CN1747740A - 止痛药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有白头翁提取物作为活性成分的止痛药组合物。具体地，本发明涉及可以减轻癌症病人疼痛并且副作用较低的止痛药组合物。本发明的目的是提供一种止痛药组合物，该组合物含有白头翁提取物作为活性成分并且含有选自由人参提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物组成的组中的一种或几种提取物作为辅助成分。

Description

止痛药组合物
技术领域
本发明涉及含有白头翁提取物作为活性成分的止痛药组合物。具体地，本发明涉及可以减轻癌症病人疼痛并且副作用较低的止痛药组合物。
更具体地，本发明涉及含有白头翁(Pulsatillae Radix)提取物作为主要活性成分的止痛药组合物，如果必要的话，该组合物还含有选自由人参(Ginseng Radix)提取物、甘草(Glycyrrhizae Radix)提取物、木通(Akebiaquinata)果皮提取物、榔榆(Cortex Ulmi)皮提取物组成的组中的一种或几种提取物作为辅助成分。
背景技术
在癌症病人身上生长的不同癌细胞对病人产生不同的影响。生长的癌细胞可以引起体温过高、厌食、体重减轻、微生物病、贫血症、激素平衡破坏、神经机能病、对边缘组织或器官产生压迫、肠胃或血管阻塞、无关入侵(indifferent invasion)、组织破坏、通过转移影响三级组织(tertissue)、毒性物质的血液循环等等，从而引起病人剧烈的疼痛直至死亡。
因此，癌症病人的疼痛普遍很严重并且很难控制，临床上使用毒性很强的止痛药。由于组织破坏引起疼痛的例子是骨痛，骨痛是由癌细胞侵入或转移到骨组织的刺激引起的或是由骨折引起的。由于病人丧失保护能力、由于通过癌症治疗破坏保护机制或者由于梗阻引起液体的滞留，癌症病人对微生物病很敏感。
由发生在有限组织的肿瘤引起的血管梗阻的例子是脑瘤，疼痛是由于生长在脑血管中的肿瘤压迫血管和脑膜引起的。
生长在肠道中的肿瘤延伸到和/或压迫和/或梗阻肠道并引起疼痛。然而在消化道内逐渐生长的肿瘤有时在感觉疼痛之前就已经扩散了。例如，直到癌症有了明显的扩散，胃癌、胰腺癌、直肠癌和肝癌等才会引起疼痛。另外一种情况是疼痛不是发生在癌症的部位而是发生在另外的部位。例如，在胃肠道内发生癌症时，由于刺激传递通过交感神经进入到脊髓，疼痛有时会发生在距离癌症部位很远的位置。
至于治疗由癌症或肿瘤引起的疼痛的止痛药，有时将一种强止痛剂与辅助成分一起使用。使用最多的止痛药是***或***的衍生物。至于这些辅助成分，则使用钙离子通道***、包括N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂的拮抗剂及局部和全身麻醉剂。
然而，到现在为止，所使用的止痛药仍不能100％地减轻癌症患者的疼痛，并具有耐药性和副作用。因此，为了治疗癌症疼痛，理想的是开发一种同时具有抗肿瘤活性、较轻副作用和止痛作用的止痛药。
以白头翁属植物(白头翁)的根为基础开发止痛药的优点在于白头翁是有效的抗癌物质。事实上，如果任何癌症或肿瘤能够治疗的话，疼痛自然就消失了。根据本发明人的经验，服用白头翁制剂的病人感觉疼痛减轻；并且即使在没有给病人服用白头翁制剂的治疗期间，病人没有得到很好的治疗并快要死亡，病人仍表示疼痛大幅度减轻。
白头翁是毛茛科白头翁属植物的根，所有的根都可以用于本发明。在东方医药中，白头翁可以用来治疗儿童夜烧、解毒、止泻、杀菌、杀阿米巴、杀真菌(中药百科全书)。
最近，有报道指出白头翁的根具有抗肿瘤活性并且目前正处于临床试验。现有技术阐明如下：
1.Hsu等人：Oriental Materia Medica pp 226-227，Oriental Healing ArtInstitute.1986，CA，USA。
