CN1729183A - 新颖的拉帕酮化合物及其使用方法 - Google Patents

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CN1729183A CNA2003801066171A CN200380106617A CN1729183A CN 1729183 A CN1729183 A CN 1729183A CN A2003801066171 A CNA2003801066171 A CN A2003801066171A CN 200380106617 A CN200380106617 A CN 200380106617A CN 1729183 A CN1729183 A CN 1729183A
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Abstract

本发明提供拉帕酮的类似物和衍生物以及它们的使用方法。这些化合物能用于治疗或预防细胞增殖紊乱的药学组合物。这些化合物也能用于牛皮癣、癌或癌症前期症状的治疗或预防。

Description

新颖的拉帕酮化合物及其使用方法
本发明的现有技术
在美国每年死亡人数超过563,000，癌症是排在心脏病后面的第二位死亡原因(WBS Warburg“Disease Dynamics：The CancerMarket”，2000年11月8日)。如果疾病发现得早，外科手术和放射疗法可能是治病的，但是现在的药物治疗主要是缓解疾病而且很少提供长期疗效。即使新的化学疗法进入市场，在患者生存方面的进步也是按月而不是按年度量的，因此继续需要在与现有制剂的组合中作为第一线治疗和第二和第三线治疗在抗肿瘤治疗方面都有效的新药。
过去，最成功的药物治疗制度已把两种或多种制剂组合起来，其中每种制剂有不同的作用机制，而且每种制剂在单独使用的时候都有抗癌活性。即使它们的作用机制不同，大部份制剂现在也被用于癌症的化学疗法，包括烷化剂、铂类似物、anthracyClines和喜树碱系列的拓扑异构酶抑制剂，有严重损坏DNA的共性，因此它们被称为“损坏DNA的制剂”。放射疗法类似地工作。大多数损坏DNA的制剂和瞄准微管的制剂(例如，paclitaxel)在细胞周期的G2/M转变相(主要的细胞周期检验点，在那里细胞定型，以便修复DNA或者如果DNA损坏不可修复则经历编程性细胞死亡)引起细胞的败裂。最近，为了进一步开拓细胞检验点功能，在识别新的治疗制剂方面兴趣已增长。
β-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-5，6-二酮)(一种醌)是从lapacho树(Tabebuia avellanedae)(梓属植物家族成员)分离出来的拉帕醇(萘并醌)衍生出来的。拉帕醇和β-拉帕酮(有编号)有如下化学结构：
Figure A20038010661700212
          拉帕醇                             β-拉帕酮
β-拉帕酮和它的中间体、衍生物及其类似物是Li，C.J.等人在J.Biol.Chem.，268(30)：22463-22468(1993)中描述的。作为单一制剂，β-拉帕酮已经证明以通常在1-10μM的范围内(IC50)的浓度对抗人类癌细胞系的重要抗肿瘤活性。细胞毒性已在起源于病人的转化细胞系中用前髓细胞白血病被示范(Planchon等人，(1996)Cancer Res.，55：3706-3711)、***(Li，C.J.，等人，(1995)，Cancer Res.，55：3712-3715)、恶性胶质瘤(Weller,M.等人，(1997)，Int.J.Cancer，73：707-714)、肝细胞瘤(Lai，C.C.等人，HistolHistopathol，13：89-97)、结肠(Huang，L.等人，Mol Med.，5：711-720)、***(Wuertzberger，S.M.等人，(1998)，Cancer Res.，58：1876)、卵巢(Li，C.J.等人，(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96(23)：13369-13374)、胰脏(Li，Y等人，Mol Med，6：1008-1015；Li，Y.，(1999)，Mol Med，5：232-239)和包括抗药系在内的多发性骨髓瘤细胞系(Li，Y.，(2000)，Mol Med，6：1008-1015)。没有细胞毒性作用在正常的新鲜的或正在增殖的人类PBMC上观察到(Li，Y.，(2000)，Mol Med，6：1008-1015)。
β-拉帕酮似乎是通过诱导与DNA损害和细胞周期阶段无关的检验点分子(例如E2F)的表达工作的。一些研究已经表明β-拉帕酮在来自多种组织的癌细胞中刺激检验点和诱导编程性细胞死亡而不影响来自这些组织的正常细胞(在此通过引证并入的美国专利申请第2002/0169135号)。在有它们完整无缺的调节机制的正常细胞中，这样的检验点分子的强制表达导致瞬间表达方式并且引起微不足道的结果。反之，癌细胞和前癌细胞中有导致在癌细胞和前癌细胞中导致选择性细胞死亡的非常规检验点分子(例如E2F)的未经检验的持续表达的不良机制。
除了β-拉帕酮之外，技术上已描述了许多有抗增殖性质的β-拉帕酮的类似物，例如，在通过引证在此并入的PCT国际专利申请第PCT/US93/07878(WO94/04145)号和通过引证在此并入的美国专利第6,245,807号中描述的那些，其中多种取代基可以在3-和4-位置附着在Pβ-拉帕酮上。通过引证在此并入的国际专利申请第PCT/USOO/10169(WO 00/61142)号揭示可以有多种取代基在3-位置代替附着在2-位置的甲基基团的β-拉帕酮。通过引证在此并入的美国专利第5,763,625、5,824,700和5,969,163号揭示在2-、3-和4-位置有多种取代基的类似物和衍生物。此外，许多杂志报告在2-、3-、8-和/或9-位置之中的一个或多个位置有取代基的β-拉帕酮的类似物和衍生物，(见：Sabba等人，(1984)，J MedChem.，27：990-994(取代基在2-、8-和9-位置)；(Portela和Stoppani，(1996)，Biochem.Pharm.，51：275-283(取代基在2-和9-位置)；Goncalves等人，(1998)，Molecular and BiochemicalParasitiology，1：167-176(取代基在2-和3-位置))。
此外，有人报告在拉帕酮的“α”和“β”位置有含硫杂环的结构(Kurokawa S，(1970)，Bulletin of The Chemical Society ofJapan 43：1454-1459；Tapia，RA等人，(2000)，Heterocycles杂53(3)：585-598；Tapia，RA等人，(1997)，Tetrahedron Letters38(1)：153-154；Chuang，CP等人，(1996)，Heterocycles 40(10)：2215-2221；Suginome H等人，Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 9：807-809；Tonholo J等人，(1988)，Journal of the Brazilian Chemical Society 9(2)：163-169；和KrapchoAP等人，(1990)，Journal of Medicinal Chemistry 33(9)：2651-2655)；然而，在大多数这类化合物中，杂环是未还原的，而且合成的方法完全不同于本发明的那些。知道在“α”位置有还原的含硫杂环的化合物的那些人也报告了完全不同于本发明的合成方法，即，借助2-巯基-1，4萘醌与烯烃的光致加成反应形成2，3-二氢萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(Suginome等人)或借助笨并噻喃醌(benzothiopyranoquinone)与1，3-二烯的Alder-Rlckert反应生产萘并[2，3-b]噻喃醌(thiopyranoquinone)(Tapia等人2000)。这些发现促进新的拉帕酮衍生物和类似物的设计和合成以及在多种生物***中对它们的抗增生活性的评估。
本发明的概述
本发明提供通式I的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成稠环，其中稠环有4-8个环形成员；R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是从0到10的整数。
在一个优选实施方案中，R1和R2是烃基，R3-R6各自独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰，而R7-R10都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2每个都是甲基，而R3-R10每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1-R4每个都是氢，R5和R6每个都是甲基，而R7-R10每个都是氢。
本发明还提供通式II的化合物：
Figure A20038010661700241
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从0到10的整数，其中当R1和R2两者都是甲基的时候，R3和R4都是H，而且R5和R6之一是OH而另一个是H，R7不是甲基或甲氧基、而且R10不是甲基。
在优选实施方案中，R1和R2是烃基，R3-R6各自独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰，而R7-R10是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2每个都是甲基而R3-R10每个都是氢。
本发明还提供通式III的化合物：
Figure A20038010661700251
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从0到10的整数。
