CN1753891A - Ccr－3受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1753891A CNA2004800051046A CN200480005104A CN1753891A CN 1753891 A CN1753891 A CN 1753891A CN A2004800051046 A CNA2004800051046 A CN A2004800051046A CN 200480005104 A CN200480005104 A CN 200480005104A CN 1753891 A CN1753891 A CN 1753891A
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中：Ar、Ar1、R3－R5、E、F、T、Q和m如本说明书中所定义。这些化合物用作CCR－3受体拮抗剂且由此可以用于治疗CCR－3介导的疾病。

Description

CCR-3受体拮抗剂
本发明涉及为CCR-3受体拮抗剂的桥连的双环胺衍生物，含有它们的药物组合物，它们在治疗CCR-3介导的疾病、诸如哮喘中的应用，和这些化合物的制备方法。
组织嗜曙红细胞增多是许多病理状态例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生虫感染的特征(参阅Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.323：1033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.，Br.Med.Bull.48：51-64(1992))。哮喘时，嗜曙红细胞的积聚和活化与支气管上皮损伤及缩肌介体的过度响应有关。已经了解趋化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙红细胞((参阅Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.15：127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，与也诱导其他类型白血球细胞迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin选择性地对嗜曙红细胞有趋化性(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.207，788(1994))。无论通过皮下或腹膜内注射或气雾剂吸入，在eotaxin给药位置观察到特异的嗜曙红细胞的积聚。(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.197：1167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
已使用糖肾上腺皮质激素如***，甲脱氢皮甾醇和氢化可的松治疗很多嗜曙红细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖肾上腺皮质激素抑制这些疾病中生存的IL-5和IL-3介导的嗜曙红细胞。然而，延长使用糖肾上腺皮质激素能导致副作用，如患者中的青光眼，骨质疏松症和生长延迟(参阅Hanania，N.A.等，J.Allergy和Clin.Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要有一种备选的方法来治疗嗜曙红细胞相关的疾病，而不引起那些不受欢迎的副作用。
最近，CCR-3受体被鉴定为嗜曙红细胞用于它们对eotaxin、RANTES和MCP-3的响应的主要趋化因子受体。当被转染入鼠前-β淋巴瘤系时，CCR-3与eotaxin、RANTES和MCP-3结合并使得这些细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3趋化响应(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受体在嗜曙红细胞、T-细胞(亚型Th-2)，嗜碱细胞和柱状细胞表面上表达并对eotaxin有高选择性。研究已经表明用抗-CCR-3mAb对嗜曙红细胞预处理能完全抑制嗜曙红细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3的趋化现象(参阅Heath，H.等，J.Clin.Invest.，99卷，#2，178-184(1997))。申请人的已授权的美国专利6,140,344和6,166,015以及公开的EP申请EP903349(其在1999年3月24日公开)，公开了抑制通过趋化因子如eotaxin的嗜曙红细胞募集的CCR-3拮抗剂。
本发明涉及用作CCR3受体拮抗剂的桥连的环胺衍生物，它们能够抑制eotaxin与CCR-3受体结合且由此提供抗嗜曙红细胞诱导的疾病，诸如哮喘。
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物及其前体药物、单独异构体、异构体混合物和药学上可接受的盐：
Ar-(F)-(E)-(CR3R4)-(CHR5)m-(T)-(Q)-Ar1
                        (I)
其中：
T为：
Figure A20048000510400091
其中R6与R7和R8之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，而R7和R8中的另一个选自氢和R9；
Ar和Ar1彼此独立地为芳基或杂芳基；
F为亚烷基、亚链烯基或键；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-、-N(R11)SO2N(R10)-、-N(R11)C(＝S)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)SO2-、-N(R12)C(＝O)CH(R13)-和-CH(R13)C(＝O)N(R12)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢、烷基、酰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂烷基或-(亚烷基)-C(＝O)-Z，其中Z为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成任选地被可达2个选自R14的基团取代的杂环或杂芳环；
R3和R4彼此独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂烷基、-(亚烷基)-C(＝O)-Z1或-(亚烷基)-C(O)2Z1，其中Z1为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
R5为氢或烷基；
Q为-C(＝O)-或C1-2亚烷基；
R9与环T的任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
R14选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基，三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
m为0或1；且
n为0-4。
在如上所述的化合物中[它们称作下文中的(i)]还优选如下化合物：
(ii)(i)的化合物，其中：
Ar和Ar1均为苯基；
F为键；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R12)C(＝O)CH(R13)-和CH(R13)C(＝O)N(R12)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或烷基；
或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成任选地被可达2个选自R14的基团取代的杂环或杂芳环；
R3和R4彼此独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、杂烷基或-(亚烷基)-C(＝O)-Z1，其中Z1为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
Q为-CH2-；
R9和R14独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
n为0-2。
(iii)(i)或(ii)的化合物，其中T选自选自如下基团之一：
Figure A20048000510400111
Figure A20048000510400112
Figure A20048000510400113
Figure A20048000510400114
和
Figure A20048000510400115
且R9与环T上任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基和羟基，且n为0-2。
(iv)(i)的化合物，其中：
Ar是任选地被1、2或3个取代基取代的苯环，所述的取代基选自烷基、杂烷基、烷氧基、-COR15、-SO2R17、亚甲二氧基、羟基、卤素、酰氨基、氨基、一-或二取代的氨基、-CONR15R16、-(亚烷基)-CONR15R16、-COOR15、-(亚烷基)-COOR15和/或-NR16SO2R17；
R15和R16各自独立地为氢或烷基；且
R17为烷基、氨基或一或二取代的氨基。
(v)(iv)的化合物，其中：
Ar选自苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲磺酰基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。
(vi)(i)的化合物，其中F为键。
(vii)(i)-(vi)中任意一项的化合物，其中：
E为-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-或-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，其中R10和R11为氢或低级烷基，且R12和R13可以与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成：
Figure A20048000510400121
其中R18和R19选自氢和低级烷基。
(viii)(vii)的化合物，其中：
E为：
Figure A20048000510400122
且m为0。
(ix)(i)的化合物，其中：
R3为氢；且
R4为氢、甲基、乙基、1-甲基乙基、异丙基、1-羟乙基或2-羟乙基。
(x)(ix)的化合物，其中
R3氢；且R4为1-甲基乙基。
(xi)(i)-(x)中任意一项的化合物，其中：
T为： 或
