CN1726864A - 用于抽取体液和监测其中的分析物的装置、***及方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于抽取体液样品(如间质液样品)和监测其中的分析物的***和方法。一些***包括构造成用于穿刺和停留在使用者皮肤层的目标部位中并随后从中抽取体液的穿刺件。该***还包括适于施加压力至目标部位附近的使用者皮肤层中的压环。该***构造成使得压环能够以振动的方式来施加压力。一些方法包括穿刺皮肤并以振动的方式施加压力至皮肤上。

Description

用于抽取体液和监测其中的分析物的装置、***及方法
技术领域
本发明大体上涉及医疗装置及其相关方法，尤其涉及用于抽取体液和监测其中的分析物的装置、***及方法。
背景技术
近年来，在用于监测体液(例如血液和间质液)中的分析物(例如葡萄糖)的医疗装置方面的努力旨在研制能够减轻使用者的不适和/或疼痛的装置和方法，简化监测方法，以及研制可允许连续或半连续地监测的装置和方法。监测方法的简化使得使用者可以在家里或在其它地方自行监测这种分析物，而无需专业保健人员的帮助。对设计用于家用以便促进频繁和有规律的使用的装置和方法来说，减轻使用者的不适和/或疼痛尤其重要。可以设想，如果血糖监测装置和相关方法是比较无痛的，则与其它情况相比，使用者会更频繁和更有规律地监测其血糖水平。
在血糖监测方面，连续或半连续的监测装置和方法是有利的，因为它们在血糖浓度趋势、食物和药物对血糖浓度的影响以及使用者的整体血糖控制方面提供了改善的效果。然而，实际上，连续或半连续的监测装置可能具有一些缺点。例如，在从目标部位(例如使用者皮肤层中的目标部位)中抽取间质液(ISF)的期间，ISF的流率会随着时间而减小。另外，在连续地抽取ISF若干小时之后，使用者的疼痛和/或不适可能会显著地增加，并且可能会在目标部位处产生永久性疵点。
因此，在本领域中仍然需要一种用于监测体液(如ISF)中的分析物(如葡萄糖)的装置和相关方法，其使用简单，在使用者身上产生较少的不适和/或疼痛，并且有助于连续或半连续的监测而不会过度增加使用者的疼痛或产生永久性疵点。另外，该装置需比较小和轻，使得它可被舒适地穿戴在身体上超过约8小时。该装置还优选以自动的方式来操作，不需要使用者进行频繁的输入。
发明内容
根据本发明实施例的用于抽取体液样品和监测其中的分析物的***使用简单，在使用者身上产生较少疼痛和/或不适，有助于连续或半连续的监测而不会过度增加使用者的疼痛或产生永久性疵点。另外，根据本发明实施例的ISF抽取装置也在使用者身上产生较少疼痛和/或不适，并且有助于连续或半连续的监测而不会过度增加使用者的疼痛或产生永久性疵点。而且，根据本发明的方法有助于连续或半连续的监测，不会过度增加使用者的疼痛或产生永久性疵点。
本发明的用于抽取体液的一些***包括构造成用于穿刺皮肤中的目标部位并获取其中的体液的穿刺件，以及用于以振动方式来施加压力至皮肤上的器具。压力施加器具包括至少一个压环，其同心地围绕穿刺件设置。压力施加器具通过机械或电子的手段来控制，以便施加振动频率于压环上。该频率可以为预定的，或者可响应于环境条件如流体的流率或所抽取的体积。
根据本发明一个示例性实施例的用于抽取体液样品和监测其中的分析物的***包括用即弃的盒匣和本机控制器模块。用即弃盒匣包括适于从身体中抽取体液样品(例如ISF样品)的取样模块，以及适于测量体液样品中的分析物(例如葡萄糖)的分析模块。另外，本机控制器模块可与用即弃盒匣电子式连通，并适于从分析模块中接收和储存测量数据(例如电流信号)。
根据本发明实施例的***的取样模块可选择性地包括穿刺件，其构造成用于穿刺使用者皮肤层的目标部位，并之后留在使用者的皮肤层中且从中抽取ISF样品。取样模块还可选择性地包括至少一个压环，其适于在穿刺件留在使用者皮肤层中的同时施加压力于目标部位附近的使用者皮肤层上。另外，如果需要的话，取样模块可构造成使得压环能够以振动方式施加压力于使用者的皮肤层上，从而减小了穿刺件所抽取的ISF样品的ISF葡萄糖滞后。