在一个优选实施方案中，R1和R2之一是H，而另一个是烃基，R3和R4独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烃基碳酰，R5-R8的每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是H，而另一个是烃基，R3和R4每个都是甲基，R5-R8每个都是氢。
本发明还提供通式IV的化合物：
Figure A20038010661700261
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C 1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从0到10的整数、其中：当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4之一不是甲基而另一个不是H，而且R5、R6、R7和R8每个都不是H；当R1和R2都是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2都是苯基的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是苯基，而另一个是H的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是苯基，而另一个是甲基的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是甲基，而另一个是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的时候，至少R3和R4之一不是OH，而另一个不是H；当R3和R4之一是乙酯基的时候，另一个是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
在一个优选实施方案中，R1和R2是取代的或未取代的烃基，R3和R4各自独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烃基碳酰，R5-R8每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是H，而另一个是甲基，R3和R4每个都是甲基，R5-R8每个都是氢。
本发明也提供通式V的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一形成稠环，其中稠环有4-8个环形成员；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从1到10的整数，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
在一个优选实施方案中，R1和R2是烃基，R3-R4各自独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰，R7-R10每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2每个都是氢，R3和R4之一是甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4之一是甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4之一是羟甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4每个都是甲基，R5-R8每个都是氢。
本发明还提供在与药学可接受的载体的组合中包括通式I、II、III、IV或V的化合物的药学组合物。优选的是通式I、II、III、IV或V的化合物处于治疗有效量。
本发明还提供包括对哺乳动物在它需要时完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药的治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法。优选的是，通式I、II、III、IV或V的化合物的给药在不影响正常细胞的E2F水平的情况下引起异常增殖细胞中E2F水平的持续升高。
本发明还提供包括对哺乳动物在它需要时完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药的治疗癌症或癌症前期症状或预防癌症的方法。优选的是，给药包括在不影响正常细胞的E2F水平的情况下引起癌细胞中E2F水平的持续升高。
本发明还提供包括对哺乳动物在它需要时完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药的治疗或预防牛皮癣的方法。
本发明还提供通式I、II、III、IV或V的化合物的合成方法。
除非以别的方式定义，在此使用的全部技术和科学术语都有与熟悉这项发明所属于技术的人的共同理解相同的意义。虽然类似于或等同于在此描述的方法和材料能用于实践或检验本发明，但是适当的方法和材料将在下面描述。所有本文提到的出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引证被全部并入。在发生冲突的情况下，将以这份说明书(包括定义)为准。除此之外，这些材料、方法和实施例仅仅是说明性的而且不打算作为限制。
本发明的其它特征和优势从下面的详细描述和权利要求将是明显的。
附图简要说明
图1依照本发明举例说明拉帕酮的类似物和衍生物。
本发明的详细描述
本发明提供新颖的三环的二氢噻喃和二氢噻吩萘醌衍生物、用来制作这些衍生物的合成方法和这些衍生物抑止肿瘤性转化细胞增殖的用途。本发明的萘醌衍生物涉及用它们的俗名命名为β-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并(1，2-b)吡喃-5，6-二酮)、α-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并吡喃-5，10-二酮)和董尼酮(2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-萘并(2，3-b)二氢呋喃-6，7-二酮)的化合物。α-拉帕酮和董尼酮有下面的化学结构：
Figure A20038010661700301
     
Figure A20038010661700302
        α-拉帕酮                                董尼酮
β-拉帕酮的结构是前面描述过的。
本发明的类似物的特定特征是它们的二氢噻吩和二氢噻喃杂环。具体地说，存在一些在“β”位置分别有二氢噻喃或二氢噻吩杂环的未知萘醌衍生物，即，β-拉帕酮或董尼酮的类似物。
在一个实施方案中，本发明提供通式I的化合物：
Figure A20038010661700303
或其药学可接受的盐或其区域同分异构混合物，其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成a稠环，其中稠环有4-8个环形成员(例如，R1和R3合起来形成4-8个成员的碳环或杂环)；R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一个从0到10的整数。
优选的通式I的化合物是R1和R2是烷基，R3-R6各自独立地是H、OH、卤素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烷基碳酰，R7-R10是氢的那些。优选的是R1和R2每个都是甲基，而R3-R10每个都是氢。在另一个实施方案中，R1-R4每个都是氢，R5和R6每个都是甲基，而且R7-R10每个都是氢。在另一个实施方案中，R1-R4是氢，R5和R6之一是芳基，其中优选的芳基是苯基，而另一个是氢，而且R7-R10每个都是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供通式II的化合物：
Figure A20038010661700311
或其药学上可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；
而n是一个从0到10的整数，
其中当R1和R2两者都是甲基的时候，R3和R4两者都是H，R5和R6之一是OH，而另一个是H，而且R7不是甲基或甲氧基，R10不是甲基。
优选的通式II的化合物是R1和R2是烷基，R3-R6各自独立地是H、OH、卤素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烷基碳酰，而R7-R10每个都是氢的那些。优选的是，R1和R2都是甲基，而R3-R10都是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供通式III的化合物：
Figure A20038010661700321
或其药学上可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的Cj-C6链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一个从0到10的整数。
优选的通式III的化合物是R1和R2之一是H，而另一个是烷基，R3和R4各自独立地是H、OH、卤素、烷基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烷基碳酰，R5-R8都是氢的那些。优选的是，R1和R2之一是H而另一个是烷基，R3和R4都是甲基而且R5-R8都是氢。在另一个优选实施方案中，R1和R2之一是甲基而另一个是氢，R3和R4每个都是芳基，其中优选的芳基是苯基，而R5-R8每个都是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供通式IV的化合物：
Figure A20038010661700331
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