Figure A20048000510400124
(xii)(i)的化合物，其中Q为-CH2-。
(xiii)(i)的化合物，其中：
Ar1为任选地被1、2或3个取代基取代的苯环，所述的取代基选自烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基或一-或二取代的氨基。
(xiv)(xiii)的化合物，其中：
Ar1为4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
(xv)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20048000510400131
其中：
T为：
Figure A20048000510400132
其中R6与R7和R8之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，所述桥头碳原子任选地被1-2个CH3所取代，而R7和R8中的另一个选自氢和低级烷基；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-和-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，其中R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或低级烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成具有可达2个N原子的5-元杂环或杂芳环，并且任选地被可达2个基团取代，所述的基团选自低级烷基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R4为氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R20和R21各自独立地选自卤素、OR22和SO2R22，其中R22为低级烷基；
m为0或1；
p和q独立地为0、1、2或3。
(xvi)(xv)的化合物，其中R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或低级烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成具有可达2个N原子的5-元杂环或杂芳环，并且任选地被可达2个基团取代，所述的基团选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
(xvii)(xv)的化合物，其中：
E选自-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-和
Figure A20048000510400141
其中R18和R19各自为氢或低级烷基；
R4为氢、甲基、乙基、1-羟乙基或1-甲基乙基；
R6与R7和R8之一一起形成2个桥头碳原子的桥，而R7和R8中的另一个为氢；
R20选自卤素、甲氧基和甲磺酰基；
R21为卤素；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
(xviii)(xvii)的化合物，其中：
T为：
Figure A20048000510400142
或
在第二方面，本发明提供了含有治疗有效量的式(I)和/或(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了本文公开的制备式(I)和(II)的化合物的方法。
在第四方面，本发明提供式(I)和/或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在医疗或诊断中的应用，尤其是在治疗CCR-3介导的疾病，包括呼吸***疾病，诸如哮喘中的应用。
在第五方面，本发明提供了式(I)和/或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗可通过给予CCR-3受体拮抗剂治疗的哺乳动物疾病(例如哮喘)的药物中的应用。
除非另外说明，在本说明书和权利要求书中使用的下列术语的含义如下：
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基。″低级烷基″为含有1-4个碳原子的烷基。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基，丙烯基。
当术语″烷基″作为在如下另一个术语后的后缀使用时，如″苯基烷基″或″羟烷基″，它用以指如上所述被至少一个选自另外特别命名的基团的取代基取代的烷基。因此，″苯基烷基″可以包括苄基和苯乙基。″羟烷基″包括2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。因此，本文所用的术语“羟烷基”用于定义如下所述的杂烷基的子集。
“酰基”是指-C(＝O)R基，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基，环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基。
“酰氨基”是指-NR’C(＝O)R基团，其中R’是氢或烷基，并且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰氨基，苄基羰基氨基。
“烷氧基”是指-OR基，其中R是本文定义的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基。“低级烷氧基”是烷基(R)可达含有4个碳原子的烷氧基。
“烷氧羰基”是指-C(＝O)-R基，其中R是如本文所定义的烷氧基。
″一取代的氨基″是指基团-NHR，其中R优选为如本文定义的烷基、环烷基或环烷基-烷基。
″烷氨基″或″一烷氨基″是指基团-NHR，其中R表示如本文定义的烷基、环烷基或环烷基-烷基。有代表性的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、异丙氨基、环己氨基。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基。
″亚链烯基″是指含有至少一个双键的优选2-6个碳原子的直链二价烃基或优选3-6个碳原子的支链二价烃基，例如亚乙烯基、2-亚丙烯基。
″炔基″是指含有至少一个三键的优选2-6个碳原子的直链一价烃基或优选3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基。
″烷基磺酰基″是指-S(O)2R基，其中R是本文定义的烷基、环烷基或环烷基-烷基，例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，丁磺酰基，环己基磺酰基。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基，其中R是本文定义的烷基、环烷基或环烷基-烷基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，环己基亚磺酰基。
“烷硫基”是指-SR基，其中R是如上定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。
“芳基”是指6-10个环原子的任选地被一个或多个取代基，优选1、2或3个取代基取代的单环或双环芳香烃基，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基、-CONR15R16、-(亚烷基)-CONR15R16、-COOR15、-(亚烷基)-COOR15和-NR16SO2R17组成的组，其中R15和R16各自独立地为氢或烷基；且R17为烷基、氨基或一或二取代的氨基，优选选自烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R’和R”独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
“环烷基”指3-7个环碳的饱和单价环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基环己基。
″二取代的氨基″是指基团-NRR′，其中R和R′独立地优选表示如本文定义的烷基、环烷基或环烷基烷基。
″二烷氨基″是指-NRR’基，其中R和R’独立地表示本文定义的烷基、环烷基或环烷基烷基。有代表性的实例包括但不限于二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3。
“杂芳基”是指5-12个环原子的至少含有一个芳香环的单环或双环基团，所述的芳香环含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是当杂芳基为环之一为碳环和/或非芳香环的二环系时，杂芳基的连接点位于含有至少一个杂原子的芳香环上。该杂芳环任选独立地被一个或多个取代基，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选取代的苯基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、***基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、吲哚基、异氮(杂)茚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
“杂烷基”是指如本文定义的烷基，其中1、2或3个氢原子被取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd组成的组(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基。Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基。有代表性的实例包括2-羟乙基、3-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基乙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基。