2.韩国专利第72,982号和第312,622号。
人参具有多种药物活性，例如缓解压力和抗糖尿病活性。特别是，根据小鼠扭体实验，曾报道在人参具有的人参皂苷中的人参皂苷Rf具有止痛的活性(1)。另外，虽然美国专利第5,417,979号教导，含有甘草作为主要成分的天然植物药材组合物具有止痛的活性，但是所述专利仅教导该组合物可用做辅助成分。然而，主要植物药材的选择、抗癌止痛药的特性或其制备方法和本发明是不同的。
1.Mogil JS，Shin YH，McCleskey EW，Kim SC，Na Sy，Brain Res 792，218-228(1998)。
2.美国专利第5,417,979号。
甘草在东方医药中用作补药、中和药、止痛药、解毒药、咳嗽药或消肿药。已经开展了肝脏保护、抗癌特性等方面的各种研究。
木通果皮是木通的果实，用于治疗腰病、肋间神经痛、胃痛、尿道结石、***或腹泻。木通果皮含有木通皂苷。但是，直到现在才有关于木通果皮用做止痛药的公开文献。
榔榆皮是榆属植物的树皮或根皮，在东方医药中用作消肿药。最近，有文献报道榔榆皮提取物能阻止局部或全身的过敏反应(1)。
1.Kim HM，Shin HY，Choi IY，Lee EH，Lee EJ，Action of Ulmi radiciscortex extract on systemic and local anaphylaxis on rats.Gen.Pharmacol.31，483-488(1998)。
发明内容
本发明的一个目的是提供含有白头翁提取物作为活性成分的止痛药组合物。
本发明的另一个目的是提供一种止痛药组合物，该组合物含有白头翁提取物作为活性成分并含有选自由人参提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物组成的组中的一种或几种提取物作为辅助成分。
直到现在才知道白头翁的哪种化合物具有止痛作用。尽管如此，任何含有白头翁的制剂如果有好的抗癌效果，疼痛自然可以减轻。因此，本发明人认为提高白头翁的抗癌物质的浓度是很重要的。
韩国专利第72,982号和第312,622号教导用白头翁制备溶解部分以制备抗癌制剂。然而，某些抗癌物质形成条件的建立是不确定的，并且主要使用提取物的第一部分。从白头翁中分离出常春藤苷-3-氧-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃***糖苷(Hederagenin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[α-L-glucopyranosyl-(1→4)]-β-D-arabinopyranoside)(编号为SB365)作为抗癌药物。本发明人试图通过制备SB365高浓度富集的制剂来提高白头翁的止痛效果。提取的操作如下：将一定份数的白头翁粉末加入到一定份数的溶剂中，混合物在一定的温度下提取不同的时间，测定SB365的含量。提取温度低于60℃，优选为20-50℃，更优选为25-35℃。每一份白头翁用2-10份溶剂，优选为2-3份。由于化学反应与底物的浓度和催化作用(酶)(在水解酶水解的条件下)有关，因此，从操作方法的动力学和难易程度方面考虑，保持混合物的糊状是理想的方法。在不同的反应时间段，最理想的反应温度为30℃。
至于提取后的操作方法，可以使用普通的溶剂蒸发法、干燥法或冷冻干燥法，优选使用冷冻干燥法。
至于提取植物物质的溶剂，可以使用水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、丙酮或它们的混合物，优选为水、甲醇、乙醇或它们的混合物，更优选为水或50％(体积/体积)的醇溶液。
可以将本发明的组合物配制成溶液、注射剂、粉剂(powder)、含有在药学领域普遍使用的赋形剂的片剂、胶囊的形式。
附图说明
图1表示白头翁提取物(PKW)的薄层层析色谱图(TLC)。
