Z为-N-或-CH-；优选Z是-N-；
r为1到3；优选r是2；并且
R6、R7、R8、R9和R10相互独立地为氢或烷基；优选R6、R7、R8、R9和R10是氢。
如果任何R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf是烷基时，它们优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。
应当理解，本发明的范围不仅包含各种可能存在的异构体，也包括各种可能形成的异构体混合物。而且，本发明的范围也包括式I化合物的溶剂化物和盐。
在某些具体实施方案中，R2可以是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺酰基苯基、4-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
在本发明的许多具体实施方案中，R5是在异喹啉环***的5-位或6-位，并且更优选在5-位，从而式I化合物可表示为下式Ia；
其中n、r、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如本文中定义。
在某些具体实施方案中，r是2并且Z是氮，从而R5是任选取代的哌嗪基。在该具体实施方案中，式I化合物可表示为下式Ih：
Figure A20048000584200222
其中n、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如本文中定义。
在某些优选的具体实施方案中，式I化合物可更具体地为下式Ii：
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文中定义。
在其它优选的具体实施方案中，式I化合物为下式Ij：
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如本文中定义。
本发明代表性的化合物以及在制备化合物中所用的实验实施例(如下文所述)和质谱M+H如表1所示。
表1
Figure A20048000584200241
Figure A20048000584200251
Figure A20048000584200261
Figure A20048000584200271
Figure A20048000584200281
另一方面，本发明提供一种组合物，它含有治疗有效量的至少一种式I化合物和可药用载体。
再一方面，本发明提供一种治疗个体中枢神经***(CNS)疾病的方法，它包括给予个体治疗有效量的式I化合物。所述疾病可包括，例如，精神病、精神***症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病。
另一方面，本发明提供一种治疗个体胃肠道疾病的方法，它包括给予个体治疗有效量的式I化合物。
另一方面，本发明提供一种制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过下文举例性合成反应方案中显示和描述的方法来制备。
制备这些化合物使用的原料和试剂通常可商购，例如从Aldrich化学品公司购得，或通过下列文献中描述的本领域技术人员已知的方法来制备，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科学出版社，1989，1-5卷和增补；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，在阅读了本申请中公开的内容后，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行和提出各种修饰。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应方案中的原料和中间体。这些物质可以使用常规方法来确定，包括物理常数和波谱数据。
除非另有说明，本文中所描述的反应优选在惰性气氛中、大气压力下、约-78℃到约150℃，更优选约0℃到约125℃，并且最优选和通常在室温(或环境温度)，例如约20℃下进行。
下文反应方案A举例说明一种可用于制备具体的式I化合物的合成方法，其中G是卤素或其它离去基团，并且n、r、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如本文中定义。
Figure A20048000584200301
                     合成方案A
在合成方案A步骤1中，硝基异喹啉 a被还原为氨基异喹啉 b。这种选择性硝基还原可在较温和的条件下使用H2在Pd或Pt催化剂存在下进行。可用于该步骤中的各种硝基-取代的异喹啉可商购或可通过公知技术来制备。
在步骤2中，脱氨基反应在酸HX和铜粉存在下在含水、氧化条件下进行，得到取代的异喹啉 c，其中X为卤素，优选溴或氯。各种氨基-取代的异喹啉可商购或通过用于该步骤的公知技术来制备。
在步骤3中，采用交叉-偶联反应，其中取代的异喹啉 c在钯催化剂存在下用杂环胺 d来处理得到杂环基-取代的异喹啉 e。该交叉-偶联反应在非极性溶剂条件下通过加热来完成。R10为氢时，可使用BOC保护或其它可离去的保护策略来保护杂环胺d的暴露的氮。该交叉-偶联氨化反应记载于“用于芳香族碳-氮键形成的改进的催化剂***：可能涉及二(膦)钯复合物作为关键中间体。”Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.(1996)，118(30)，7215-7216。
任选地将步骤3的杂环基-取代的异喹啉 e在步骤4中进行还原得到杂环基-取代的四氢异喹啉 f。步骤4的还原可以使用过量硼烷在极性非质子溶剂条件下完成。
在步骤5中，将步骤4的杂环基-取代的四氢异喹啉 f用磺酰卤R2SO2G处理得到磺酰化的、杂环基-取代的四氢异喹啉VI，其中R2为如上所述的芳基、杂芳基或环烷基。许多芳基、杂芳基和环烷基磺酰氯和磺酰溴可商购或易于制备，并且可按步骤5中的公知的Schotten-Baumann方法(Et2O/K2CO3水溶液)来形成磺酰化的杂环基-取代的四氢异喹啉Ik。
合成方案A中的四氢异喹啉Ik是上文讨论的式I化合物，并且代表了更为具体的情况，其中Z是N，X为-CRaRb-并且Rb为氢，Y为-SO2-。在许多具体实施方案中，合成方案A中使用的杂环胺可以是下式的哌嗪：
Figure A20048000584200311
在这些具体实施方案中，式Ie化合物更为具体的是如上所述的下式化合物：
式Ii中Rb表示氢。