″杂环基″、″杂环″或″杂环烷基″是指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基团，其中1或2个环原子为选自NRX{其中Rx各自独立地为氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、(烷氨基)磺酰基、(二烷氨基)磺酰基、氨基甲酰基、(烷氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲酰基)烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨基羰基烷基}、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，其余的环原子为碳原子。杂环基环可以任选独立地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基、芳烷基、-(X)n-C(＝O)R(其中X为O或NR′，n为0或1，R为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任选取代的苯基，且R′为氢或烷基)、-亚烷基-C(＝O)R(其中R为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任选取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n为0-2的整数，且Rd为氢(条件是n为0)、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或羟烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪并、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷并、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、四氢硫代苯基-S，S-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。
“离去基”具有通常与合成有机化学相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团且包括卤素(如氯、溴和碘)、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
″任选取代的苯基″是指任选地被一个或多个取代基，优选1、2或3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基、-CONR15R16、-(亚烷基)-CONR15R16、-COOR15、-(亚烷基)-COOR15和-NR16SO2R17，其中R15和R16各自独立地为氢或烷基；且R17为烷基、氨基或一或二取代的氨基，优选选自烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组。更具体地，该术语包括但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。
“任选的”或“任选”表示其后所描述的事件或情况可以发生，但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地被烷基单-或双-取代的芳基”是指该烷基可以但不一定存在，并且该描述包括芳基被烷基单-或双-取代的情况，和芳基没有被烷基取代的情况。
″取代的烷基″是指如上所述含有一个或多个，优选1、2或3个取代基的烷基，所述的取代基选自酰基、酰氨基、羟基、烷氧基、氨基、卤代烷基、卤素、烷氧羰基、烷氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、芳基、环烷基、二烷氨基、杂芳基和/或杂环基。
用于定义如上所述的化学基团的优选基团特别以实施例中为典型。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，它通常是安全的，非毒性的并且既无生物学上也无其他方面不需要的，且包括对兽药应用和人药应用可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上这类赋形剂。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物期望的药物活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺配位时所形成的盐。
本文通式(I)化合物的″前体药物″是指当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内释放式(I)的活性药物的任意化合物。通过修饰存在于式(I)化合物上的官能基来制备式(I)化合物的前体药物，按照这类方式可以使修饰物在体内被裂解而释放式(I)化合物。前体药物包括式(I)的化合物，其中式(I)化合物上的羟基、氨基或硫氢基与可以在体内裂解的任意基团连接而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括但不限于式(I)化合物上的羟基官能基的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保护基″指的是当与分子上的反应基连接时掩蔽、降低或阻止反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的 Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，第2版1999)以及Harrison和Harrison等的 Compendium of Svnthetic Organic Methods1-8卷(John Wilev和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括那些羟基酰化或烷基化的基团，诸如苄基和三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的″治疗″或″疗法″包括：(1)预防疾病，即：使可能接触或易感疾病、但尚未发生或显示出疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生；(2)抑制疾病，即：阻止或减缓疾病或其临床症状发展；或(3)减轻疾病，即：使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药治疗疾病时足以实现对疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依据化合物、疾病及其严重性和待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
具有相同的分子式但性质或它们原子的键合顺序，或它们原子的空间排列不同的化合物称作“异构体”。它们原子的空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”且相互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物有一个不对称中心，例如一个碳原子连接四个不同的基团，可有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以以单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此该化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或以它们的混合物来生产这样的化合物。除非另外说明，在本说明书和权利要求书中，对具体化合物的描述或命名意思是同时包括各对映异构体及其混合物，否则即为其外消旋物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参阅″AdvancedOrganic Chemistry″(“高等有机化学”)第4章中的讨论，第4版J.March，John Wileyh Sons，纽约，1992)。
优选实施方案
尽管本发明的最广泛定义如上所述，但是优选式(I)的某些化合物。
本发明的优选化合物为具有式(I)的化合物及其前体药物、单独异构体、异构体混合物和药学上可接受的盐：
Ar-(F)-(E)-(CR3R4)-(CHR5)m-(T)-(Q)-Ar1
                    (I)
其中：
T为：
Figure A20048000510400221
其中R6与R7和R8中之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，而R7和R8中的另一个选自氢和R9；
Ar和Ar1均为苯基；
F为键；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R12)C(＝O)CH(R13)-和-CH(R13)C(＝O)N(R12)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或烷基；
或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成任选地被可达2个选自R14的基团取代的杂环或杂芳环；
R3和R4彼此独立地为氢、烷基或取代的烷基(更优选任选地被羟基取代的低级烷基)；
R5为氢或烷基；
Q为-C(＝O)-或C1-2亚烷基；
R9与环T的任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
R14选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基，三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
m为0或1；且
n为0-4。
因此，在式(I)的化合物中，Ar和Ar1优选均为苯基，更优选任选地被1、2或3个基团取代的苯基，所述的基团选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和烷基磺酰基。更优选Ar选自苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲磺酰基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基，且Ar1优选自4-氯苯基和3,4-二氯苯基。最优选这类化合物，其中Ar为3，4，5-三甲氧基苯基且Ar1为4-氯苯基。
在式(I)的化合物中，F优选为键且Q为CH2-。
在式(I)的化合物中，E优选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-和-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，其中R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成
；其中R18和R19选自氢和低级烷基。在式(I)的化合物中，优选当E为：
Figure A20048000510400232
时，R18和R19优选甲基且m优选为0。最优选E为-NHC(＝O)NH-的化合物。
在式(I)的化合物中，优选T选自如下基团之一：
Figure A20048000510400241
Figure A20048000510400242
Figure A20048000510400243
和