具体实施方式
下面的实施例和实验将对本发明做更详细地说明。
一般性实施例
一般性实施例1
白头翁基本提取物的制备
1)将1重量份的白头翁与1-100重量份的水或50％(体积/体积)的低级醇水溶液混合，将所得混合物用纱布或滤纸覆盖并盖上盖子。混合物在60℃或低于60℃下反应大约30分钟，之后过滤混合物。收集滤液，将剩余的滤渣与2-10重量份的20-80％(体积/体积)的低级醇水溶液混合。混合物搅拌大约15分钟后过滤。将滤液合并后减压蒸发以获得残留物。向残留物中加入2-10重量份的甲醇或乙醇，混合物静置大约10分钟。过滤掉不溶物以获得溶液。蒸发溶液获得淡棕黄色的提取物(PKW组分)。
PKW组分的收率为28-35重量％。PKW组分可以用作抗癌剂或本发明的止痛药或者用作组合物的基本成分。与由任何其它溶剂例如有机溶剂、含水有机溶剂提取的相比，该PKW组分具有较高的SB365含量。
2)将一般性实施例1的1)中合并的滤液立即冷冻干燥，得到淡棕黄色的提取物。
一般性实施例2
人参提取物(PKG)的制备
1)将1重量份的人参和5-100重量份的水混合，在室温下萃取大约2个小时，然后过滤该混合物。收集滤液，将剩余的滤渣和20-80体积％的醇水溶液混合后过滤。将滤液合并后蒸发，得到提取物。该提取物被称为PKG。
2)将该总实施例的1)中所得合并的滤液立即冷冻干燥，得到人参提取物。
一般性实施例3
甘草提取物(PKly)的制备
1)将1重量份的甘草粉末和2-500重量份的水混合，在室温下萃取大约2个小时，过滤并干燥，得到甘草提取物(PKly)。
2)立即将从1)获得的滤液冷冻干燥，得到甘草提取物(PKly)。
一般性实施例4
木通果皮提取物(PKake)的制备
1)将1重量份的木通果皮粉末和10-50重量份的20-50％(体积/体积)的醇水溶液混合，在室温下萃取大约2个小时，之后过滤并进行减压蒸发，得到木通果皮提取物(PKake)。
2)将从1)获得的滤液冷冻干燥，得到木通果皮提取物(PKake)。
一般性实施例5
榔榆皮提取物(PKu)的制备
1)将1重量份的榔榆皮粉末和5-50重量份的水或20-80％(体积/体积)的乙醇溶液相混合，在室温下萃取大约2个小时，过滤干燥，得到榔榆皮提取物(PKu)。
2)立即将从1)获得的滤液冷冻干燥，得到榔榆皮提取物(PKu)。
实施例
实施例1
白头翁提取物(PKW)的制备
1)在100毫升的烧杯中加入30克白头翁粉末和60毫升水，混合得到糊状物。该糊状物用一个由水润湿的纱布覆盖，在30℃下静置1小时。将该糊状物加入到300毫升的烧杯中，往其中加入240毫升的甲醇，用磁力搅拌器搅拌。搅拌之后，过滤混合物，将滤纸上的残留物加入到烧杯中并加入300毫升50％(体积/体积)的醇水溶液，之后搅拌20分钟后过滤。将滤液合并后减压蒸发至干燥。向干燥的残留物中加入200毫升的甲醇，搅拌、静置1小时后过滤。获得的滤液干燥后得到11.3克灰黄色的残渣，称为PKW，PKW的TLC图如图1所示。在图1中，左边是PKE的甲醇溶液的显影，中间是甲醇不溶物质的显影，右边是SB365的显影。
2)将最后的滤液立即冷冻干燥以获得同样含量的提取物，该提取物的TLC图和图1完全相同。
实施例2
人参提取物(PKG)的制备
1)将15克人参细根的干燥粉末和100毫升水混合，混合物在室温下搅拌大约1个小时后过滤。往滤饼中加入100毫升50％(体积/体积)乙醇水溶液，搅拌1小时后过滤。滤液合并后蒸发以获得5.4克棕色的焦油(PKG)。
2)将实施例2中1)所得的合并后的滤液立即冷冻干燥以获得相同量的人参提取物。
实施例3
甘草提取物(PKly)的制备
1)将4.5克甘草粉末分散到50毫升水中，在室温下萃取1小时，过滤、干燥，获得1.9克甘草提取物(PKly)。
2)将从1)获得的滤液立即冷冻干燥以获得相同量的甘草提取物(PKly)。
实施例4
木通果皮提取物的制备(PKake)