对合成方案A的方法进行许多改变是可能的，并且基于公开的内容，其本身对本领域技术人员具有技术启示。例如，杂环基-取代的异喹啉 e可以通过氮芥(双-(2-氯乙基)-胺)与胺 b反应直接制备，从而省略了合成方案A中的步骤2和3。氮芥与胺以这种方式反应形成杂环在本领域是公知的。四氢异喹啉Ie的1位碳实际上是苄基碳并且较易于进行烷基化，因此在合成方案A的另一种变化中，烷基Rb可使用常规合成技术引入1位。类似地，如果需要，可以将四氢异喹啉Ie的4位进行烷基化。另外，在某些具体实施方案中，可选择R1基团的位置和化学性质以促进步骤3的交叉偶联反应。
特定的式I化合物也可通过合成方案B中所示的方法来制备，其中G是卤素或其它离去基团并且n、q、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如本文中定义。
Figure A20048000584200321
                      合成方案B
在合成方案B的步骤1中，卤素-取代的异喹啉 g用烷基锂试剂或其它强碱在无水极性质子惰性条件和干冰/丙酮温度下处理产生锂化异喹啉h。锂化异喹啉 h不用分离直接用于步骤2。
通过将杂环酮 i引入锂化异喹啉 h中来进行步骤2的烷基化得到杂环基-取代的异喹啉 j。杂环酮 i可包括，例如，吡咯烷酮(q＝1)或哌啶酮(q＝2)，它们均可商购。许多取代的吡咯烷酮和哌啶酮也可商购或易于通过已知的合成途径来制备，并且可以在该步骤中使用。R10为氢时，可使用BOC保护或其它可离去的保护策略来保护杂环酮 i中暴露的氮和杂环基-取代的异喹啉 j中相应的氮。
步骤3中，通过用弱酸处理将步骤2中制备的杂环基-取代的异喹啉 j脱水得到杂环基-取代的异喹啉 k，其中杂环基部分为部分不饱和的。
在步骤4中，将步骤3中的杂环基-取代的异喹啉 k还原得到杂环基-取代的四氢异喹啉 l。该还原可通过使用铂或钯催化剂在温和的乙醇条件下进行氢化来完成。
在步骤5中，利用磺酰卤R2SO2G以上文合成方案A中描述的方式，将步骤4中获得的杂环基-取代的四氢异喹啉 l磺酰化，得到本发明杂环基-取代的、磺酰化四氢异喹啉Im。磺酰卤可包括例如，芳基磺酰卤、杂芳基磺酰卤或环烷基磺酰卤。下式VII化合物表示上文讨论的式I化合物的具体例子，其中Z是-CH-，X为-CRaRb-，Rb表示氢，并且Y为-SO2-。
与上述合成方案A一样，改变合成方案B的合成方法也是可能的并且对本领域技术人员来说是显而易见的。例如，在其中的一种变化形式中，异喹啉环的还原可选择性地进行，保留杂环基中存在的不饱和部分。在另一变化形式中，可选择性地还原杂环基不饱和部分而不还原异喹啉环***。在某些具体实施方案中，步骤3的脱水可以在步骤2的烷基化之后自发地就地进行，在该具体实施方案中，步骤3可以省略。
在本发明的其它具体实施方案中，特定的式I化合物可以按合成方案C所示的方法来制备，其中G是离去基团，优选卤素，并且在每次出现时可以相同或不同，R是任何低级烷基，优选甲基，并且在每次出现时可以相同或不同，n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如本文中定义。
                      合成方案C
在合成方案C的步骤1中，通过化合物 m的苄基碳与酰胺乙缩醛 n提供的″掩蔽的醛″反应来进行2-烷基-硝基苯甲酸酯 m的烷基化。该反应在加热和弱碱条件下进行(Matsui等人，J.Med.Chem.35，18(1992)3307-3319)，得到醇醛缩合产物 o。
环化步骤2的醇醛缩合产物 o得到硝基苯并吡喃酮或硝基异苯并吡喃酮。环化可使用二氧化硅作为催化剂，通过用己烷/乙酸乙酯溶剂***将醇醛缩合产物 o洗脱通过二氧化硅来进行，参见Matsui等人，同上。
在步骤3中，形成酰胺，并且可以通过在胺 q存在下加热步骤2的硝基苯并吡喃酮 p来完成，得到硝基异喹啉酮 r。在许多具体实施方案中，R2可以是如上所述的芳基或杂芳基，从而胺 q在本质上为苄基型的。胺 q也可以是环己基胺或其它环烷基胺。
在步骤4中，将硝基异喹啉酮 r的硝基还原产生相应的氨基异喹啉酮s。该还原可通过使用铂或钯催化剂在温和条件下氢化来进行。
在步骤5中形成环，其中，将步骤4的氨基异喹啉酮 s与双-卤代烷基胺 t反应得到哌嗪基-取代的异喹啉 u。双-卤代烷基胺 t可包括例如，氮芥(G是Cl并且R6、R7、R8、R9和R10是氢)，并且可以盐酸盐的形式引入氨基异喹啉酮r中。R10为氢时，使用BOC保护或其它可离去的保护方法来保护下步中暴露的氮。
在步骤6中还原步骤5的哌嗪基-取代的异喹啉 u得到哌嗪基-取代的二氢异喹啉酮In。在极性非质子溶剂条件下使用过量硼烷来完成还原。在某些具体实施方案中，该还原可被省略，从而使得异喹啉环***的3-位保持不饱和状态。
哌嗪基-取代的二氢异喹啉酮In表示一种特定的式I化合物，其中X为-C(O)-，Y为-(CRcRd)-，并且Z是N。可使用合成方案C中所示的方法的各种变化形式来获得本发明的其它式I化合物。例如，以合成方案A步骤2所描述的方式将氨基异喹啉酮 r脱胺得到溴-取代的异喹啉(未显示)，然后进行合成方案A步骤3的交叉-偶联反应并还原，从而提供了另一种合成哌嗪基-取代的二氢异喹啉酮VIII的途径。或者，可以按合成方案B的步骤2和3将溴-取代的异喹啉锂化，然后与杂环基酮反应，得到本发明的各种杂环基-取代的二氢异喹啉酮。合成方案C的其它变化形式也是可能的并且包括在本申请的范围之内。
制备式I化合物更为具体的描述见下文的实施例部分。
本发明化合物具有选择性5-HT6受体亲和性并因此预计可用于治疗某些中枢神经***(CNS)疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的戒断综合征、精神***症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。这些化合物也有希望用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病。
通过本领域认可的方法来确定本发明化合物的药理作用。用于在放射性配体结合和功能分析中测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术如实施例4中所述。
本发明包括药物组合物，它含有至少一种本发明的化合物，或各个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
一般来说，本发明化合物将以治疗有效量通过给予类似用途活性剂所公认的方式来给药。合适的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于各种因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、所使用化合物的作用强度、给药的途径和形式、给药所针对的适应症和主治医生的偏爱和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般来说，本发明化合物以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、***或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的形式或适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为口服，使用方便的日剂量方案，并可根据疾病的程度来调节。