其中R9与环T的任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基和羟基，且n为0-2。更优选T为：
或
Figure A20048000510400247
在式(I)的化合物中，优选R3为氢；且R4为氢或任选取代的低级烷基；更优选R3为氢且R4为甲基、乙基、1-甲基乙基、异丙基、1-羟乙基或2-羟乙基。另外优选的化合物为这类化合物，其中R3为氢；且R4为1-甲基乙基或1-羟乙基。
按照本发明另一个方面的优选化合物为具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20048000510400248
其中：
T为：
Figure A20048000510400249
，其中R6与R7和R8之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，所述桥头碳原子任选地被1-2个CH3所取代，而R7和R8中的另一个选自氢和低级烷基；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-和-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成具有可达2个N原子的5-元杂环或杂芳环，并且任选地被可达2个基团取代，所述的基团选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R4为氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R20和R21各自独立地选自卤素、OR22和SO2R22，其中R22是低级烷基；
m为0或1；
p和q独立地为0、1、2或3。
在式(II)的化合物中，
优选E优选自-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-和
Figure A20048000510400251
其中R18和R19各自为氢或低级烷基；优选R4为氢、甲基、乙基、1-羟乙基或1-甲基乙基；R20选自卤素、甲氧基和甲磺酰基；R21为卤素(更优选氯)；p为0、1、2或3；且q为0、1或2。
更优选在式(II)的化合物中，T为
Figure A20048000510400252
或
另外优选的化合物为上述通式(II)的化合物，其中E和T如上所述；R20与R20各自连接的苯基彼此形成苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，且R21与R21各自连接的苯基彼此形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
本发明化合物是CCR-3受体拮抗剂并抑制CCR-3的趋化因子如RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4引起的嗜曙红细胞募集。本发明化合物和含有它们的组合物在治疗嗜曙红细胞诱导的疾病中是有用的，所述疾病如炎性或过敏性疾病，并且包括呼吸过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、超敏反应性肺病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(例如慢性嗜酸细胞性肺炎)；炎性肠疾病(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)；和银屑病和炎性皮肤病如皮炎和湿疹。
一般来说，可以通过任意可接受的用于相似应用的药剂的给药方式给予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物即活性组分的实际用量将取决于诸多因素如被治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、所使用化合物的效力、给药的途径和形式及其他因素。
式(I)化合物治疗的有效量可以是接受者每千克体重每天大约0.01-20mg；优选大约0.1-10mg/kg/天。这样，给70kg的人用药，最优选剂量范围为每天大约7mg-0.7g。
通常，本发明化合物作为药用组合物通过下列任何一个途径给药：口服、透皮、吸入(例如鼻内或经口吸入)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选给药方式是口服，使用常规的按日剂量服用，可根据病情程度调节。组合物可做成片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、脂质体、酏剂或任何其他适当的组合物。用于给予本发明化合物的另一优选方式是吸入。这对于将治疗剂直接递送到呼吸道来治疗疾病如哮喘和其它类似或相关的呼吸道疾病是有效的方式(参阅美国专利5,607,915)。
制剂的选择根据多种因素，如药物的给药方式和药物的生物利用度。对于吸入给药的递送方式，该化合物可以制成的剂型为液体溶液或混悬剂，气溶胶型推进剂或干粉装入适当的用于口服的分散剂。有三种药物吸入装置：喷雾器吸入剂，计量剂量吸入剂(MDI)，和干粉吸入剂(DPI)。喷雾器装置产生一高速气流，它使治疗药物(其已制成液体剂型)成雾状喷射，该喷雾进入患者的呼吸道。MDI通常将制剂用压缩气体包装。刺激后，该装置通过压缩气体释放一定量的治疗药物，由此提供了一种给药一定量药物的可靠方法。DPI给药剂型是将自由流动的粉末剂型的药物在装置吸入时可以将其分散至患者的呼吸道气流。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋形剂如乳糖制成制剂。可测定量的药物储存在胶囊剂型中，通过每次激活分配给患者。最近，已开发出药物制剂特别用于生物利用度差的药物，它是根据通过增加表面积即减少粒径可以增加生物利用度的原则。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被加载到高分子的交联骨架上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。
上述组合物一般由式(I)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是非毒性的，它帮助给药并且对式(I)化合物的治疗益处无不利影响。该赋形剂可以是本领域技术人员通常可用的任意固体、液体、半固体或就气溶胶组合物而言为气态的赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和二元醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
对于非胃肠道或口服传递药物的脂质体剂型，药物和脂质被溶解到适当的有机溶剂中，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇)。该溶液被冻干，脂质混合物被悬浮到允许形成脂质体的水性缓冲剂溶液中。如果必要，可以通过超声处理减少脂质体的粒径。(参见Frank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，“脂质泡(脂质体)制剂的比较性质和方法”，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9：467-508(1980)，和D.D.Lasic“脂质体的新应用”Trends in Biotech.，16：467-608，(1998))。
其它适合的药物赋形剂和它们的制剂在Remington’s PharmaceuticalSciences中描述，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的范围内改变。通常，该制剂含有，根据重量百分比(wt％)约0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制剂总重量)，其余用一种或多种适当的药物赋形剂补足。优选地，该化合物存在量为约1-80wt％。含有式(I)化合物的有代表性的药物制剂如下所述。
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过下文更为详细描述的体外试验测定，如配体结合试验和趋化性试验。可以如下文更为详细描述的，对Balb/c小鼠模型中卵清蛋白诱导的哮喘进行体内活性试验。
为便于参照，在下文的反应路线和实施例中使用如下缩写：
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
HOAc＝乙酸
DCE＝1，2-二氯乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
PCC＝氯铬酸吡啶鎓
PDC＝二铬酸吡啶鎓
TEA或Et3N＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
rt.＝室温
本领域的技术人员了解可用许多方法制备本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下所述的常规合成步骤。
用于制备这些化合物的原料和试剂或由商业供应商提供，如Aldrich化学公司(美国威斯康星州密尔沃基市)，Bachem(美国加里福尼亚州托伦斯市)，Enika-Chemie，或Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)，Maybridge(Dist：Ryan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)等；或通过本领域技术人员已知的方法按照文献阐述的步骤来制备，所述参考文献如用于有机合成的Fieser和Fieser’试剂，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化学，1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，1989)，有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March’s高等有机化学，(John Wiley和Sons，1992)，和Larock’s有机转化大全(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅是解释性的且涉及这一公开内容的本领域技术人员可对这些方案进行修改或提出建议。
如果需要，可使用常规技术来分离和纯化原料和反应中间体，常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。可使用常规方法对这类物质进行表征，包括物理常数和光谱数据。在所述方案中，变量E、Q、Ar、Ar1、R4、R20、R21、p、q等如权利要求中所定义。
通用反应路线1：
步骤(a)：
