CN1748783A - 痛经制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗寒凝血滞，经来腹痛的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊。

Description

痛经制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗寒凝血滞，经来腹痛的组方及其制备工艺。

背景技术：

***，痛经是妇科常见症状，中医认为痛经多因气血运行不畅或气血亏虚所致。临床常见有气滞血瘀、寒凝胞宫，气血虚弱，湿热下注等症。中医常采取活血散寒，调经止痛的手段对其进行治疗，且疗效显著，痛经丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备过程中是直接将药材打粉入药，杂质多，剂量大，又是普通丸剂，严重影响其疗效的充分发挥。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治寒凝血滞，经来腹痛。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

当归37.5～375份    白芍25～250份          川芎18.5～187.5份

熟地黄50～500份    香附(醋制)37.5～375份  木香6～62.5份

青皮6～62.5份      山楂(炭)37.5～375份    延胡索25～250份

炮姜6～62.5份      肉桂6～62.5份          丹参37.5～375

茺蔚子12～125份    红花12～125份          益母草150～1500份

五灵脂(醋炒)25～250份

优选：

当归75份        白芍50份      川芎37.5份    熟地黄100份

香附(醋制)75份  木香12.5份    青皮12.5份    山楂(炭)75份

延胡索50份      炮姜12.5份    肉桂12.5份    丹参75份

茺蔚子25份      红花25份      益母草300份   五灵脂(醋炒)50份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，滴丸1000丸，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取当归、香附、木香、炮姜、川芎、青皮、肉桂七味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取处方剩余药材(红花另提)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)含挥发油的药材提取同上；

(2)红花研成细粉入药；余药用6～15倍的水提取2～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或***胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或***胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为：每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)颗粒剂的制备步骤如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。

(4)咀嚼片的制备方法如下：将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物：

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对缩宫素所致大鼠子宫剧烈收缩的缓解作用

取SD大鼠40只，体重200～250g，雌性，按体重随机均衡分为4组，各组大鼠连续皮下注射(SC)***10d(第1，10d为0.5mg/只，其他时间为0.2mg/只)，SC***的第8天开始给药，连续给药3d。末SC***、给药45min后ip缩宫素4u/只，记录30min内的大鼠痛经扭体反应动物数及扭体次数。以扭体反应(大鼠腹部收缩内凹，躯干与后肢伸展，臀部与一侧肢体内旋)为子宫收缩(痛经)的指标。实验结果表明，两个浸膏组均能拮抗缩宫素所致大鼠子宫的剧烈收缩。结果见表1。

表1对缩宫素所致大鼠子宫剧烈收缩的缓解作用( x±s)

组别	剂量(g/kg)	扭体动物数	30min内扭体次数
				模型组工艺①浸膏组工艺②浸膏组月月舒冲剂	-0.280.395	10996	21.8±14.09.2±5.3*9.3±4.2*6.0±3.9**

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

2、对小鼠缩宫素所致子宫平滑肌收缩的作用

取健康无孕雌性昆明种小鼠32只，体重25～30g，按体重随机分为4组，每组10只。各浸膏组连续ig给药7d，于实验前连续两天，每天腹腔注射1次苯甲酸***0.2ml/只，用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，在下腹部切1cm左右的切口，打开腹腔，找出一侧子宫角，轻轻剥离周围组织，在其中点用连有棉线的蛙心夹轻轻夹住，连在张力换能器上，用台式平衡记录仪描记线，待曲线稳定后，在子宫上滴加缩宫素1ml，观察药物对子宫平滑肌的影响。实验结果表明，各浸膏组与模型组相比子宫平滑肌收缩幅度下降，有显著性差异(P＜0.05)，均能拮抗缩宫素所致小鼠子宫平滑肌的收缩，结果见表2。

表2对小鼠缩宫素致子宫平滑肌收缩的作用( x±s)

组别	剂量(g/kg)	动物数	收缩幅度(m/g)	收缩抑制率(％)
					模型组工艺①浸膏组工艺②浸膏组	-0.550.77	888	0.84±0.140.67±0.07*0.69±0.07*	-20.2417.86

硫酸沙丁胺醇

0.002

8

0.55±0.15**

34.52

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

3、对大鼠寒凝所致血瘀的影响

取SD大鼠40只，体重250～300g，♀

兼用，按体重随机均衡分为5组，每组8只，复方丹参组及各浸膏组连续ig给药7d。于第7天，模型组、复方丹参组、各浸膏组皮下注射盐酸肾上腺素0.08mg/100g，共2次。两次间隔4h，在第1次注射后2h将大鼠人冰水5min，然后禁食，于次晨进行实验检测。结果表明，两个浸膏组与模型组相比能降低全血比粘度，血浆比粘度及红细胞压积，有显著性差异(P＜0.05)，表明其有改善血液流变学作用。结果见表3。