可以将本发明的一种或多种化合物，以及一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物形式和单位剂型。药物组合物和单位剂型可含有常规配比的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可含有任何合适的有效量活性成分，其量相当于每日使用的剂量范围。药物组合物可以作为下列剂型来使用，口服使用的固体形式如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或直肠或***给药的栓剂形式；或非胃肠道使用的无菌注射液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或更广范围的，约0.01到约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明化合物可以被配制为各种口服给药剂型。药物组合物和剂型可含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其可药用盐。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉末中，载体通常为与细分散的活性成分混合的细分散固体。片剂中，活性成分通常以合适的配比与具有所需粘合能力的载体混合并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选含有约百分之一(1)到约七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括由活性化合物与作为载体的包囊材料形成的制剂，由此得到其中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水溶液剂可通过将活性成分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬液可通过将细分散的活性成分用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，用前用合适的载体，例如无菌、无热原的水配制。
本发明化合物可被制成软膏、乳膏或洗剂，或透皮贴剂用于表皮局部给药。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括含有位于矫味基质、通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；含有位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分的锭剂；以及含有位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明化合物可被配制为给药栓剂。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适的有形模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制为***给药用的。除活性成分外还含有本领域公知载体的***栓、止血垫、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻给药。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂给药，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送***皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂、含有离散量制剂的成套包装，如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明化合物的代表性药物制剂如下文实施例中所述。
                         实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性的说明。
                        实施例1
       2-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
该实施例中描述的合成方法按照合成方案D显示的方法来进行。
Figure A20048000584200401
                      合成方案D
步骤1：5-溴异喹啉
Figure A20048000584200402
5-氨基异喹啉购自Aldrich化学品公司(目录号13，610-7)且不经纯化直接在该步骤中使用。在-78℃并搅拌下，将5-氨基异喹啉(7.87g)加入到100mL氢溴酸(HBr)(48％)中。向搅拌的溶液中分次加入4.74g硝酸钠(NaNO3)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入NaNO3，然后加入0.48g铜粉(Cu0)。将反应温热至室温，然后在100℃加热1小时。将反应混合物倾倒在冰上并将所得到的水溶液通过加入氢氧化钠(NaOH)(2M)碱化至pH14。收集沉淀的固体并进行色谱分离得到2.4g白色固体状5-溴异喹啉。
步骤2：4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048000584200403