使在CH2Cl2(97％)中的2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(1)与BBr3反应而得到中间体2-羟基-4-硝基-苯甲酸，此时将其用在诸如MeOH(95％)这类溶剂中的SOCl2处理、随后氢化并用10％在EtOAc(98％)中的Pd/C处理而得到4-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯(2)。
步骤(b)：
氢化甲酯(2)[例如53psi，5％在乙酸中的Rh/Al(70h)，58℃]得到4-氨基-2-羟基-环己烷羧酸甲酯(3)，为乙酸盐。
步骤(c)：
使化合物(3)与1，3，5-三甲基苯在升温(例如165℃)下反应，随后冷却至室温。而得到5-羟基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(4)。
步骤(d)：
可以使化合物(4)在氮气环境中和回流状态下在溶剂(诸如THF)中与LAH反应而得到2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-5-醇(5)。
步骤(e)：
可以在合适的溶剂(例如MeOH、TEA)中与(Boc)2O(86％)混合时使化合物(5)被N-Boc保护。可以在诸如CH2Cl2(96％)或DMF这类合适的溶剂中用PDC处理时将N-Boc保护的化合物(5)转化成N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮(6)。
步骤(f)：
可以通过在降温(例如0℃)下和诸如THF这类溶剂中添加3，4-二-ClPhCH2P(O)(OEt)2，随后在有PtO2(88％)存在并添加TFA(99％)下的溶剂(诸如EtOH：EtOAc或EtOAc)中氢化而将N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮(6)转化成适当取代的化合物(7)。
步骤(g)：
可以使双环-辛烷(7)与适当取代的醛(8)在诸如CH2Cl2(36％)或DCE这类溶剂中反应，在添加Me4NB(OAc)3H或NaBH(OAc)3时得到具有式(Ia)的化合物。
通用反应路线2：
Figure A20048000510400301
步骤(a)：
可以使8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮与1-Cl-乙基氯甲酸酯在诸如MeOH(88％)或DCE这类合适的溶剂中反应，随后添加(Boc)2O(98％)而得到化合物(10)。
步骤(b)：
可以在有碱(例如叔戊酸钾(potassium t-amylate)或NaH)存在下使化合物(10)与膦酸二乙酯[例如Ar1-Q-P(O)(MeO)2]反应且然后在有PtO2存在下和H2环境中氢化并用EtOAc提取而得到化合物(11)。
步骤(c)-(d)：
可以在合适的溶剂诸如CH2Cl2中用TFA处理化合物(11)，然后与(Boc)NHCH(R4)CO2H、EDCI和/或HOBT在CH2Cl2中反应，然后与TFA反应并与BH3-THF一起在升温下回流，随后冷却并添加HCl(水溶液)而得到化合物(13)。
步骤(e)：
可以使化合物(13)与4-甲苯酰氯和Et3N在CH2Cl2中反应或与适当取代的异氰酸酯反应而得到式(Ib)和/或(Ic)的化合物。
                          实施例
现在使用下列制备实施例描述本发明。
实施例1
Figure A20048000510400312
步骤1：
向在0℃下2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(20g，0.102mol)在80ml CH2Cl2中的溶液中加入BBr3(1.0M，150ml，1.5eq.)。将所得混合物温至rt.并搅拌2小时。然后滴加MeOH以使反应在0℃下猝灭并在真空中除去挥发性物质。通过使用6/4/0.3己烷、EtOAc和HOAc的硅胶柱纯化残余物而得到18g的2-羟基-4-硝基-苯甲酸(M+：183)。
步骤2：
向2-羟基-4-硝基-苯甲酸(18g)的MeOH溶液(200ml)中加入浓硫酸。将所得混合物加热至回流24小时。在冷却至rt.后，在真空中除去挥发性物质。然后使残余物分配在水与EtOAc之间。用水(2x)、NaHCO3(饱和)、NaCl(饱和)洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过使用20％在己烷中的EtOAc的硅胶柱纯化粗产物而得到14.5g的2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯，为固体(M+：197)。
步骤3：
将2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(14g)溶于EtOH(100ml)和THF(10ml)并在有PtO2存在下的H2环境中(1atm.)搅拌24小时。然后将该反应混合物通过C盐床过滤。浓缩滤液而得到12g的4-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体。
步骤4：
将在200ml HOAc中的4-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯(10g)在60℃下和56psi压力中氢化42小时。然后除去挥发性物质。将残余物在50ml 4/1***/EtOH中搅拌且形成沉淀。过滤而得到6.5g的4-氨基-2-羟基-环己烷羧酸甲酯乙酸盐(m.p.125.5-126.4℃；M+：173)。
步骤5：
将4-氨基-2-羟基-环己烷羧酸甲酯乙酸盐(6.6g)下在1，3，5-三甲基苯(60ml)中加热至回流3小时。在冷却至室温后，滗析溶剂并用己烷将结晶洗涤3次而得到2.9g的5-羟基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(M+：141)。
步骤6：
向5-羟基-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酮(2.6g，18mmol)在60ml无水THF中的溶液中加入55ml LAH(在THF中1.0M)。在N2环境中将该混合物回流24小时后，将其冷却至rt.并用2ml水、随后用2ml 15％NaOH和6ml水使反应猝灭。然后将混悬液与MgSO4一起搅拌并过滤。用1.0M在***中的HCl酸化滤液且然后浓缩至得到3.2g的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇，为HCl盐。
步骤7：
将2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇(3.2g，0.02mol)与二碳酸二叔丁酯(8.8g，2eq.)在60ml EtOH和7.6ml TEA(3eq.)中混合并将所得混合物在60℃下和N2环境中加热3小时。除去挥发性物质并使残余物分配在EtOAc与水之间。用饱和NaCl(水溶液)洗涤有机层并用Na2SO4干燥而得到N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇(3g)(M+：227)。
步骤8：
向在0℃下N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-醇(3.0g，31.4mmol)在DMF中的溶液中加入30g PDC(7eq.)。将所得混合物搅拌6小时并通过C盐床过滤。浓缩滤液并通过使用20％在己烷中的EtOAc的硅胶柱纯化而得到1.74g的N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮(M+：225)。
步骤9：
在rt.下和搅拌的同时将亚磷酸三乙酯(4.28ml)滴加到3，4-二氯苄基溴(6.0g，25mmol)中。在加入1ml亚磷酸三乙酯后，将该混合物加热至80℃，直到放热反应开始。以足以维持回流的速率加入剩余的亚磷酸酯。在添加完成后，将该混合物加热至回流1小时并使其冷却。在155-158℃/1-2托的真空中蒸馏粗产物而得到(3，4-二氯-苄基)-膦酸二乙酯(6.5g)。
步骤10：
在0℃下和N2中向NaH(53mg，2.1mmol)在8ml THF与13mg 15-冠-5(3％)中的混悬液中滴加在4ml THF中的N-Boc保护的2-氮杂-双环[2.2.2]辛-5-酮(0.45g，2mmol)(来自步骤8)和(3，4-二氯-苄基)-膦酸二乙酯(0.594，2mmol)(来自步骤9)。观察到氢气放出且溶液变黄色。在添加完成后，将该混合物在0℃下搅拌1小时并在rt.下搅拌2小时。然后用水使该体系猝灭并用EtOAc提取。用NaCl(饱和)洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥并浓缩。通过使用20％在己烷中的EtOAc的硅胶柱纯化而得到0.45g的5-(3，4-二氯亚苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(M+：367)。步骤11：
将5-(3，4-二氯-亚苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(0.45g)在1atm.H2中有PtO2存在下的20ml 1∶1 EtOH∶EtOAc中搅拌20分钟。将该反应混合物通过C盐过滤并浓缩至得到0.4g的5-(3，4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(M+：369)。
步骤12：
向5-(3，4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(0.24g，0.65mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液中加入1ml TFA。将该混合物在rt.下搅拌1小时后，用NaHCO3(饱和)使该体系猝灭。然后用CH2Cl2提取并用NaCl(饱和)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到170mg的5-(3,4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(M++1：270)。
步骤13：
向在0℃下缬氨醇(DL，5.0g，0.048mol)在有Et3N(18.4ml，3eq.)存在下的200ml CH2Cl2中的溶液中滴加在50ml CH2Cl2中的4-甲基-苯甲酰氯(7.1ml，1.1eq.)。在添加完成后，将该混合物在rt.下搅拌过夜。然后用水使该体系猝灭并用CH2Cl2提取有机层，用NaCl(饱和)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。使用2/2/6丙酮/CH2Cl2/己烷进行柱纯化而得到7.8g白色固体N-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(M+：221)。
步骤14：