而n是一个从0到10的整数，
其中：
当R1和R2两者都是甲基的时候，R3和R4之一不是甲基，而另一个不是H(合起来看，在两种安排中R3和R4不是甲基和氢)，而且R5、R6、R7和R8都不是氢；
当R1和R2两者都是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氢；
当R1和R2两者都是苯基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氢；
当R1和R2之一是苯基而另一个是H的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氢；
当R1和R2之一是苯基而另一个是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是氢；
当R1和R2之一是甲基而另一个是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的时候，至少R3和R4之一不是OH，而另一个不是H(合起来看，在两种安排中R3和R4不是OH和H)；
当R1和R2之一是乙酯基的时候，另一个是H；而且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非都是氢。
优选的通式IV的化合物是R1和R2两者都是取代的和未取代的烷基，R3和R4各自独立地是H、OH、卤素、烷基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烷基碳酰而且R5-R8每个都是氢的那些。优选的是，R1和R2之一是H而另一个是烷基，R3和R4每个都是甲基，而且R5-R8每个都是氢。在另一个实施方案中，本发明提供通式V的化合物：
Figure A20038010661700351
或其药学上可接受的盐或其区域同分异构混合物物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；或者R1或R2之一和R3或R4之一形成稠环，其中稠环有4-8个环形成员；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；
而n是从1到10的整数，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
优选的通式V的混合物是R1和R2是烷基，R3-R4各自独立地是H、OH、卤素、烷基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烷基碳酰，而R5-R8都是氢的那些。优选的是，R1和R2每个都是氢，R3和R4之一是甲基而另一个是氢，而且R5-R8每个都是氢。在另一个实施方案中，R1和R2之一是甲基而另一个是氢，R3和R4之一是甲基而另一个是氢，而且R5-R8每个都是氢。在另一个实施方案中，R1和R2之一是甲基而另一个是氢，R3和R4之一是羟甲基而另一个是氢，而且R5-R8每个都是氢。在另一个实施方案中，R1和R2之一是甲基而另一个是氢，R3和R4每个都是甲基，而且R5-R8每个都是氢。
通式I、II、III、IV、V的代表性化合物被展示在图1中。
术语″烷基″指的是在没有不饱和现象的情况下包含碳和氢的基团。烷基基团可以是直链的或带支链的。可仿效的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基等等。低级烷基基团是C1-C6的烷基基团(例如，在烷基主链中有1到6个碳原子的直链或支链的烷基基团)。烷基基团可以非必选地被取代。当被取代的时候，烷基基团可能被多达4个下面列出的取代基在任何附着点(例如，在任何给定的碳原子处)取代。当烷基基团被说成被烷基基团取代的时候，这是可与“带支链的烷基基团”互换使用的。取代作用可以是用一个或多个诸如羟基基团、羧化物、氧代、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如，CCl3或CF3)、烷氧基碳酰(-C(O)R)、氧代烷基碳酰(-OCOR)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)、硫羟、氰基、硝基、氨基、酰氨基、C1-C6的硫代烷基、硫代芳基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、芳氧基、氧代烷基碳酰、氧代芳基碳酰、C3-C6的环烷基、C3-C6的环烷氧基、C2-C6的链烯基、C2-C6的炔基、芳基、氨基碳酰、C1-C6的烷基碳酰、C1-C6的环烷基碳酰、杂环碳酰、芳基碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基磺酰、芳基磺酰、杂环基团之类的部分取代的。
优选的烷基基团包含1-6个碳原子。在此使用的链烯基指的是通式为CnH2n的桥键烷基基团。例子包括CH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等等。
如同在此使用的那样，术语“环烷基”指的是包含3到15个碳原子而且在碳原子之间没有更迭或共振双键的一种烷基。环烷基物种可以包含1到4个环。可仿效的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等等。可仿效的对环烷基基团的取代包括一个或多个下面的基团：卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、硫羟和/或硫代烷基。
术语“杂环的”和“杂环”指的是稳定的3-7个成员的单环的杂环型的环或7-11个成员的双环的杂环型的环，这些环要么是饱和的要么是不饱和的而且可以被稠合、螺旋或桥接，以形成附加的环。每个杂环由一个或多个碳原子和1到4个选自氮、氧、硫的杂原子组成。杂环基团可以附着在任何导致稳定结构建立的桥环原子处。优选的杂环包括3-7个成员的单环的杂环(更优选5-7个成员的单环的杂环)，例如，(不局限于)哌啶基、吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢呋喃基。
如同在此使用的那样，术语″链烯基″指的是对上述的烷基在长度和可能的取代方面类似的不饱和脂肪族基团，但是它包含至少一个碳-碳双键。例如，术语“链烯基”包括直链的链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、带支链的链烯基基团、环链烯基(例如，脂环族的)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环链烯基基团和环烷基或环链烯基取代的链烯基基团。术语“链烯基”进一步包括包含代替烃类主链中一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子的链烯基基团。在某些实施方案中，直链或支链的链烯基基团在它的主链中有6个或更少的碳原子(例如，用于直链的C2-C6、用于支链的C3-C6)。同样，环链烯基基团在它们的环形结构中可以有3到8个碳原子，更优选在环形结构中有5或6个碳。术语“C2-C6”包括包含2到6个碳原子的链烯基基团。
如同在此使用的那样，术语“炔基”指的是对于上述的烷基在长度和可能的取代方面类似的不饱和脂肪族基团，但是它包含至少一个碳-碳三键。例如，术语“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、带支链的炔基基团(包括烷基或链烯基取代的炔基基团)和环烷基或环链烯基取代的炔基基团。术语“炔基”进一步包括包含代替烃主链上的一个或多个碳原子的氧、氮、硫或磷原子的炔基基团。在某些实施方案中，直链或支链的炔基基团在它的主链中有6个或更少的碳原子(例如，用于直链的C2-C6，用于支链的C3-C6)。术语“C2-C6”包括包含2到6个碳原子的炔基基团。
如同在此使用的那样，术语“酰基”包括包含酰基基团(CH3CO-)或碳酰基团的化合物和部分。“取代的酰基”包括一个或多个氢原子被诸如烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧化物、烷基碳酰、芳基碳酰、烷氧基碳酰、氨基碳酰、烷基氨基碳酰、二烷基氨基碳酰、烷基硫代碳酰、烷氧基、磷酸酯、膦酰、次膦酰、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧化物、硫酸盐(酯)、烷基亚硫酰基、磺酰、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族或杂芳香族部分之类的部分代替的酰基基团。
如同在此使用的那样，术语“芳基”指的是有一个、两个或三个环的芳族碳环或芳族杂环部分。芳基基团可以是碳环，也可以非必选地在芳族环中包含1-4个杂原子(例如、氮、硫、或氧)。可仿效的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、异噻唑基、噻唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹唑啉基、噻唑基、笨并笨硫基、呋喃基、咪唑基、笨硫基等等。芳基基团可以非必选地被诸如羟基基团、卤素、硫醇、氰基、硝基、氨基、酰基氨基、C1-C6的硫代烷基、芳硫基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、芳氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基、羧化物、氨基碳酰、C1-C6的烷基碳酰、C3-C6环烷基碳酰、杂环碳酰、芳基碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基碳酰、C3-C6环烷氧基碳酰、杂环氧化碳酰、芳氧基碳酰、C1-C6的烷氧基碳酰、C1-C6的烷基磺酰、芳基磺酰、杂环基团之类的一个或多个取代基取代。
如同在此使用的那样，术语“烷氧基”指的是-O-烷基基团，其中烷基与上文定义的一样。烷氧基基团通过氧桥与主链、芳基或杂芳基基团结合。烷氧基基团可以是直链的或带支链的；虽然直链是优选的。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丙氧基、等等。优选的烷氧基基团包含1-4碳原子，特别优选的烷氧基基团包含1-3碳原子。最优选的烷氧基基团是甲氧基。