将步骤1中的5-溴异喹啉(1.37g)溶解在10mL甲苯中。向该溶液中加入乙酸钯(74mg)、rac-2，2′-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(205mg)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.29g)和叔丁醇钠(885mg)。将该混合物在100℃加热8小时，然后冷却至室温。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并用水洗涤，分离有机层，用硫酸镁(MgSO4)干燥并真空浓缩。所得到的残余物进行色谱分离得到1.5g白色固体状4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将步骤2的4-异喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g)溶解在5mL四氢呋喃(THF)中，并且在其中加入过量硼烷(BH3)的THF溶液。将该混合物回流1小时，冷却至室温。然后将该混合物进一步在冰浴中冷却，将水小心地加到反应混合物中以消耗过量的硼烷。然后用EtOAc稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(NaHCO3)，用MgSO4干燥，并进行色谱分离得到粘稠油状的4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.668g)。
步骤4：4-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048000584200412
利用Schotten-Baumann方法，将步骤3的粘稠油状的4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg)与苯磺酰氯(60微升)反应(50mL***(Et2O)和50mL碳酸钠水溶液)反应。分离醚层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物进行色谱分离得到1.76mg白色固体状4-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤5：2-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将步骤4的4-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.76mg)溶解在3mL三氟乙酸(TFA)中并通过蒸汽浴短时间加热。真空除去过量TFA，残余物在无水乙醇中重结晶得到83mg白色固体状2-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉三氟乙酸盐，MP＝214-216℃，MSM+H＝358。
利用上述类似的方法并且用适宜的取代的苯基磺酰氯代替步骤4的苯磺酰氯，制备下列化合物：
2-(4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯甲酰胺；和
2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯基]-脲。
利用上述类似的方法并且用适宜的萘磺酰氯或喹啉基磺酰氯代替步骤4的苯磺酰氯，制备下列化合物：
2-(萘-1-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(萘-2-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-喹啉。
利用上述类似的方法并且用4-甲基哌嗪代替步骤2的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪，制备化合物2-苯磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
                        实施例2
        2-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
该实施例中描述的合成方法按照合成方案E所示的方法进行。
                        合成方案E
步骤1：2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯
Figure A20048000584200441
将2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，25.6mmol)与二甲氧基甲基-二甲基-胺(10.2mL，76.8mmol，3.0当量)和DMF(25mL)合并并加热至110℃过夜。然后将反应混合物真空浓缩，得到粗品2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯。
步骤2：5-硝基-异苯并吡喃-1-酮
按照上文Matsui等人的方法，将步骤1的粗品2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯进行硅胶色谱(己烷/EtOAc，9∶1)，得到白色固体状5-硝基-异苯并吡喃-1-酮(2.7g，14.13mmol)。
步骤3：2-苄基-5-硝基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048000584200443
将步骤2的5-硝基-异苯并吡喃-1-酮(1.0g，5.23mmol)溶解在过量苄胺(5mL)中并加热至80℃4小时。然后将该混合物在***中稀释并用(0.5N)HCl洗涤几次。真空浓缩有机层，得到黄色固体状2-苄基-5-硝基-2H-异喹啉-1-酮。
步骤4：5-氨基-2-苄基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048000584200451
将步骤3的2-苄基-5-硝基-2H-异喹啉-1-酮(1.0g，3.57mmol)溶解在10mL EtOH中，并加入(在N2环境下)催化量(50mg)10％披钯炭。然后将容器密封并暴露于1大气压的氢气下2小时。TLC显示1小时后硝基还原完成，过滤混合物并真空浓缩得到淡黄色固体状5-氨基-2-苄基-2H-异喹啉-1-酮(0.687g，2.75mmol)。
步骤5：2-苄基-5-哌嗪-1-基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20048000584200452
将步骤4的5-氨基-2-苄基-2H-异喹啉-1-酮(0.687g，2.75mmol)与过量双-(2-氯乙基)-胺盐酸盐混合并加热至熔化5分钟。TLC分析显示一个主要产物和几个次要的副产物。将反应混合物进行硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH，95∶5)，得到2-苄基-5-哌嗪-1-基-2H-异喹啉-1-酮(0.103mg，0.32mmol)；M+H＝320。
步骤6：2-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将步骤5的2-苄基-5-哌嗪-1-基-2H-异喹啉-1-酮(0.05g，0.16mmol)加到小的(100ml)Parr瓶中，溶解在10ml EtOH中并加入(在N2环境下)催化量(25mg)披钯炭(10％)。然后将该容器暴露于60psig氢气氛中24小时。经制备HPLC得到所需要的产物2-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8mg，0.025mmol)；M+H＝322。