根据本发明一个实施例的间质液(ISF)抽取装置包括穿刺件(例如带孔的薄壁针)，其构造成用于穿刺使用者皮肤层的目标部位，并之后留在使用者的皮肤层中且从中抽取ISF样品。ISF抽取装置还包括至少一个压环(例如三个同心地设置的压环)，其适于在穿刺件留在使用者皮肤层中的同时施加压力于目标部位附近的使用者皮肤层上。ISF抽取装置构造成使得压环能够以振动方式施加压力，从而减小了穿刺件所抽取的ISF样品的ISF葡萄糖滞后。另外，由于ISF抽取装置构造成可以振动方式来施加压力，因此有助于连续或半连续的监测，同时降低了使用者的疼痛和永久性疵点的形成。压环以振动方式来施加压力还可优化到目标部位附近的血液流动，使得减小了ISF葡萄糖滞后。
由于根据本发明实施例的ISF抽取装置的穿刺件可在抽取ISF样品的期间留在使用者的皮肤层内，因此ISF抽取装置使用简单。
在本发明的一个实施例中，介绍了一种以自动方式将压力施加在压环上的机械装置。这种装置包括齿轮、穿刺件、压环和电机。齿轮适于与压环相互作用，使得齿轮在第一方向(即顺时针或逆时针)上的旋转将平移运动朝着使用者的皮肤层渐进地传递至压环上，从而允许将压力施加在使用者的皮肤层上。另外，齿轮在与第一方向相反的第二方向上的旋转将平移运动离开使用者的皮肤层渐进地传递至压环上。在本发明的一个实施例中，压环具有凸轮机构如螺旋槽，其适于与齿轮上的机械凸起相接合。该凸轮机构导致齿轮的旋转将直线运动传递至压环上。
本发明的用于从皮肤中抽取体液的一些方法包括，穿刺皮肤中的目标部位并获取其中的体液，大致同心地围绕目标部位以振动方式施加压力于皮肤上，促进从皮肤中抽取流体。压力振动频率可以是预定的，或者可响应于环境条件如流体的流率或所抽取的体积。
根据本发明一个实施例的用于抽取间质液(ISF)的方法包括，提供带有穿刺件和至少一个压环的ISF抽取装置。接下来，使用者的皮肤层与压环接触并被穿刺件穿刺。然后在利用压环以振动方式施加压力于使用者的皮肤层上的同时，通过穿刺件来从使用者的皮肤层中抽取ISF样品。压环施加压力的振动方式用来减小穿刺件所抽取的ISF样品的ISF葡萄糖滞后，和/或促进连续或半连续地抽取ISF样品达一段较长的持续时间(例如1小时至24小时范围内的一段较长持续时间)。
本领域的技术人员在阅读了本发明的如下更全面地介绍的详细内容之后，可以清楚本发明的这些和其它目的、优点和特征。
附图说明
通过参考对其中利用了本发明原理的示例性实施例进行阐述的以下详细介绍以及附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，在附图中：
图1是描述了根据本发明的一个示例性实施例的、用于抽取体液样品和监测其中的分析物的***的简化框图；
图2是施加在使用者皮肤层上的、根据本发明一个示例性实施例的ISF取样模块的简化示意图，其中虚线箭头表示机械相互作用，实线箭头表示ISF流，或者在与压环28相关时表示压力的施加；
图3是根据本发明的一个示例性实施例的分析模块、本机控制器模块和远程控制器模块的简化框图；
图4是根据本发明的一个示例性实施例的抽取装置的简化的侧剖视图；
图5是根据本发明的另一示例性实施例的抽取装置的一部分的透视图；
图6是图5所示抽取装置的简化的侧剖视图；
图7是显示了对于采用图4所示抽取装置所进行的测试而言的、作为时间之函数的灌流的曲线图；
图8是显示了根据本发明的一个示例性实施例的期间的步骤顺序的流程图；
图9是根据本发明的另一实施例的抽取装置的一部分的简化的侧剖视图；
图10A是从根据本发明另一实施例的抽取装置上方看去的透视图；
图10B是从图10A所示抽取装置下方看去的透视图；
图10C是图10A-B所示抽取装置的平面图；
图11是图10A-C所示抽取装置的分解透视图；
图12是图11所示抽取装置的齿轮的剖面透视图；
图13是从与齿轮正交式相互作用的蜗杆顶部看去的简化平面图；
图14是齿轮的简化的侧剖视图；
图15是图11所示抽取装置的一部分的简化的侧剖视图，其包括齿轮、上壳、主壳的底部、内压环和外压环；
图16显示了内压环的透视图；
图17显示了外压环的透视图；
图18显示了安装在内压环上的上壳的剖面透视图；
图19A是图10-15所示抽取装置的侧剖视图，显示了在切入之前内压环和外压环处于其收回状态的位置；