如同在此使用的那样，术语“卤素”或“卤”指的是氯、溴、氟或碘。
如同在此使用的那样，“胺”或“氨基”包括氮原子通过共价键与至少一个碳原子或杂原子结合的化合物。“烷基氨基”包括其中的氮与至少一个附加的烷基基团结合的基团和化合物。“二烷基氨基”包括氮原子与至少两个附加的烷基基团结合的基团。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括氮分别至少与一个或两个芳基基团结合的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是与至少一个烷基基团和至少一个芳基基团结合的氨基基团。“烷氨基烷基”指的是与也与烷基基团结合的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基基团。
如同在此使用的那样，“碳酰”或“羧基”包括包含用双键与氧原子连接的碳的化合物和部分。包含碳酰的部分的例子包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。
如同在此使用的那样，“卤素”或“卤”包括VIIa族的原子，例如，氟、氯、溴、碘。
如同在此使用的那样，术语“盐”是药学可接受的盐而且可以包括酸的加成盐(acid addition salts)，包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、和酒石酸盐；诸如Na、K、Li之类的碱金属阳离子、诸如Mg或Ca之类碱土金属的盐，或有机胺的盐。
人们应该注意到，化合价未得到饱和的任何杂原子或碳原子都被假定有氢原子使化合价饱和。
本发明的化合物的所有的立体异构体都预期呈混合物或纯的或实质上纯的形式。依照本发明的化合物定义包括所有可能的立体异构体(即，适合每个不对称中心的R和S构型)和它们的混合物。它非常特别地包括外消旋的形式和有指定的活性的孤立的光学异构体。外消旋的形式能借助物理方法(例如，非对映异构衍生物的分级结晶、分离或结晶或者用手性柱色谱法分离)溶解。个别的光学异构体可以是借助传统方法从外消旋物获得的(例如，先用旋光的酸形成盐，然后结晶)。此外，所有的几何异构体(例如，双键结构处的E-和Z-构型)除非另有说明都在本发明的范围内。这项发明的某些化合物可能以互变异构形式存在。除非另有说明，所有这样的化合物互变异构形式都被看作是在这项发明的范围内。
本发明还提供在与至少一种药学可接受的赋形剂或载体的组合中包括通式I、II、III、IV或V的化合物的药学配方。如同在此使用的那样，“药学可接受的赋形剂”或“药学可接受的载体”倾向于包括任何和所有与药物给药相容的溶剂、分散介质、涂料、抗菌和抗真菌的制剂、等渗的和延迟吸收的制剂，等等。适当的载体是在通过引证在此并入的“Remington：Science and Practiceof Pharmacy，Twentieth Edition”(Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA.)中描述的。这类载体或稀释液中优选的例子包括但不限于水、盐水、Ringer溶液、葡萄糖溶液和5％的人类血清白蛋白。脂质体和非水的载体(例如，不发挥性油)也可能使用。把这类介质和制剂用于有药学活性的物质在技术上是广为人知的。除了任何与活性化合物不相容的传统介质或制剂之外，它们在组合物中的使用是预期的。增补的活性化合物也可以并入组合物。
通式I、II、III、IV或V的化合物是以通过把治疗有效量(例如，足以通过抑止肿瘤生长、杀死肿瘤细胞、治疗或预防细胞增殖紊乱达到预期的治疗效果的有效量)的通式I、II、III、IV或V的化合物(作为活性成分)依照传统的程序与标准的药物载体或稀释液合并(即，通过生产本发明的药学组合物)准备的适当的药量形式给药的。这些程序可能包括在适于完成预期的准备的时候将各种组分混合、造粒和压缩或溶解。在另一个实施方案中，治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物是以没有标准的药学载体或稀释液的适当的药量形式给药的。
优选的药学可接受的载体包括固体载体，例如乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、白明胶、冻琼脂、果胶、***树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。可仿效的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释液可以包括技术上已知的延时材料，例如，单独的或有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。其它的填料、赋形剂、食用香料和其它技术上已知的添加剂也可能包括在依照这项发明的药学组合物之中。
包含本发明的活性化合物的药学组合物可以以通常已知的方式制造，例如，借助传统的混合、溶解、造粒、dragee-making、乳化、装入胶囊、截留或冻干工艺。药学组合物可以使用一种或多种包括使将活性化合物处理成药学上能使用的配制品变得容易的赋形剂和/或辅助剂的生理上可接受的载体以传统的方式配制。当然，适当的配方取决于选定的给药路径。
本发明的化合物或药学组合物能用许多现在供化学疗法治疗使用的众所周知的方法对对象给药。例如，就癌症的治疗而言，本发明的化合物可以被直接注射到肿瘤中，注射到血流或体腔中，或口服，或用膏药通过皮肤给药。就牛皮癣症状的治疗而言，***给药(例如，口服给药)或对受影响的皮肤区域的局部给药是优选的给药路径。选定的剂量应该足以构成有效的治疗，但是不如诱导无法接受的副作用那样高。患者的疾病(例如，癌症，牛皮癣等)症状和健康状态应该在治疗之后合理的时间周期里受到严密的监测。
本发明还提供用于治疗哺乳动物体内细胞增殖紊乱的方法，其中包括在这样的哺乳动物需要时对哺乳动物完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药。哺乳动物优选是需要这样治疗的哺乳动物。本发明进一步提供通式I、II、III、IV或V的化合物在制备对治疗细胞增殖紊乱有用的医药时的使用。在优选的实施方案中，本发明提供包括对需要这样的治疗的哺乳动物完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药的治疗哺乳动物的癌症或癌症前期症状的方法。
在优选的实施方案中，有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物被用于在不影响哺乳动物的正常细胞的情况下治疗哺乳动物的细胞增殖紊乱的方法。优选的是，治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物被用于在不影响哺乳动物的正常细胞的情况下通过在癌细胞中诱导编程性细胞死亡治疗哺乳动物癌症的方法。在另异构优选实施方案中，治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药在不影响正常细胞中的E2F活性(例如E2F水平)的情况下在异常增殖细胞中诱导转录因子的E2F家族成员(包括但不限于E2F1、E2F2或E2F3)的持续的(非瞬间的)活性(例如水平的升高)。优选的是，给药在不影响正常细胞中的E2F活性(例如E2F水平)的情况下在癌细胞中诱导持续的E2F活性(例如E2F水平的升高)。测量诱导E2F活性和E2F水平的升高的方法与Li等人2003年在Proc Natl Acad Sci USA.100(5)：2674-8中展示的一样。在另一个优选实施方案中，治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药在不诱导正常细胞的编程性细胞死亡的情况下诱导异常增殖细胞的编程性细胞死亡。
本发明还提供通过对哺乳动物完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药保护哺乳动物使之免受细胞增殖紊乱损害的方法。本发明还提供通式I、II、III、IV或V的化合物在制备对预防细胞增殖紊乱有用的医药时的使用。在优选的实施方案中，本发明提供包括对需要这样的治疗的哺乳动物完成治疗有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物的给药的预防哺乳动物的癌症的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供通过治疗有效量的通式V′的化合物或其药学可接受的盐或其区域同分异构混合物的给药治疗和预防哺乳动物的细胞增殖紊乱的方法：
Figure A20038010661700441
其中：
R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；或者R1或R2之一和R3或R4之一形成稠环，其中稠环有4-8个环形成员；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
而n是一个从1到10的整数。
优选的是，治疗有效量的通式V′的化合物被用于在不影响哺乳动物的正常细胞的情况下通过诱导癌细胞的编程性细胞死亡治疗哺乳动物癌症的方法。在另一个优选实施方案中，治疗有效量的通式V′的化合物的给药在不影响正常细胞的E2F活性(例如E2F水平)的情况下诱导异常增殖细胞中的转录因子的E2F家族成员(包括但不限于E2F1，E2F2或E2F3)的持续的(非瞬间的)活性(例如水平的升高)。优选的是，给药包括不影响正常细胞的E2F活性(例如E2F水平)的情况下癌细胞的E2F活性的持续升高(例如E2F水平的升高)。在另一个优选实施方案中，治疗有效量的通式V′的化合物的给药在不诱导正常细胞的编程性细胞死亡的情况下诱导异常增殖细胞的编程性细胞死亡。
本发明的化合物优选以在此描述过的药学组合物的形式给药。
哺乳动物可以是任何哺乳动物，例如，人类、灵长类动物、老鼠、家鼠、狗、猫、牛、马、猪。在优选的实施方案中，哺乳动物是人类。