向PCC在20ml CH2Cl2中的混悬液中加入在15ml CH2Cl2中的N-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(2.2g，10mmol)。在将该混合物搅拌1.5小时后，用Et2O稀释该体系并通过C盐过滤。浓缩滤液并通过使用20％在己烷中的EtOAc的硅胶柱纯化残余物而得到0.75g的N-(1-甲酰基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺，为白色固体(M++1：220)。
步骤15：
向在rt.下N-(1-甲酰基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(0.083g，1.2eq.)和5-(3，4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(0.085g，0.32mmol)在2mlCH2Cl2中的溶液中加入NaBH(OAc)3(96mg，1.1eq.)。在将所得混合物搅拌16小时后，用NaHCO3(饱和)使该体系猝灭并用EtOAc提取。用NaCl(饱和)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。使用5％在CH2Cl2中的MeOH进行制备型TLC并从CH2Cl2和己烷中重结晶而得到50mg的实施例1(M++1：473)。
实施例2
4-[5-(3，4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲基]-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮
向5-(3，4-二氯-苄基)-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(0.05g，0.35mmol)在2mlDCE中的溶液中加入1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-醛(90mg，1.2eq.)并将该混合物在rt.下搅拌15分钟。然后加入NaBH(OAc)3(0.11g，1.5eq.)且然后将该混合物与NaHCO3(饱和)一起在rt.下搅拌过夜并用EtOAc提取。用NaCl(饱和)洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥并浓缩。使用在CH2Cl2中10％(10％在MeOH中的NH4OH)的制备型TLC得到2mg的
实施例2(M++1：470)。
实施例3
N-{1-[3-(3，4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20048000510400352
步骤1：
在0℃下向8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(6.8g，0.05mol)在80mlDCE中的溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(8ml，1.5eq.)。在添加完成后，将该反应混合物温至rt.且然后加热至回流3小时。在除去挥发性物质后，将固体残余物溶于100ml MeOH且然后加热至回流45分钟。随后再在真空中除去挥发性物质并使8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐从MeOH/Et2O中重结晶，为固体产物(产率58％)(4.58g)。
步骤2：
向8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(4.5g，0.028mol)在100ml EtOH中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(12g，2eq.)和11ml TEA。将所得混合物在60℃下加热3小时。除去挥发性物质并使残余物分配在EtOAc与水之间。用饱和氯化钠洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥并浓缩。使用硅胶柱与20％在己烷中的EtOAc进行纯化而得到3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6.25g)。
步骤3：
向在0℃下NaH(0.24g，1.2eq.)和15-冠-5(88mg，5％)在32ml THF中的混悬液中加入3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.8g，8mmol)和(3，4-二氯-苄基)-膦酸二乙酯(2.6g，8.8mmol)在16ml THF中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在rt.下搅拌5小时。然后用H2O使反应猝灭并用EtOAc提取。分离有机层，用NaCl(饱和)洗涤并用Na2SO4干燥。使用柱与20％在己烷中的EtOAc进行纯化而得到1.2g原料(3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯)和1g所需产物3-(3，4-二氯-亚苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(M++1：368)。
步骤4：
将在10ml EtOH和10ml EtOAc中的3-(3，4-二氯-亚苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)与25mg PtO2一起在rt.下和1atm.H2环境中搅拌3小时。然后将该体系通过C盐床过滤并浓缩滤液。用硅胶柱纯化残余物而得到0.84g 3-(3，4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(M++1：370)。
步骤5：
在rt.下将3-(3，4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.35g，0.94mmol)在2ml CH2Cl2中与0.5ml TFA一起搅拌3小时。在用20％NaOH猝灭至碱性介质后，用EtOAc提取该混合物。
步骤6：
向在rt.下N-(1-甲酰基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯甲酰胺(0.11g，0.44mmol)(按照实施例1步骤13和14制备)和3-(3，4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(0.11g，0.4mmol)在2ml CH2Cl2中的溶液中加入NaBH(OAc)3。在将所得混合物搅拌12小时后，用NaHCO3(饱和)将该体系猝灭并用EtOAc提取。用NaCl(饱和)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。使用5％(10％在MeOH中的NH4OH)在CH2Cl2中的制备型TLC并用HCl酸化而得到125mg的实施例3(m.p.230-235℃；M++1：473)。
实施例4
(R)-1-{2-[4-(4-氯-苄基)-2-乙基-6-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-乙基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲
Figure A20048000510400371
步骤1：
在rt.下向搅拌的亚磷酸三甲酯溶液(0.57ml，4.9mmol)中加入4-氯苄基溴(1.0g，4.9mmol)。将所得混合物在rt.下搅拌5分钟且然后在80℃的油浴中加热20分钟。将该体系冷却至rt.并通过使用25％在己烷中的EtOAc的硅胶柱纯化产物而得到1.05g的(4-氯-苄基)-膦酸二甲酯(93％)。
步骤2：
按照实施例3步骤3中所述的步骤制备3-(4-氯-亚苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，但用(3，4-二氯-苄基)-膦酸二乙酯代替(4-氯-苄基)-膦酸二甲酯。在氢气环境中和有PtO2存在下的EtOH中氢化3-(4-氯-亚苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯而得到3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，产率为65％(M+：335)。
步骤3：
在rt.下将3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.88g，2.6mmol)在10ml CH2Cl2中与10ml TFA一起搅拌45分钟。将用20％NaOH猝灭至碱性介质中后，用EtOAc提取该混合物。用NaCl(饱和)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩而得到0.52g的3-(4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(85％)。
步骤4：
将3-(4-二氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、(D)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸、HOBT和EDCI在CH2Cl2中的混合物在rt.下搅拌过夜。然后用Na2CO3(饱和)将该体系猝灭并用CH2Cl2提取。用NaCl(饱和)洗涤有机层并用Na2SO4干燥。通过使用25％在CH2Cl2中的丙酮的硅胶柱纯化粗产物({2-[3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-2-氧代-乙基}氨基甲酸叔丁酯)。然后使该体系与TFA在CH2Cl2中和rt.下反应2小时。如上述步骤3中所述的操作步骤得到所需产物，将其溶于THF并与BH3-THF一起加热至回流4小时。在冷却至rt.后，进一步将反应烧瓶冷却至0℃并加入6N HCl。将所得混合物再加热至回流1小时、冷却至rt.并用Na2CO3(饱和)猝灭。用EtOAc提取该混合物并用NaCl(饱和)洗涤有机层且用Na2SO4干燥。通过使用40％在己烷中的EtOAc且然后是1％iPr-NH2、9％在EtOAc中的MeOH的硅胶纯化粗产物并浓缩而得到2-[3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙胺，产率55％。
步骤5：
在-78℃下向2-[3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙胺在CH2Cl2中的溶液中加入异氰酸3，4，5-三甲氧基苯酯。添加后，将该体系温至rt.，其中将该体系搅拌4小时。然后用CH2Cl2稀释。用NaCl(饱和)洗涤有机层并用Na2SO4干燥。通过使用在EtOAc中3％(10％在MeOH中的iPr-NH2)的硅胶柱纯化粗产物而得到55％的实施例4(m.p.115-120℃，M+：502)。