对制备HPLC的结果进行分析后还发现了步骤6的还原反应的副产物，化合物2-苄基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(4mg，0.012mmol)；M+H＝350。
                        实施例3
如下表所述配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
口服给药的组合物
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将各成分混合并分装到各含有约100mg组合物的胶囊中；一粒胶囊接近一个总的日剂量。
       口服给药的组合物
 成分   ％wt./wt.
 活性成分   20.0％
 硬脂酸镁   0.5％
 交联羧甲基纤维素钠   2.0％
 乳糖   76.5％
 PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
合并各成分并利用溶剂如甲醇制粒。然后，将所述配方干燥并用适宜的压片机制备片剂(含有约20mg活性化合物)。
          口服给药的组合物
  成分  量
  活性化合物  1.0g
  富马酸  0.5g
  氯化钠  2.0g
  羟苯甲酸甲酯  0.15g
  羟苯甲酸丙酯  0.05g
  砂糖  25.5g
  山梨糖醇(70％溶液)  12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)  1.0g
  矫味剂  0.035ml
  着色剂  0.5mg
  蒸馏水  适量至100ml
将各成分混合制备口服给药的混悬液。
      胃肠外制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等渗。该溶液用剩余的注射用水加至足量，通过0.2微米薄膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
         栓剂制剂
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将各成分一起融化并在蒸汽浴中混合，然后倾入总容量为2.5g的模子中。
         局部用制剂
  成分  g
  活性化合物  0.2-2
  司盘60  2
  吐温60  2
  矿物油  5
  凡士林  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁化羟基苯甲醚)  0.01
  水  适量至100
合并除水外的所有成分并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量约60℃的水以便乳化各成分，再加入适量水至约100g。
                  鼻腔喷雾剂制剂
制备一些含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬浮液作为鼻腔喷雾剂。制剂可任选地含有非活性成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻腔喷雾剂可通过鼻腔喷雾计量泵释放，通常每次释放约50-100微升制剂。给药时间通常为每4-12小时喷雾2-4次。
                    实施例4
               放射性配体结合研究
该实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行配体亲和性测定。该细胞系按Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327页(1993)所述方法来制备。
所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH7.4的含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的测定缓冲液中进行。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜的测定试管在振摇的水浴中于37℃下保温60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至PackardGF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[3H]LSD从结合位点的置换：
Figure A20048000584200491
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗为Bmax和基础参数之差。
使用该实施例的方法试验了式I化合物并发现它们是选择性5-HT6拮抗剂，如下所示：
Figure A20048000584200501
                        实施例5
                        认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(ChaR1es River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。总是在T1前60分钟进行i.p.施用(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体辨识试验。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和替换等同方案(物)。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法中的一个步骤或多个步骤适合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (21)

1.下式化合物或其可药用盐或前体药物：
Figure A2004800058420002C1
其中：n为0到3；
X为-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互独立地为氢或烷基；
---是一个任选的键；
当X为-CRaRb-时Y为-SO2-并且当X为-C(O)-时Y为-(CRcRd)p-，
其中p为1到3并且Rc和Rd相互独立地为氢或烷基；