如同在此使用的那样，术语“细胞增殖紊乱”指的是细胞不规则的和/或不正常的生长能导致可能是癌症的或非癌症的(例如，牛皮癣症状)的有害症状或疾病发展的情况。如同在此使用的那样，术语“牛皮癣症状”指的是包括角化细胞过度增殖、炎性细胞渗入和细胞因子变更的紊乱。
在优选的实施方案中，细胞增殖紊乱是癌症。如同在此使用的那样，术语“癌症”包括实体瘤，例如，肺、***、结肠、卵巢、***的恶性黑素瘤，非黑素瘤皮癌，以及血液瘤和/或畸胎瘤，例如，早期的白血病和淋巴瘤，多发性骨髓瘤、淋巴肉芽肿病，淋巴细胞和皮肤的起源的淋巴瘤，急性和慢性的白血病，例如，急性淋巴母细胞白血病，急性髓细胞白血病或慢性髓细胞白血病，血浆细胞瘤，淋巴瘤和与爱滋病有关的癌症。
除了牛皮癣症状之外，可以被使用本发明的组合物治疗的增殖疾病的类型是外皮的和皮样的囊肿、脂肪瘤、腺瘤、毛细管和皮肤的血管瘤、***瘤、痣损伤、畸胎瘤、肾瘤、纤维肌瘤、成骨细胞瘤和其它发育异常的块状物等。在一个实施方案中，增殖性疾病包括同样的发育异常和紊乱。
本发明还提供合成通式I、II、III、IV或V的化合物的方法。在优选的实施方案中，本发明提供依照方案1合成化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供合成通式I的化合物的方法，其中包括使有通式A的化合物与氢硫化钠反应把氧换成硫形成通式A的化合物的二硫酮；然后，使所述的通式A的化合物的二硫酮与强酸反应形成通式I的化合物：
其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从0到10的整数。
在优选的实施方案中，所形成的通式I的化合物是化合物1。在另一个优选实施方案中，强酸是浓硫酸。
在另一个实施方案中，本发明提供合成通式II的化合物的方法，其中包括使通式B的化合物与二硫化钠反应把氧换成硫形成通式B的化合物的二硫酮；然后，使所述的通式B的化合物的二硫酮与强酸反应形成通式II的化合物：
Figure A20038010661700471
其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；而n是一个从0到10的整数，其中当R1和R2都是甲基，R3和R4都是H，而且R5和R6之一是OH而另一个是H的时候，R7不是甲基或甲氧基，R1O不是甲基。
在优选的实施方案中，所形成的通式II的化合物是化合物2。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸。
在另一个实施方案中，本发明提供用来合成通式III化合物的方法，其中包括使通式C的化合物与氢硫化钠反应形成通式C的化合物二硫酮，然后用强酸处理所述的通式C的化合物的二硫酮形成通式III的化合物：
Figure A20038010661700481
其中Ra选自R1和R2；R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；n是一个从0到10的整数。
在优选实施方案中，所形成的通式III的化合物是化合物3。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸。
在另一个实施方案中，本发明提供用来合成通式IV的化合物的方法，其中包括使通式D的化合物与氢硫化钠反应形成通式D的化合物的二硫酮，然后用强酸处理所述的通式D的化合物的二硫酮形成通式IV的化合物：
Figure A20038010661700482
其中：R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环、和-(CH2)n-苯基；R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；n是一个从0到10的整数，其中：当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4之一不是甲基而另一个不是H，而且R5、R6、R7和R8每个都不是H；当R1和R2都是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2都是苯基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是苯基而另一个是H的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是苯基而另一个是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；当R1和R2之一是甲基而另一个是H，而且R5，R6，R7和R8是H的时候，至少R3和R4之一不是OH而另一个不是H；当R3和R4之一是乙酯基的时候，另一个是H；而且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
在优选实施方案中，所形成的通式IV的化合物是化合物4。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸。
在优选实施方案中，本发明提供依照方案2合成化合物的方法。在一个实施方案中，本发明提供合成通式I的化合物的方法，其中包括使有通式E的化合物与有如下通式的带支链的烯丙基硫醇在存在弱碱的情况下反应：
其中Ra选自R3和R4；R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；n是一个从0到10的整数，
Figure A20038010661700501
其中R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺，
形成有如下结构式的硫化物中间体：
然后，用强酸处理所述的硫化物中间体形成通式I的化合物。
在优选实施方案中，所形成的通式I的化合物是化合物5。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸，而弱碱是三乙胺。
在另一个实施方案中，本发明提供用于合成通式III的化合物的方法，其中包括使有通式F的化合物与有如下通式的2-羟基烷基硫醇在存在弱碱的情况下反应：
Figure A20038010661700511
其中R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环、-(CH2)n-苯基、芳基、杂环和苯基；n是1到10的整数；
Figure A20038010661700512
其中R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；以形成有如下通式的硫化物中间体：
Figure A20038010661700513
然后，用强酸处理所述的硫化物中间体形成通式III的化合物。
在优选实施方案中，所形成的通式III的化合物是化合物6和7。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸，而弱碱是三乙胺。
在另一个实施方案中，本发明提供用来合成通式V的化合物的方法，包括使有通式G的化合物与有如下通式的2-羟基醇反应：
其中R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烷基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；n是1到10的整数；
Figure A20038010661700522
其中R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或酰胺；
以形成有如下通式的硫化物：
Figure A20038010661700523
然后，用强酸处理所述的硫化物并且将反应暴露在氧化剂之中以形成通式V的化合物。
在优选实施方案中，所形成的通式V的化合物是化合物8、9、10、11和12。在另一个实施方案中，强酸是浓硫酸或三氟乙酸。在另一个实施方案中，氧化剂是氧气。优选的是，氧气是空气。
本发明将用不限制权利要求书所描述的本发明的范围的实施例进一步予以描述。
实施例
概论
本发明的化合物能以多种方式制备，其中一些是技术上已知的。一般地说，本发明化合物能用市场上买得到原材料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体通过使用熟悉这项技术的人已知的或鉴于本文的教导对于熟练的技术人员将是显而易见的标准的合成方法和程序制备的。用于有机分子的制备和官能团转化和控制的标准合成方法和程序能在本领域中从有关科学的文献或标准的教科书中获得。虽然不局限于任何一种或多种来源，但是诸如Smith，M.B.和March，J.March的Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，JohnWiley&Sons：New York(2001)；Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons：New York(1999)之类经典文献是有用的，而且是熟悉这项技术的人已知的公认的有机合成参考教科书。下面描述的合成方法是为举例说明而不是限制制备本发明的化合物的一般程序而设计的。
除非另有说明，色谱法指的是在硅胶上使用CH2Cl2作为洗提液的柱色谱。1H NMR频谱是使用四甲基硅烷作为内部标准在400MHz下记录的。
实施例1.通式I，II，III，IV或V的化合物的合成
本发明的化合物1、2、3和4是从被含氧杂环适当地取代的萘醌类似物开始用两个步骤的反应程序合成的。两个步骤是：1)通过用氢硫化钠处理把萘醌分子的碳酰基团上的氧原子与硫原子交换；以及2)借助浓硫酸的原位加成形成二氢噻喃或二氢噻吩的杂环。第一个反应步骤是通常的亲核反应，其中氢硫化物阴离子攻击碳酰基团形成硫取代的碳酰基团；这个步骤的收率是用溶剂极性和取代后的碳酰基团在溶剂中的稳定性确定的。第二个反应步骤以观察为基础，即β-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并(1，2-b)吡喃-5，6-二酮)和α-拉帕酮(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-5，10-二酮)能在浓硫酸中相互转换。第二个反应步骤包括在位置2(见前面的β-拉帕酮的结构)形成碳阳离子中间体，这起因于醚键断裂(例如，当α-拉帕酮、β-拉帕酮或董尼酮是原材料的时候)，或链烯基的质子化(例如，当拉帕醇类似物是原材料的时候)。这个步骤的收率是用碳阳离子的稳定性确定的，而且两种异构形式(α和β)的比例能借助硫酸溶液的温度确定到某种程度。任何使碳阳离子稳定的在位置2的取代都应该改善这个反应步骤的收率。所需要的异构形式能借助萃取和柱色谱法(硅胶)被分离和提纯。