实施例5
1-{2-[4-(4-氯-苄基)-2-乙基-6-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-乙基}-3-(3-甲磺酰基苯基)脲
Figure A20048000510400391
向三光气(0.22g，0.33eq.)在CH2Cl2中的溶液中加入3-甲磺酰基-苯基胺盐酸盐(0.5g，2.4mmol)，随后滴加TEA(0.37ml，1.1eq.)。将该混合物加热至40℃下30分钟。使其冷却至rt.并再搅拌45分钟。然后将异氰酸酯溶液加入到2-[3-(4-氯-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-乙胺(0.18g，0.6mmol)(按照实施例4步骤1-4中所述的步骤制备)在6mlCH2Cl2中的溶液中。将该混合物在rt.下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释该体系并用Na2CO3(饱和)将有机层洗涤两次，用NaCl(饱和)洗涤并用Na2SO4干燥。通过使用1％iPrNH2、9％在EtOAc中的MeOH的硅胶柱纯化粗混合物而得到55％的实施例5(M+：490)。
实施例6-10
按照与上述实施例1-5所述相同或相似的方法制备下表1中所述的化合物。
                            表1
Figure A20048000510400401
实施例11：制剂实施例
下列是含有式(I)化合物的有代表性的药物制剂。
片剂
紧密混合下列组分，并将其压成单一刻痕片。
组分                        每片的量，mg
本发明化合物                400
玉米淀粉                    50
交联羧甲基纤维素钠          25
乳糖                        120
硬脂酸镁                    5
胶囊剂
紧密混合下列组分，并将其装入硬壳明胶胶囊。
组分                        每粒胶囊的量，mg
本发明化合物                200
喷雾干燥的乳糖              148
硬脂酸镁                    2
混悬剂
混合下列组分以形成用于口服给药的混悬剂。
组分                        量
本发明化合物                1.0g
富马酸                      0.5g
氯化钠                      2.0g
对羟基苯甲酸甲酯            0.15g
对羟基苯甲酸丙酯            0.05g
粒状糖                      25.5g
山梨醇(70％溶液)            12.85g
Veegum K(Vanderbilt公司)    1.0g
调味剂                    0.035ml
着色剂                    0.5mg
蒸馏水                    补足到100ml
注射剂
混合下列组分形成注射剂。
成分                      量
本发明化合物              0.2g
乙酸钠缓冲溶液，          0.4M 2.0ml
HCl(1N)或NaOH(1N)         数量补到适当的pH
水(蒸馏，无菌)            数量补足到20ml
脂质体制剂
混合下列组分形成脂质体制剂。
成分                      量
本发明化合物              10mg
L-.α.-磷脂酰胆碱         150mg
叔丁醇                    4ml
冷冻干燥样品并冻干过夜。用1ml 0.9％盐水溶液将样品再溶解。通过超声处理可以减小脂质体的大小。
实施例12：体外CCR-3受体结合试验
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过它们抑制125I eotaxin与CCR-3 L1.2转染细胞结合的能力来测定(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
试验在Costar 96-孔聚丙烯圆底平板中进行。将测试化合物溶解在DMSO中且然后用结合缓冲液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％叠氮化钠，pH 7.24)稀释以使DMSO的终浓度为2％。将25μl测试溶液或只含有DMSO的缓冲液(对照试样)加至每个孔，接着加入25μl 125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，NewEngland Nuclear，Boston，Mass.)和25μl结合缓冲液中的1.5×105CCR-3
L1.2转染细胞。最终反应体积为75μl。
在rt.下温育反应混合物1小时后，通过将反应混合物滤过聚氮丙啶处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，Ill.)终止反应。用冰冷的含有10mm HEPES和0.5M氯化钠的洗涤缓冲液(pH 7.2)洗涤滤器4次并在65℃下干燥约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20_闪烁液(Packard)并通过使用Packard TopCount_测定保留在滤器上的放射性。
本发明的化合物在本试验中具有活性。使用实施例中所列的某些化合物进行该结合试验得到的有代表性的IC50值(nM)如下表2中所示。
            表2
  实施例序号   IC50(nM)
  2   331
  4   11
  6   965
  7   8.2
实施例13
Eotaxin介导的CCR-3L1.2转染子细胞的趋化性的抑制-体外试验
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过使用对Ponath，P.D.等在J.Clin.Invest.97：604-612(1996)中所述适当改进的方法测定抑制eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染子细胞的趋化性来确定。本试验在24-孔的化学趋化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)中进行。在培养基中培养CCR-3L1.2转染子细胞，所述培养基含有RPMI 1640、10％Hyclone_胎牛血清、55mM2-巯基乙醇和遗传霉素418(0.8mg/ml)。试验前18-24小时，用正丁酸以5mM/l×106个细胞/ml的终浓度处理转染细胞，分离并以1×107个细胞/ml的水平再悬浮在检测培养基中，检测培养基含有等份的RPMI1640和培养基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
将1mg/ml悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的人eotaxin加入到底室中，使最终浓度为100nm。将微孔尺寸为3微米的Transwell培养***物(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)***每个孔并将L1.2细胞(1×106)以最终体积为100μl加到上部室中。将DMSO中的测试化合物加到上部室和底室两室中使得最终DMSO的体积为0.5％。对两组对照进行本试验。阳性对照在上部室中含有细胞，无测试化合物，并在底室中仅有eotaxin。阴性对照在顶腔中含有细胞，无测试化合物，而在底室中既无eotaxin，也无测试化合物。在37℃下温育平板。4小时后，从室中移去***物并通过用移液管从底室吸出500μl细胞悬浮液移到1.2ml Cluster管(Costar)中且在FACS上计数30秒对迁移到底室的细胞进行计数。
实施例14
Eotaxin介导的人嗜曙红细胞的趋化性的抑制-体外试验
本发明化合物抑制eotaxin介导的人嗜曙红细胞趋化性的能力可使用对Carr，M.W.等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：3652-3656(1994)中所述稍微改进的方法来评估。实验是使用24-孔化学趋化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)进行。使用在PCT申请，公开号WO 96/22371中描述的方法从血液中分离嗜曙红细胞。使用的内皮细胞是分离自欧洲动物细胞培养物保藏(Porton Down，Salisbury，英国)的内皮细胞系ECV 304。将内皮细胞在直径为6.5mm，孔径为3.0μM的Biocoat.RTM.Transwell组织培养***物(Costar Corp.，Cambridge MA)上培养。ECV 304细胞的培养基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素组成。检测培养基由等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清白蛋白组成。检测前24小时，将2×105ECV 304平板固定在24-孔化学趋化平板的各***物上并在37℃下温育。将在检测培养基中稀释的20nM eotaxin加入到底室。底室最终体积是600μl。将内皮细胞覆盖的组织培养***物***每个孔中。将悬浮在100μl测定缓冲液中的106个嗜曙红细胞加到上部室中。将测试化合物溶解在DMSO中并加到上部室和底室两处，使得各孔中最终DMSO体积是0.5％。对两组对照进行本试验。阳性对照在上部室中含有细胞并在下腔中有eotaxin。阴性对照在上部室中含有细胞，而在底室中仅有检测缓冲液。将平板在37℃下5％CO2/95％空气中在温育1-1.5小时。
用流动细胞计数法计数迁移到底室的细胞。从下室取500μl细胞悬浮液移到试管中，通过一组30秒钟的时间周期取得的结果得到相对细胞计数。
实施例15
通过CCR-3拮抗剂抑制嗜曙红细胞流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠的肺中-体内试验