图19B是图10-15所示抽取装置的侧剖视图，显示了在切入步骤之前内压环处于其伸出状态的位置；
图19C是图10-15所示抽取装置的侧剖视图，显示了在切入之后内压环处于其伸出状态的位置；
图19D是图10-15所示抽取装置的侧剖视图，显示了在切入之后内压环和外压环处于其收回状态的位置；
图19E是图10-15所示抽取装置的侧剖视图，显示了在切入之后内压环和外压环处于其伸出状态的位置；
图20是葡萄糖模块连接在抽取装置上的实施例的简化透视图；
图21是切入模块的简化透视图；和
图22是切入模块的简化剖视图。
具体实施方式
在介绍题述***之前，应当理解，本发明并不限于所介绍或所显示的特定实施例，这些实施例当然可以变化。还应理解，由于本发明的范围只由所附权利要求限定，因此所采用的用语只是用于介绍这些特定实施例，而非起限制作用。
在提供数值的范围时，应当理解，还具体公开了在此范围的上限值和下限值之间的各中间值，除非上下文中给出清楚的说明，否则这些中间值精确到下限值单位的十分之一。任何给定值之间的较小范围或者给定范围内的中间值以及该给定范围内的任何其它给定值或中间值也包含在本发明内。这些较小范围的上限值和下限值可独立地被包括或排除在这些范围之外，这些限值的其中一个、两者均不、或两者均包括在该较小范围内的各范围也包含在本发明内，并在给出范围内排除了任何指定的排除值。在所给出的范围包括了一个或两个限值的情况下，将这些所包括的限值排除在外的范围也包含在本发明内。
除非另有说明，否则这里所用的所有技术和科学用语与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的意义相同。
必须注意的是，除非上下文中另有清晰的说明，否则在这里和所附权利要求中使用的单数形式“一个”和“这个”均包括了复数的指代物。因此，例如，“一个信号”包括了多个这种信号，等等。
本文所公开的所有出版物通过引用结合于本文中，以便公开和描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。这里所论及的出版物只是因为它们的公开早于本发明的提交日而被提供。这里的所有说明都不能被解释为，由于存在这些现有发明，本发明不能先于此出版物而被授权。另外，这里提供的出版物的日期可能和实际的出版日期不同，可能需要单独加以证实。
根据本发明的一个示例性实施例的用于抽取体液样品(例如ISF样品)和监测其中的分析物(例如葡萄糖)的***10包括用即弃盒匣12(包括在虚线框内)、本机控制器模块12和远程控制器模块16，如图1所示。
在***10中，用即弃盒匣12包括取样模块18，其用于从身体B如使用者皮肤层中抽取体液样品(即ISF样品)，还包括分析模块20，其用于测量体液中的分析物(如葡萄糖)。取样模块18和分析模块20可以是本领域技术人员已知的任何合适的取样模块和分析模块。合适的取样模块和分析模块的例子在国际申请PCT/GB0I/05634(国际公布号WO 02/49507 A1)中有介绍，其通过引用完整地结合于本文中。然而，在***10中，取样模块18和分析模块20均构造成用即弃的，因为它们均为用即弃盒匣12的部件。
然而，如图2所示，***10的特定取样模块18为ISF取样模块，其包括用于穿刺身体B的目标部位(TS)和抽取ISF样品的穿刺件22、发射机构24和至少一个压环28。ISF取样模块18适于提供ISF的连续或半连续流动至分析模块20，用于ISF样品中的分析物(如葡萄糖)的监测(例如浓度测量)。
在***10的使用期间，穿刺件22通过发射机构24的操作而***到目标部位中(即刺入目标部位中)。为了从使用者的皮肤层中抽取ISF样品，穿刺件22可以***例如为1.5毫米至3毫米范围内的最大***深度。另外，穿刺件22可构造成以连续或半连续的方式来优化ISF样品的抽取。就此而言，穿刺件22例如可包括带有弯头尖的25号薄壁不锈钢针(图1或图2中未示出)，其中用于弯头尖的支点设在针尖与针踵之间。用于根据本发明的穿刺件中的合适针在美国专利No.6702791和美国专利申请公开US 2003/0060784 A1(系列号No.10/185605)中有介绍，其通过引用完整地结合于本文中。