每个R1独立地为卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q为0到2并且Re和Rf相互独立地为氢或烷基；
R2为芳基、杂芳基或环烷基；
R3和R4相互独立地为氢或烷基；并且
R5在异喹啉环***的5-或6-位并且如下式所示：
Figure A2004800058420002C2
其中：
Z为-N-或-CH-；
r为1到3；并且
R6、R7、R8、R9和R10相互独立地为氢或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure A2004800058420003C1
或其可药用盐或前体药物，
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、---、X和Y如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物为下式化合物
Figure A2004800058420003C2
或其可药用盐或前体药物，
其中：
X为-CHRa-或-C(O)-，其中Ra为氢或烷基；
----是一个任选的键；
当X为-CHRa-时Y为-SO2-并且当X为-C(O)-时Y为-CH2-，R2为未取代的或被取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、脲、酰氨基、链烷磺酰基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整数，R′和R″独立地为氢或烷基，并且Ra′和Rb′各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基；且
R10为氢或烷基。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure A2004800058420004C1
或其可药用盐或前体药物，
其中R2、R10、---和Ra如权利要求3所定义。
5.权利要求3的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其可药用盐或前体药物，
其中R2、R10和---如权利要求3所定义。
6.权利要求4的化合物，其中R2为苯基、萘基或喹啉基，这些基团任选地被权利要求3中所述的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺酰基苯基、4-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-2(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
8.权利要求4的化合物，其中R10为氢或甲基。
9.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
2-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-苯磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(3-甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(萘-1-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(萘-2-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯甲酰胺；
[2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯基]-脲；和
8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-喹啉。
10.权利要求5的化合物，其中R2为苯基；并且R10为氢或甲基。
11.权利要求5的化合物，其中所述化合物选自：
2-苄基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮；和
2-苄基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
12.制备下式化合物的方法，
Figure A2004800058420006C1
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如权利要求1所定义，包括：
将下式化合物
Figure A2004800058420006C2
其中n、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如权利要求1所定义，与式R2-SO2-G的磺酰基卤化物反应，其中R2如权利要求1所定义并且G为卤素。
13.制备下式化合物的方法，
Figure A2004800058420006C3
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如权利要求1所定义，
包括：
还原下式化合物
Figure A2004800058420007C1
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如权利要求1所定义。
14.通过权利要求12或13的方法制备的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
15.用于治疗疾病的药物组合物，含有治疗有效量的至少一种权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体的混合物。
16.用作药物的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
17.权利要求1的一种或多种式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防可通过5-HT6激动剂缓解的疾病的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述疾病包括CNS疾病。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病选自精神病、精神***症、躁郁症、神经病学疾病、记忆力障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
20.权利要求17的用途，其中所述疾病包括胃肠道疾病。
21.上文所述的本发明。
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