可以通过在用气溶胶抗原攻击后测定嗜曙红细胞在卵清蛋白(OA)-致敏的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液体中的聚集的抑制来确定本发明化合物抑制白细胞浸润入肺中的能力。简要地说，将体重为20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氢氧化铝溶液中)在第1天和第14天经腹膜内致敏。1周后，将小鼠分成10组。通过腹膜内、皮下或口服给予测试化合物或仅载体(对照组)或抗eotaxin抗体(阳性对照)。1小时后，将小鼠置于树脂玻璃箱内，接触由PARISTAR.TM.喷雾器(PARI，Richmond，Va.)产生的OA气溶胶20分钟。包括未致敏或攻击的小鼠作为阴性对照。在24或72小时后，将小鼠麻醉(尿烷，约1g/kg，i.p.)，***气管套管(PE 60管)并用0.3ml PBS将肺灌洗4次。将BAL流体转移到塑料管中并在冰上保存。将20μl的BAL流体等分试样中的总白细胞用Coulter Counter.TM.测定。使用标准形态标准通过光学显微镜在已经用改进的Wright白细胞染色剂(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品上进行白细胞分类计数。

Claims (23)

1.具有下式的化合物及其前体药物、单独异构体、异构体混合物和药学上可接受的盐：
   Ar——(F)——(E)——(CR3R4)—(CHR5)m——(T)——Q)——AR1
                             (I)
其中：
T为： 其中R6与R7和R8中之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，而R7和R8中的另一个选自氢和R9；
Ar和Ar1彼此独立地为芳基或杂芳基；
F为亚烷基、亚链烯基或键；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-、-N(R11)SO2N(R10)-、-N(R11)C(＝S)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R11)SO2-、-N(R12)C(＝O)CH(R13)-和-CH(R13)C(＝O)N(R12)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢、烷基、酰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂烷基或-(亚烷基)-C(＝O)-Z，其中Z为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
或另一方面，R12和R13可以分别与它们连接的氮原子和碳原子一起形成任选地被可达2个选自R14的基团取代的杂环或杂芳环；
R3和R4彼此独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂烷基、-(亚烷基)-C(＝O)-Z1或-(亚烷基)-C(O)2Z1，其中Z1为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
R5为氢或烷基；
Q为-C(＝O)-或C1-2亚烷基；
R9与环T的任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，或被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
R14选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，和被羟基、低级烷氧基、卤素、氰基，三氟甲基或三氟甲氧基之一取代的低级烷基；
m为0或1；且
n为0-4。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
Ar和Ar1均为苯基；
F为键；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)-、-N(R12)C(＝O)CH(R13)-和CH(R13)C(＝O)N(R12)-，其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或烷基；
或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成任选地被可达2个选自R14的基团取代的杂环或杂芳环；
R3和R4彼此独立地为氢、烷基、链烯基、卤代烷基、杂烷基或-(亚烷基)-C(＝O)-Z1，其中Z1为烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、一-或二取代的氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳烷氧基；
Q为-CH2-；
R9和R14独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；且
n为0-2。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中T选自如下基团之一：
和
Figure A2004800051040004C2
且R9与环T上任意可利用的碳原子连接且选自低级烷基和羟基，且n为0-2。
4.权利要求1所述的化合物，其中：
Ar是任选地被1、2或3个取代基取代的苯环，所述的取代基选自烷基、杂烷基、烷氧基、-COR15、-SO2R17、亚甲二氧基、羟基、卤素、酰氨基、氨基、一-或二取代的氨基、-CONR15R16、-(亚烷基)-CONR15R16、-COOR15、-(亚烷基)-COOR15和/或-NR16SO2R17；
R15和R16各自独立地为氢或烷基；且
R17为烷基、氨基或一或二取代的氨基。
5.权利要求4所述的化合物，其中：
Ar选自苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲磺酰基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中F为键。
7.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中：
E为-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-或-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，其中R10和R11为氢或低级烷基，且R12和R13可以与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成：
Figure A2004800051040004C3
其中R18和R19选自氢和低级烷基。
8.权利要求7所述的化合物，其中：
E为：
Figure A2004800051040005C1
且m为0。
9.权利要求1所述的化合物，其中
R3为氢；且
R4为氢、甲基、乙基、1-甲基乙基、异丙基、1-羟乙基或2-羟乙基。
10.权利要求9所述的化合物，其中：
R3为氢；且R4为1-甲基乙基。
11.权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中：
T为：
Figure A2004800051040005C2
或
Figure A2004800051040005C3
12.权利要求1所述的化合物，其中Q为-CH2-。
13.权利要求1所述的化合物，其中：
Ar1为任选地被1、2或3个取代基取代的苯环，所述的取代基选自烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基或一-或二取代的氨基。
14.权利要求13所述的化合物，其中：
Ar1为4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
15.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2004800051040005C4
其中：
T为：
Figure A2004800051040006C1
其中R6与R7和R8中之一一起形成1-2个桥头碳原子的桥，所述桥头碳原子任选地被1-2个CH3所取代，而R7和R8中的另一个选自氢和低级烷基；
E选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R11)C(＝O)N(R10)-和-N(R12)C(＝O)CH(R13)-，
其中：
R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或低级烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成具有可达2个N原子的5-元杂环或杂芳环，并且任选地被可达2个基团取代，所述的基团选自低级烷基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R4为氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R20和R21各自独立地选自卤素、OR22和SO2R22，其中R22为低级烷基；
m为0或1；
p和q独立地为0、1、2或3。
16.权利要求15所述的化合物，其中R10、R11、R12和R13彼此独立地为氢或低级烷基；或另一方面，R12和R13可以与它们分别连接的氮和碳原子一起形成具有可达2个N原子的5-元杂环或杂芳环，并且任选地被可达2个基团取代，所述的基团选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
17.权利要求15所述的化合物，其中：
E优选自-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-和 其中
其中R18和R19各自为氢或低级烷基；
R4为氢、甲基、乙基、1-羟乙基或1-甲基乙基；
R6与R7和R8之一一起形成2个桥头碳原子的桥，而R7和R8中的另一个为氢；
R20选自卤素、甲氧基和甲磺酰基；
R21为卤素；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
18.权利要求17所述的化合物，其中：
T为： 或
Figure A2004800051040007C2
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-18的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其用作药物。
21.权利要求1-18中任意一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物包含一种或多种权利要求1-18中任意一项的化合物，用于治疗可用CCR-3受体拮抗剂治疗的疾病。
22.权利要求21所述的应用，其中所述的疾病为哮喘。
23.如上文所述的特别涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法的本发明。
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