1)将10克木通果皮粉末和100毫升50％(体积/体积)的醇水溶液混合，在室温下萃取2个小时后过滤。滤渣用同样的方法萃取并过滤。蒸发合并后的滤液以获得3.2克棕色的木通果皮提取物(PKake)。
2)立即将从1)获得的合并后的滤液冷冻干燥以获得相同量的木通果皮提取液(PKake)。
实施例5
榔榆皮提取物的制备(PKu)
1)将10克榔榆皮粉末和100毫升50％(体积/体积)的甲醇水溶液混合，在室温下萃取1个小时后过滤。滤渣用同样的方法萃取和过滤。蒸发合并后的滤液以获得2.5克的榔榆皮提取物(PKu)。
2)将从1)获得的合并后的滤液立即冷冻干燥以获得相同量的榔榆皮提取物(PKu)。
配方
一般性配方1
由2种提取物组成的配方
将0.3、0.6、0.8和1.0重量份的PKG分别加入到1重量份的PKW中，混合后获得各自的组合物。组合物分别称为PKWG-0.3、PKWG-0.6、PKWG-0.8和PKWG-1.0。
一般性配方2
由2种提取物组成的配方
将0.1、0.2、0.3、0.4和0.5重量份的PKgly分别加入到1重量份的PKW中，混合后获得各自的组合物。组合物分别称为PKgly0.1、PKgly0.2、PKgly0.3、PKgly0.4和PKgly0.5。
一般性配方3
由2种提取物组成的配方
将0.1、0.3、0.5、0.7和0.9重量份的PKake分别加入到1重量份的PKW中，混合后获得各自的组合物。组合物分别称为PKake0.1、PKake0.3、PKake0.5、PKake0.7和PKake0.9。
一般性配方4
由2种提取物组成的配方
将0.2、0.5、0.8、1.1和1.5重量份的PKu分别加入到1重量份的PKW中，混合后获得各自的组合物。组合物分别称为PKu0.2、PKu0.5、PKu0.8、PKu1.1和PKu1.5。
由3种提取物组成的配方
下面的配方是基于动物实验的由3种提取物组成的配方。
一般性配方5
由PKW、PKG和PKgly组成的配方(配方PGgly)
将0.8重量份的PKG和0.4重量份的PKgly加入到1重量份的PKW中，混合获得配方PGgly。
一般性配方6
由PKW、PKG和PKake组成的配方(配方PGake)
将0.8重量份的PKG和0.5重量份的PKake加入到1重量份的PKW中，混合获得配方PGake。
一般性配方7
由PKW、PKG和PKu组成的配方(配方PGu)
将0.8重量份的PKG和1.1重量份的PKu加入到1重量份的PKW中，混合获得配方PGu。
实际上，在上述配方的基础上，任意重量份的PKG、PKgly、PKake和PKu与1重量份的PKW都可以组成含有2种提取物的配方。同样地，在上述配方的基础上也可以组成各种含有3种提取物的配方。事实上，所有重量份都以10克的PKW为基础。
制备实施例说明如下：
上述的配方可以制成注射剂、口服制剂等。
注射剂：通过用生理氯化钠溶液、任氏液或其它的营养溶液溶解上述配方并过滤细菌或采取任何其它的杀菌措施制成注射剂。
口服制剂：用上述配方通过常规的制备方法配制成口服制剂。
制备实施例
制备实施例1
PKW0.8的制备
将10克PKW溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例2
PKWG0.8的制备
将10克PKW和8克PKG溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例3
PKWgly0.4的制备
将10克PKW和4克PKgly溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例4
PKWake0.5的制备
将10克PKW和5克PKake溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例5
PKWu0.8的制备