用于化合物1(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)、化合物2(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并[2，3-b]噻喃-5，10-二酮)、化合物3(2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻吩-4，5-二酮)和化合物4(2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻喃-4，9-二酮)的制备程序如下(也见下面的方案1)：在干燥的250毫升圆底烧瓶中，在氩气气氛之下把1.5g(6.2mmol)的用于化合物1的α-拉帕酮(或分别用于化合物2、3或4的β-拉帕酮、拉帕醇类似物或董尼酮)溶解在20毫升的无水THF中。然后，把1.5g(19.2mmol)干燥的氢硫化钠添加到溶液之中，而且将由此得到的混合物在氩气气氛之下在室温下搅拌1小时。4.5毫升(18mmol)在1，4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液被添加到混合物之中，而且混合物在同样的条件下再搅拌4小时。为了合成化合物1和化合物3，反应混合物在冰浴中冷却，然后添加100毫升的浓硫酸，而且由此得到的混合物在氩气气氛之下在0℃搅拌20分钟。为了合成化合物2和化合物4，在室温下直接添加100毫升的浓硫酸(硫酸和过量的氢硫化钠之间的反应使反应混合物温度升高)，而且由此得到的混合物在氩气气氛之下在室温被搅拌20分钟。通过把混合物倒进400毫升的冰水之中使反应停止，然后由此得到的混合物用2×150毫升的二氯甲烷萃取。有机相被汇聚在一起，并且依次用水(300毫升)、5％的碳酸氢钠水溶液(300毫升)和1％的氯化钠水溶液(300毫升)洗涤，然后用硫酸钠(20克)干燥。过滤之后，滤液借助Rotovap蒸发到干燥。残渣被溶解在20毫升的二氯甲烷/己烷(1∶1)之中，而且被加载到硅胶柱之上。二氯甲烷被用来洗提化合物1和化合物3，而二氯甲烷/己烷(2∶1)被用来洗提化合物2和化合物4。一种主要的杂质伴随着每种产品。就化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的反应混合物而言，获得的杂质分别是β-拉帕酮、α-拉帕酮、董尼酮和2，3，3-三甲基-2H-3H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮(α-董尼酮)。产品的NMR和质谱(MS)的频谱分析是由Spectral Data Service公司，818 Pioneer St.，Champaign，IL 61820和HT实验室，9823 Pacific Height Blvd.，Suite F，San Diego，CA92121完成的。NMR和MS分析证实化合物1、化合物2和化合物3的结构如表1所示。α-董尼酮强烈地暗示分离出来的化合物有为化合物4展示的结构。
用这种合成方法生产的化合物的总收率介于2％和10％之间。如同前面提到的那样，收率取决于用提供更稳定的中间体并因此提供比在董尼酮中在位置2的仲碳原子高的收率的在β-拉帕酮中在位置2的三重结构在原材料萘醌的位置2的取代。因为产品收率也取决于溶剂的选择，所以除了四氢呋喃(THF)之外其它溶剂可能用来获得较高的收率。
                    方案1
Figure A20038010661700561
化合物5、6和7是借助两个步骤的反应程序合成的。两个步骤是：(1)通过在存在少量的三乙胺的情况下在乙腈中与1，2-萘醌反应使2-羟基烷基硫醇或带支链的烯丙基硫醇芳基化；(2)借助用浓硫酸处理形成二氢噻喃或二氢噻吩杂环。第一个反应步骤是广为人知的醌的芳基化反应。目前的方法不同于Mackenzie等人1986年在J.Chem.Soc.Perkin Tran.I，2233-2241中报告的方法，因为现在的方法是使用弱碱(即三乙胺)减少反应时间和提高产品收率的首例。第二个反应步骤是包括借助叔羟基或带支链的烯丙基的质子化形成的阳离子中间体的新颖反应。因为阳离子中间体更难以从仲羟基的质子化形成，所以，半脱氢噻噁烷杂环如同先前确定的那样是在用浓硫酸处理的时候从2-羟基烷基硫醇的芳基化产品形成的。
用于制备化合物5(2-甲基-3，3-二苯基-2H-3H-萘并[1，2-b]噻吩-4，5-二酮)、化合物6(3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)和化合物7(3，4-二氢-4-苯基-2H-萘并[1，2-b]噻喃-5，6-二酮)的程序如下(也见下面的方案2)：在干燥的250毫升圆底烧瓶中，将10mmol分别用于化合物5、化合物6或化合物7的1，1-二苯基-2-巯基-1-丙醇、3-甲基-1-巯基-2-丁烯或肉桂基硫醇溶解在100毫升乙腈之中，然后添加0.5毫升三乙胺(TEA)和1.58g(10mmol)的1，2-萘醌。混合物在室温下对于有伯硫醇的化合物搅拌2小时或对于有仲硫醇的化合物搅拌过夜，然后蒸发到干燥。把20毫升无水甲苯添加到残渣之中，并且再一次蒸发到干燥。把残渣溶解在15毫升二氯甲烷之中并且加载到硅胶柱之上。用醋酸乙酯/己烷(1∶1)洗提中间产品4-(2-羟基烷基硫烷基或带支链的烯丙基硫烷基)-1，2-萘醌。中间产品的收率在10％到80％的范围内，伯硫醇的收率高，仲硫醇的收率低。
经过提纯的中间产品4-(2-羟基烷基硫烷基或带支链的烯丙基硫烷基)-1，2-萘醌被溶解在50倍重量的浓硫酸之中，并且将混合物在室温下放置30分钟，然后倒到10倍体积的冰水中，并且用二氯甲烷萃取所得到的混合物。有机相先用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤之后，滤液蒸发到干燥，然后溶解在10毫升的二氯甲烷中并且加载到硅胶柱之上。最后用二氯甲烷/醋酸乙酯(10∶0到10∶2)洗提纯净产品。产品的NMR和MS分析是如同前面描述的那样完成的。结果展示在表1中。
                     方案2
Figure A20038010661700581
化合物8、9、10、11和12是用两个步骤的反应程序合成的。两个步骤是：(1)通过在存在痕量三乙胺的情况下在乙腈中与1，2-萘醌反应使2-羟基烷基硫醇芳基化；(2)通过用浓硫酸(或三氟乙酸)处理和暴露在空气之中形成半脱氢噻噁烷杂环。第一个反应步骤是广为人知的醌芳基化反应。目前的方法不同于Mackenzie等人1986年在J.Chem.Soc.Perkin Tran.I，2233-2241中报告的方法，因为现在的方法是使用弱碱(即三乙胺)减少反应时间和提高产品收率的首例。第二个反应步骤是新颖的反应，而且机制还不清楚。2-羟基烷基硫醇的芳基化产品作为4-(2-羟基乙基硫烷基)-1，2-萘醌在室温下暴露在空气之中的时候非常稳定(这与早先的研究(Sugiyama等人，(1999)，Drug Metabolism and Disposition，27(1)：60-67)相反)，而且仅仅在用与浓硫酸或三氟乙酸相似的强酸处理的时候才形成半脱氢噻噁烷杂环。
用于化合物8(11，12-脱氢-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物9(2-甲基-11，12-脱氢-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物10(2，3-二甲基-11，12-脱氢-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)、化合物11(2-羟基甲基-11，12-脱氢-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10-二酮)和化合物12(2，2，3-三甲基-11，12-脱氢-萘并[1，2-b]噻噁烷-9，10二酮)的制备程序如下(也见下面的方案3)：在干燥的250毫升圆底烧瓶中，将10mmol的2-巯基乙醇(或1-巯基-2-丙醇、3-巯基-2-丁醇、3-巯基-1，2-丙二醇、2-甲基-3-巯基-2-丁醇、其它的2-羟基烷基硫醇)溶解在100毫升乙腈中，然后添加0.5毫升三乙胺和1.58g(10mmol)1，2-萘醌。混合物在室温下就伯硫醇而言搅拌2小时，就仲硫醇而言搅拌过夜，然后蒸发到干燥。把20毫升无水甲苯添加到残渣之中，并且再一次蒸发到干燥。把残渣溶解在15毫升二氯甲烷中并且加载到硅胶柱之上。中间产品4-(2-羟基烷基硫烷基)-1，2-萘醌是醋酸乙酯/己烷(9∶1到1∶1，取决于2-羟基烷基硫醇的极性)洗提的。中间产品的收率是在10％到80％的范围内，伯硫醇的收率高，仲硫醇的收率低。
经过提纯的中间产品4-(2-羟基烷基硫烷基)-1，2-萘醌被溶解在50倍重量的三氟乙酸(或浓硫酸)中，而且将混合物在室温下放置30分钟。把蒸发和与甲苯共蒸发应用于三氟乙酸溶液，以便除去三氟乙酸。然而，浓硫酸溶液被倒进10倍体积的冰水中，而且用二氯甲烷萃取由此得到的混合物。然后，用水洗涤有机相并且用硫酸钠干燥。过滤之后，滤液蒸发到干燥。在两种情况下，粗产品残渣都被溶解在10毫升二氯甲烷中，并且被装载到硅胶柱之上。最后的纯净产品是用二氯甲烷/醋酸乙酯(10∶0到10∶2)洗提的。产品的NMR和MS分析是如同前面描述的那样完成的。结果展示在表1中。
                      方案3
                                            表1
  化合物        NMR数据   理论M.W.   质谱M.W.