表3对大鼠寒凝致血瘀的血液流变学作用( x±s)

组别	剂量(g/kg)	全血比粘度			血浆比粘度120 s-1	红细胞血压
							8 s-1	60 s-1	150 s-1
		正常组模刑组工艺①浸工艺②浸复方丹参	--0.280.393	11.8±1.5**15.6±1.614.0±0.9*13.5±1.8*9.4±4.0**						6.2±0.4**7.1±0.66.4±0.5*6.3±0.7*5.2±1.5**	4.9±0.3**5.6±0.45.1±0.55.2±0.54.2±1.2*	1.16±0.05**1.26±0.051.18±0.06*1.19±0.06*1.05±0.16**	40.9±3.1**46.0±3.141.1±2.9**42.3±2.439.0±4.7**

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

4、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗寒凝血滞，经来腹痛的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其活血散寒、调经止痛等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

当归65g        白芍44g    川芎33g      熟地黄87g

香附(醋制)65g  木香11g    青皮11g      山楂(炭)65g

延胡索44g      炮姜11g    肉桂11g      丹参65g

茺蔚子22g      红花22g    益母草261g   五灵脂(醋炒)44g

PEG4000    100g

制成    1000丸

制备方法：

(1)取当归、香附、木香、炮姜、川芎、青皮、肉桂七味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声30min，得包合物；

(2)取处方剩余药材(红花另提)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1.0小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

当归326g        白芍218g    川芎163g      熟地黄435g

香附(醋制)326g  木香54g     青皮54g       山楂(炭)326g

延胡索218g      炮姜54g     肉桂54g       丹参326g

茺蔚子109g      红花109g    益母草1305g   五灵脂(醋炒)218g

PEG400    500g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取当归、香附、木香、炮姜、川芎、青皮、肉桂七味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声30min，得包合物；

(2)取处方剩余药材(红花另提)，用75％乙醇先浸泡40分钟，再加热回流提取三次，每次1.0小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明颗粒剂的制备方法：

处方：

当归375g        白芍250g    川芎188g     熟地黄500g

香附(醋制)375g  木香63g     青皮63g      山楂(炭)375g

延胡索250g      炮姜63g     肉桂63g      丹参375g

茺蔚子125g      红花125g    益母草1500g  五灵脂(醋炒)250g

制成    1000g

制备方法：

(1)含挥发油的药材提取同上；

(2)红花研成细粉入药；余药用12倍的水提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)合并以上活性成分，加入阿斯巴坦5.0g、糊精200.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。

实施例4：

本发明咀嚼片的制备方法：

处方：

当归143g        白芍95g    川芎71g    熟地黄190g

香附(醋制)143g  木香24g    青皮24g    山楂(炭)143g

延胡索95g       炮姜24g    肉桂24g    丹参143g

茺蔚子48g       红花48g    益母草570g 五灵脂(醋炒)95g

制成    1000片

制备方法：

(1)含挥发油的药材提取同上；

(2)红花研成细粉入药；余药用12倍的水提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)合并以上活性成分，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

当归37.5～375份     白芍25～250份            川芎18.5～187.5份

熟地黄50～500份     香附(醋制)37.5～375份    木香6～62.5份

青皮6～62.5份       山楂(炭)37.5～375份      延胡索25～250份

炮姜6～62.5份       肉桂6～62.5份            丹参37.5～375

茺蔚子12～125份     红花12～125份            益母草150～1500份

五灵脂(醋炒)25～250份

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

当归75份        白芍50份      川芎37.5份    熟地黄100份

香附(醋制)75份  木香12.5份    青皮12.5份    山楂(炭)75份

延胡索50份      炮姜12.5份    肉桂12.5份    丹参75份

茺蔚子25份      红花25份      益母草300份   五灵脂(醋炒)50份

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取当归、香附、木香、炮姜、川芎、青皮、肉桂七味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取处方剩余药材(红花另提)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)含挥发油的药材提取同上；

(2)红花研成细粉入药；余药用6～15倍的水提取2～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述颗粒剂的制备步骤如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；

咀嚼片的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取当归、香附、木香、炮姜、川芎、青皮、肉桂七味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离III)，34.8℃(分离m)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；

(2)取处方剩余药材(红花另提)，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；

(3)醇提取物和包合物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)含挥发油的药材提取同上；

(2)红花研成细粉入药；余药用6～15倍的水提取2～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，过滤，减压回收的浸膏，备用；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和域溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。