将10克PKW和8克PKu溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例6
PGgly的制备
将10克PKW、8克PKG和4克PKgly溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例7
PGake的制备
将10克PKW、8克PKG和5克PKake溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例8
PGu的制备
将10克PKW、8克PKG和8克PKu溶解在1升生理氯化钠溶液中并过滤细菌制成溶液。
制备实施例9
将0.5克PKW和0.2克PKgly与常用的赋形剂混合压成片剂。
制备实施例10
将0.5克PKW和0.3克PKake与常用的赋形剂混合并用胶囊包装制成胶囊。
制备实施例11
将0.5克PKW和0.2克PKu溶解在蒸馏水中形成注射液，注入到安瓿并灭菌制成注射剂。
制备实施例12
将0.5克PKW、0.4克PKG和0.2克PKgly与常用的赋形剂混合压成片剂。
制备实施例13
将1克PKW、0.2克PKG和0.2克PKake与常用的赋形剂混合，用涂覆有聚乙烯树脂的包装密封，制成粉剂。
以下通过实验实施例对本发明进行更详细地说明。
首先通过使用动物来筛选上述配方的止痛效果。通过有代表性地选择表现出良好止痛效果的配方进行临床实验。
实验实施例
动物实验实施例
人们认为虽然通过使用动物来估量肿瘤病人的疼痛是不可能的，但对于人或动物来说降低或消除疼痛的机制是相同的。
用RCI小鼠作为实验动物。在给服本发明的组合物后，向小鼠的腹腔中注射醋酸。在小鼠的腹腔中注射之后，记录(小鼠因痛苦)扭体的次数。几个代表性配方的实验结果解释如下。
实验实施例1
1)在小鼠身上止痛效果的测定
将小鼠分为17组，每组包括3只体重为20-25克的鼠，其中1组作为对照组。按照如表1所列的剂量和时间，往余下的16组的每只小鼠腹腔中注射测试物质。首先从对照组到每个实验组，均在腹腔中注射0.2毫升0.6体积％醋酸。测试10分钟内每组中的每只小鼠扭体的次数。抑制率记做给服测试物质的组的扭体次数的减少量与对照组的扭体次数的百分比。结果如表1所示。
如表1所示，PKW，即白头翁的提取物在小鼠模型上具有很强的止痛效果。PKW和PKG的组合物PKWG，PKW、PKG和PKgly的3组分组合物PGgly显示出95％或更高的抑制率。
            表1  基于PKW配方的小鼠扭体实验抑制率
  配方   剂量(毫升/千克)   扭体次数   抑制率(％)
  对照   盐水   17.6   0
  PKW   0.5   1.33   92.4
  1   0.66   92.2
  PKWG0.8   0.5   2.33   86.7
  1.5   0.66   92.2
  PKWgly0.4   0.5   6.3   64.2
  1.5   1.33   92.4
  PKWake0.5   0.5   10.3   41.4
  1.5   4.6   73.8
  PKu0.8   0.5   10.6   39.7
  1.5   7.3   58.5
  PGgly   0.5   1   94.3
  1.5   0.33   98.1
  PGake   1   11   37.5
  2   5.6   68.1
  PGu   1   13.3   24.4
  2   3.6   79.5
盐水中对乙酰氨基酚为 0.2毫克/千克 0.9±0.05
2)志愿者的止痛效果
从以上动物实验中选择具有良好止痛效果的配方，将该配方的测试物质给癌症病人志愿者服用，评价这些测试物质的止痛效果。至于测试物质，我们选择并使用对动物测试有效果的PKW和PGake。测试物质的用量为PKW为0.25毫升/千克和PGgly为0.25毫升/千克。每天给服测试物质一次，共4天(第一次注射)，通过询问志愿者疼痛程度进行评价。第一次注射14天后，使用相同的给服方法给服4天(第二次注射)。第二次注射后，通过询问志愿者的疼痛程度来评价疼痛程度。