  化合物1   1.45(s，6-CH3)，1.91(t，J＝7，2H-3)，2.83(t，J＝7，2H-4)，7.48(t，J＝8，1H)，7.63(t，J＝8，1H)，7.79(d，J＝8，1H)，8.11(d，J＝8，1H)   258   258
  化合物2   1.22(s，6-CH3)，1.62(t，J＝7，2H-3)，2.65(t，J＝7，2H-4)，7.42(t，J＝7，1H)，7.52(t，J＝7，1H)，8.06(d，J＝8，1H)，8.13(d，J＝8，1H)   258   258
  化合物3   1.21(d，J＝7，3-CH3)，1.39(s，3-CH3)，1.59(s，3-CH3)，3.98(q，J＝7，1H-2)，7.47(d，J＝8，1H)，7.55(t，J＝8，1H)，7.64(t，J＝8，1H)，8.09(d，J＝8，1H)   258   258
  化合物4   N/A   258   N/A
  化合物5   1.09(d，J＝7，3-CH3)，4.36(q，J＝7，1H-2)，7.1-8.08(m，14H)   382   382
  化合物6   1.43(s，6-CH3)，1.98(t，J＝7，2H-3)，3.10(t，2H-2)，7.47(t，J＝8，1H)，7.64(t，J＝8，1H)，7.88(d，J＝8，1H)，8.07(d，J＝8，1H)   258   258
  化合物7   2.08-2.17(m，1H-3)，2.34-2.39(m，1H-3)，2.96-3.01(m，2H-2)，4.66-4.68(m，1H-4)，7.17-7.30(m，5H-4-苯基)，7.54(t，J＝8，1H)，7.7(t，J＝8，1H)，7.94(d，J＝8，1H)，8.14(d，J＝8，1H)   306   306
  化合物8   3.16(t，J＝5，2H-3)，4.69(t，J＝5，2H-2)，7.48(t，J＝7，1H)，7.64(t，J＝8，1H)，7.72(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝7，1H)  232   232
  化合物9   1.63(d，J＝6，-CH3)，2.92(q，J＝7，1H-3)，3.09(q，J＝2，10，1H-3)，4.65-4.70(m，1H-2)，7.47(t，J＝7，1H)，7.64(t，J＝7，1H)，7.73(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝8，1H)  246   246
  化合物10   1.37(d，J＝7，3-CH3)，1.50(d，J＝7，3-CH3)，3.34(q，J＝6，1H-3)，4.77(q，J＝6，1H-2)，7.47(t，J＝7，1H)，7.64(t，J＝7，1H)，7.74(d，J＝8，1H)，8.04(d，J＝8，1H)  260   260
  化合物11   2.96-3日.01(m，1H-3)，3.21-3.25(m，1H-3)，3.78(t，J＝6，2H)，4.42-4.46(m，1H-2)，5.27(t，J＝6，1H)，7.55(t，J＝7，1H)，7.75(t，J＝7，1H)，7.82(d，J＝8，1H)，7.89(d，J＝8，1H)  262   262
  化合物12   1.38(d，J＝7，3-CH3)，1.48(s，3-CH3)，1.63(s，3-CH3)，3.18(q，J＝7，1H-3)，7.46(t，J＝7，1H)，7.63(t，J＝7，1H)，7.73(d，J＝7，1H)，)，8.04(d，J＝8，1H)  274   274
N/A：数据不可得
实施例2.通式I、II、III IV或V的化合物的抗增殖活性
本发明的化合物已被证明对包括SK-OV-3和OVCAR-3人类卵巢癌细胞；SW-480、HT-29、DLD1和HCT-116人类结肠癌细胞；MCF-7和MDA-MB-231人类***癌细胞；MIA PACA-2和BXPC-3人类胰脏癌细胞；NCI-H226和A549人类肺癌细胞以及DU-145和PC-3人类***癌细胞在内的多种癌细胞系有有效的抗增殖活性。因为β-拉帕酮仅仅在癌细胞系中而不在正常细胞中诱导编程性细胞死亡(Li等人，(2003)Proc Natl Acad Sci USA.，100(5)：2674-8)，所以本发明的化合物也是用一系列来自多种组织的包括正常的NCM 460结肠上皮细胞和正常的MCF 10A***上皮细胞在内的正常细胞系测试的。
表2展示抑制50％的细胞生长必不可少的化合物浓度(IC50)。如表2所示，在低微摩尔范围中和该范围以下，IC50数值是针对这些化合物中的几种化合物在被测试的所有的癌细胞系中获得的。
本发明的化合物的另一种作用诱导或提高转录因子的E2F家族成员的活性(例如，水平的升高)。研究已经表面β-拉帕酮在癌细胞核中而不是在正常细胞中诱导持续的E2F活性(例如，E2F水平的升高)，从而导致癌细胞停滞在G1和/或S期。本发明的几种化合物在维持E2F活性方面是有效的(例如E2F水平的升高)，因此引起G1和/或S期停滞。此外，本发明的化合物对正常细胞没有重大的毒性作用(见表2)。
细胞增殖化验是如同先前描述的那样完成的(Muller等人，(1996)，J.Med.Chem.，39：3132-3138；Muller等人，(1994)，J.Med.Chem.，37：1660-1669)。更明确地说，按指数增长的细胞是按每个井1,000个细胞播种在六井板上的而且被允许附着24小时。本发明的化合物、或β-拉帕酮、或董尼酮溶解在DMSO中，而且以微摩尔浓度添加到井中。对照井是用等体积的DMSO处理的。4小时之后，除去浮在表面的东西，并且添加新鲜的介质。在10-15天里每天都观察培养物，然后将它们固定和染色。大于30个细胞的群体作为生还者被记下来。
表2所示的本发明的化验和度量E2F活性的诱导和E2F水平的升高的方法能遵循在Li等人，(2003)，Proc Natl Acad Sci USA.，100(5)：2674-8中找到的描述和美国专利申请第2002/0169135号得以实施，这两份文件都在此通过引证被全部并入。
目前合成的拉帕酮衍生物化合物的抗增殖活性暗示本发明的化合物可能有望呈现广泛的抗癌活性。例如，本发明的化合物对治疗诸如乳癌、白血病、肺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、***癌和结肠癌之类的癌症是有效的。这些治疗是单独地或与其它的化疗制剂或放射线疗法组合地利用现在的拉帕酮衍生化合物(通式I、II、III、IV或V)完成的。在优选的实施方案中，本发明的化合物是通过防止过度增殖或癌细胞形成用于过度增殖紊乱和癌症的预防和治疗的(例如，作为预防药物)。
用β-拉帕酮和相似的化合物的实验结果已表明本发明的化合物对多种人类癌细胞有很强的编程性细胞死亡的作用而且它们能抑制其它的人类癌细胞的生长。它们能以许多种当前用于化学疗法的众所周知的方法被应用。例如，它们可能被直接注射到肿瘤之中，注射到血流或体腔中，或口服，或用膏药通过皮肤应用。选定的剂量应该足以构成有效的治疗，但不致引起无法接受的副作用。癌症和患者健康的状态应该优选在治疗之后一个合理的时间周期之中受到严密的监测。
                          表2
Figure A20038010661700651
其它的实施方案
尽管本发明已结合其详细的描述予以描述，但是前面的描述倾向于举例说明而不是限制用权利要求书定义的本发明的范围。其它的方面、优势和修改方案都在权利要求书的范围内。

Claims (65)

1.一种通式I的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中
R1-R6各自独立地选自H、OH、取代和未取代的C1-C6的烃基、取代和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰，取代的和未取代的C1-C6的酰基，-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-杂环、和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一、或R3或R4之一和R5或R6之一形成稠环，其中环有4-8个环形成员；
R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素，取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
n是一个从0到10整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是烃基、R3-R6独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰，而R7-R10是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2每个都是甲基，而R3-R10每个都是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1-R4每个都是氢，R5和R6每个都是甲基，而R7-R10每个都是氢。
5.一种在与药学可接受的载体的组合中包括治疗有效量的根据权利要求1的化合物的药学组合物。
6.一种治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求5的药学组合物。
7.根据权利要求6的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得异常增殖细胞中E2F水平的持续升高。
8.一种治疗癌症或癌症前期症状或预防癌症的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求5的药学组合物。
9.根据权利要求8的方法，其中药学组合物地服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得癌细胞中E2F水平的持续升高。
10.一种治疗或预防牛皮癣的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求5的药学组合物。
11.一种通式II的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-杂环，和-(CH2)n-苯基；
R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
n是一个从0到10的整数，
其中当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4都是H，R5和R6之一是OH而另一个是H，R7不是甲基或甲氧基，而R1O不是甲基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1和R2是烃基、R3-R6独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的和未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰、而R7-R10是氢。
13.根据权利要求11的化合物，其中R1和R2每个都是甲基，而R3-R10每个都是氢。
14.一种在与药学可接受的载体的组合中包括治疗有效量的根据权利要求11的化合物的药学组合物。
15.一种治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求14的药学组合物。
16.根据权利要求15的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得异常增殖细胞中的E2F水平的持续升高。
17.一种治疗癌症或癌症前期症状方法或预防癌症的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求14的药学组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得癌细胞中的E2F水平的持续升高。
19.一种治疗或预防牛皮癣的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求14的药学组合物的给药的。
20.一种通式III的化合物：
Figure A2003801066170005C1
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
n是一个从0到10的整数。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一个是烃基，R3和R4独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烃基碳酰，R5-R8每个都是氢。
22.根据权利要求20的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一个是烃基，R3和R4每个都是甲基，而且R5-R8每个都是氢。
23.一种在与药学可接受的载体的组合中包括治疗有效量的根据权利要求20的化合物的药学组合物。
24.一种治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求23的药学组合物。
25.根据权利要求24的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得增殖细胞中的E2F水平的持续升高。
26.一种治疗癌症或癌症前期症状或预防癌症的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求23的药学组合物。
27.根据权利要求26的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得癌细胞中的E2F水平的持续升高。
28.一种治疗或预防牛皮癣的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求23的药学组合物。
29.一种通式IV的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；n是一个从0到10的整数，
其中：
当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4之一不是甲基而另一个是H，而且R5、R6、R7和R8每个都不是H；
当R1和R2都是甲基的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2都是苯基的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是苯基、而另一个是H的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是苯基，而另一个是甲基的时候、至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是甲基、而另一个是H，而且R5、R6、R7和R8是H的时候，至少R3和R4之一不是OH而另一个不是H；
当R3和R4之一是乙酯基的时候，另一个是H；而且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
30.根据权利要求29的化合物，其中R1和R2是取代的或未取代的烃基，R3和R4独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的链烯基或取代的或未取代的烃基碳酰，R5-R8每个都是氢。
31.根据权利要求29的化合物，其中R1和R2之一是H，而另一个是甲基，R3和R4每个都是甲基，R5-R8每个都是氢。
32.一种包括在与药学可接受的载体的组合中包括治疗有效量的根据权利要求29的化合物的药学组合物。
33.一种治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求32的药学组合物。
34.根据权利要求33的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得异常增殖细胞中的E2F水平的持续升高。
35.一种治疗癌症或癌症前期症状或预防癌症的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求32的药学组合物。
36.根据权利要求35的方法，其中药物组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得癌细胞中的E2F水平的持续升高。
37.一种治疗或预防牛皮癣的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求32的药学组合物。
38.一种通式V的化合物：
或其药学可接受的盐，或其区域同分异构混合物，其中：
R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的Cw-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基团体选择、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环、和-(CH2)n-苯基；或R1或R2之一和R3或R4之一形成稠环，其中稠环有4-8个环形成员；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
n是一个从1到10的整数，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个都是H。
39.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2是烃基，R3-R4独立地是H、OH、卤素、烃基、烷氧基、取代的或未取代的酰基、取代的链烯基或取代的烃基碳酰，R7-R10每个都是氢。
40.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2每个都是氢，R3和R4之一是甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。
41.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4之一是甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。
42.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4之一是羟甲基，而另一个是氢，R5-R8每个都是氢。
43.根据权利要求40的化合物，其中R1和R2之一是甲基，而另一个是氢，R3和R4每个都是甲基，R5-R8每个都是氢。
44.一种在与药学可接受的载体的组合中包括治疗有效量的根据权利要求40的化合物的药学组合物。
45.一种治疗或预防细胞增殖性紊乱的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求44的药学组合物。
46.根据权利要求45的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得异常增殖细胞中的E2F水平的持续升高。
47.一种治疗癌症或癌症前期症状或预防癌症方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求44的药学组合物。
48.根据权利要求47的方法，其中药学组合物的服用在不影响正常细胞的E2F水平的情况下使得癌细胞中的E2F水平的持续升高。
49.一种治疗或预防牛皮癣的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的根据权利要求44的药学组合物。
50.一种用来合成通式I的化合物的方法，其中包括：将有通式A的化合物与氢硫化钠反应把氧换成硫生成通式A的化合物的二硫酮：
Figure A2003801066170011C1
其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；而n是一个从0到10的整数；以及
使所述的通式A的化合物的二硫酮与强酸反应形成通式I的化合物。
51.根据权利要求50的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
52.用来合成通式II的化合物的方法，其中包括使有通式B的化合物与二硫化钠反应把氧换成硫而且形成通式B的化合物的二硫酮：
其中R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物：
而n是一个从0到10的整数，其中：
当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4都是H，R5和R6之一是OH，而另一个是H，R7不是甲基或甲氧基，而且R10不是甲基；以及
使所述的通式B的化合物的二硫酮与强酸反应形成通式II的化合物。
53.根据权利要求52的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
54.一种合成通式III的化合物的方法，其中包括：
使有通式C的化合物与氢硫化钠反应形成通式C的化合物的二硫酮：
Figure A2003801066170013C1
其中Ra选自R1和R2；
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
n是一个从0到10的整数，以及
用强酸处理所述的通式C的化合物的二硫酮形成通式III的化合物。
55.根据权利要求54的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
56.一种用来合成通式IV的化合物的方法，其中包括：
使有通式D的化合物与氢硫化钠反应形成通式D的化合物的二硫酮：
Figure A2003801066170014C1
R1-R4各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；
R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物；
而n是一个从0到10的整数，
其中：
当R1和R2都是甲基的时候，R3和R4之一不是甲基，而另一个不是H、而且R5、R6、R7和R8每个都不是H；
当R1和R2都是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2都是苯基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是苯基，而另一个是H的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是苯基，而另一个是甲基的时候，至少R3、R4、R5、R6、R7和R8之一不是H；
当R1和R2之一是甲基、而另一个是H，而且R5、R6、R7和R8都是H的时候，至少R3和R4之一不是OH，而另一个不是H；
当R3和R4之一是乙酯基的时候，另一个是H；而且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8并非每个不是H；以及
用强酸处理所述的通式D的化合物的二硫酮形成通式IV的化合物。
57.根据权利要求56的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
58.一种用来合成通式I的化合物的方法，其中包括：
使有通式E的化合物：
其中R7-R10各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，与有如下通式的带支链的烯丙基硫醇反应：
Figure A2003801066170016C1
其中Ra选自R3和R4；
R1-R6各自独立地选自H、OH、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；而且n是一个从0到10的整数，在有弱碱存在的情况下形成有如下通式的硫化物中间体：
Figure A2003801066170016C2
以及
用强酸处理所述的硫化物中间体形成通式I的化合物。
59.根据权利要求58的方法，其中弱碱是三乙胺。
60.根据权利要求58的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
61.一种用来合成通式III的化合物的方法，其中包括：
使有通式F的化合物：
其中R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，与有如下通式的2-羟基烷基硫醇反应：
Figure A2003801066170017C2
其中R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环、-(CH2)n-苯基、芳基、杂环和苯基；而且n是一个从1到10的整数，
在有弱碱存在的情况下形成有如下通式的硫化物中间体：
Figure A2003801066170017C3
以及
用强酸处理所述的硫化物中间体形成通式III的化合物。
62.根据权利要求61的方法，其中弱碱是三乙胺。
63.根据权利要求61的方法，其中所述的强酸是浓硫酸。
64.一种用来合成通式V的化合物的方法，其中包括：
使有通式G的化合物：
其中R5-R8各自独立地是氢、羟基、卤素、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的烷氧基、硝基、氰基或氨基化合物，与有如下通式的2-羟基醇反应：
Figure A2003801066170018C2
其中R1-R4各自独立地选自H、取代的和未取代的C1-C6的烃基、取代的和未取代的C1-C6的链烯基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基、取代的和未取代的C1-C6的烷氧基碳酰、取代的和未取代的C1-C6的酰基、-(CH2)n-氨基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环和-(CH2)n-苯基；n是一个从1到10的整数，
形成有如下通式的硫化物：
Figure A2003801066170019C1
以及，
用强酸处理所述的硫化物而且使反应暴露在空气中以形成通式V的化合物。
65.根据权利要求64的方法，其中所述的强酸是浓硫酸或三氟乙酸。
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