实验实施例2
癌症病人的临床试验
12个患有不同癌症的病人参加了这个试验。癌症已经到了晚期的病人不停地哀述癌症疼痛。选择对动物测试有效果的PKW和PGgly给病人静脉注射。停止使用病人一直服用的其它止痛药。停止使用其它止痛药两天后，每天静脉注射0.25毫升/千克的测试物质一次，共4天(第一次注射)，通过询问病人的疼痛程度进行评价。第一次注射14天后，用相同的给药方法再给药(第二次注射)。第二次注射后，通过询问病人的疼痛程度来评价测试物质的止痛效果。测试结果见表2。
                  表2  癌症志愿者的疼痛评价
                           PKW注射
  志愿者   用药前   第一次注射后   第二次注射后
  Kim，O.H.(女性，食管癌)   严重   减轻   不痛
  Kim，D.O.(女性，肝癌)   非常严重   减轻   减轻
  Shim，O.C.(女性，大肠癌)   严重   减轻   不痛
  Park，J.S.(男性，胃癌)   非常严重   减轻   不痛
  Park，S.M.(男性，腮腺癌)   中度   不痛   不痛
  Wang，J.S.(男性，肺癌)   严重   减轻   减轻
                                  PGgly注射
  志愿者   用药前   第一次注射后   第二次注射后
  Kwon，T.Y.(女性，子宫癌)   严重   减轻   不痛
  Lee，C.H.(女性，胃癌)   严重   减轻   减轻
  Chung，K.C.(男性，转移癌)   非常严重   减轻   不痛
  You，J.I.(男性，肺癌)   中度   不痛   不痛
  Kim，O.G.(女性，甲状腺癌)   非常严重   减轻   减轻
  Kim，D.C.(男性，转移癌)   非常严重   不痛   不痛
如表2所示，所有白头翁提取物的配方和以白头翁为基础的配方都显示了良好的止痛效果。这些配方同时具有止痛效果和抗癌效果。例如，因为由肿瘤引起的阻塞和组织的破坏减轻以及肿瘤变小而且同时显示了作为组合物药理效果的止痛作用，所以认为本组合物具有协同止痛的作用。
实验实施例3
急性毒性
给10只体重为25-30克的ICR小鼠的腹腔中注射实施例11的制剂，每只注射5毫升。没有动物死亡。
工业实用性
本发明组合物最突出的优点是显示出同时具有止痛和抗癌效果的特性。这些效果与现有的分开使用止痛剂和抗癌剂的疼痛控制方法是不同的。除此之外，本组合物的止痛效果的持续时间延长了。从表2可以看出，即使第一次注射15天后，癌症病人没有抱怨疼痛。对于晚期癌症的情况，虽然已经停止了给服本发明的组合物，但病人(Kim，O.G.，Kim，D.C.和Wang，J.S.)直到死也没有抱怨疼痛。因此本发明组合物可以用作减轻或治疗癌症病人疼痛的止痛剂。

Claims (4)

1、一种止痛药组合物，该组合物含有白头翁提取物作为活性成分。
2、一种止痛药组合物，该组合物含有白头翁提取物作为主要组分，并且还含有选自由人参提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物所组成的组中的一种或几种提取物作为辅助成分。
3、一种止痛药制剂，该制剂含有权利要求1或2的组合物作为活性成分，其中，所述制剂和常规的助剂混合并配制成常规的制剂。
4、根据权利要求3所述的止痛药制剂，其中，所述制剂选自由溶液、注射剂、粉剂、片剂和胶囊所组成的组。
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