发射机构24可选择性地包括围绕着穿刺件22的针座(图1或图2中未示出)。这种针座构造成可控制穿刺件22***目标部位中的***深度。***深度的控制在抽取ISF样品的期间是有利的，因为可防止无意中切入位于使用者皮肤层中较深处的毛细血管，从而消除了所抽取ISF样品中的所得污垢、穿刺件的堵塞或者分析模块被血液堵塞。控制***深度还可用来在***10的使用期间减轻使用者所经受的疼痛和/或不适。
尽管图2描述了包含在取样模块18中的发射机构24，然而发射机构24可选择性地包括在用即弃盒匣12中，或者包括在***10的本机控制器模块14中。另外，为了简化使用者对***10的使用，取样模块18可以形成为分析模块20的一个整体部分。
为了促进从目标部位中抽取体液(例如ISF)，穿刺件22可以同心地设在至少一个压环28内。压环28可以为任何合适的形状，包括但不限于环形。这种装置的一个例子公开在美国专利No.5879367中，该专利通过引用完整地结合于本文中。
在***10的使用期间，在穿刺件22刺入目标部位之前将压环28施加在目标部位TS的附近，以便张紧使用者的皮肤层。这种张紧用于稳定使用者的皮肤层，以及防止在穿刺件的刺入期间皮肤层拱起。或者，在穿刺件刺入之前使用者皮肤层的稳定可以通过包括在取样模块18中的穿刺深度控制件(未示出)来实现。这种穿刺深度控制件靠在或“浮在”使用者皮肤层的表面上，并用作控制穿刺深度(也称为***深度)的限制器。穿刺深度控制件及其使用的例子在美国专利申请No.10/690083中有介绍，其通过引用完整地结合于本文中。
一旦穿刺件22被发射并已刺入目标部位TS中，穿刺件22的针(图1或图2中未示出)就停留在例如使用者皮肤层表面以下的约1.5毫米至3毫米范围内的***深度处。如果需要的话，穿刺件22可以在将压环28施加在使用者皮肤层上的同时被发射，从而简化了发射机构。压环28施加作用力于使用者的皮肤层上(图2中的向下箭头表示)，从而挤压目标部位附近的ISF。压环28所引起的皮下压力梯度导致ISF沿着针向上流动，并经过取样模块而到达分析模块(如图2中的弯曲且向上的箭头所示)。
因目标部位附近的ISF排空以及在压环28的作用下使用者皮肤层的松弛，流经穿刺件的针的ISF流可能随时间而衰减。本发明的***和方法通过在一个或多个方面改变所施加压力而解决了该问题。
在一种变型中，所施加压力的量可在给定时间内变化。尽管压环与皮肤之间的接触是恒定的，然而压力的量可以变化。例如，压力的量可与所抽取的ISF的体积或流率成比例地逐渐增大，或以其它方式来变化。或者，压力的增加可以是交替的，或者以步进的方式来施加。压力还可以在较大和较小压力的不同水平之间振动，其中压力的减小可包括通过完全取下压环使其与皮肤脱离接触来中止压力。根据应用，压环的振动频率可以是恒定的或可变的。例如，高压(“接通”)和低压或者无压力(“断开”)的施加时间可以是相同的(例如，3分钟接通之后为3分钟的断开，等等)，或者是不同的(例如，15分钟接通之后为10分钟的断开，等等)，或者其中之一是恒定的而另一个可变化(例如，15分钟接通之后为20分钟的断开，接着是15分钟的接通，然后为10分钟的断开，等等)。
在本发明的其它变型中，尽管施加在皮肤上的压力的量在一段时间内是恒定的，然而压力相对于针穿刺部位的位置可随时间变化。例如，起始压力可以开始于距穿刺部位为一定径向距离的位置处(假定压环为大致环形的构造)，其中径向距离随时间减小或增大。取决于应用或者响应于ISF的抽取流率或体积，该距离的变化可以是逐渐变化的，或者是减小的。这可通过使用具有可变直径的多个压环来实现，其中这些压环单独地或连续地施加在目标部位上。
然而，起始压力的位置可以保持不变，而压力施加于其上的径向表面积可以增大或减小。换句话说，压环与皮肤接触的表面积的大小可以增大或减小。这也可通过使用多个压环来实现，其中这些压环单独地但累加式地施加在皮肤上，或者从皮肤上逐步地撤去这种施加。
回到附图，如上所述，在穿刺件停留在使用者皮肤层中的同时，压环28可以振动方式(例如具有预定的压环循环程序，或者具有可控并可响应于ISF流率测量和反馈的压环循环程序)而施加在使用者的皮肤层上，以便减小ISF流动衰减。另外，在以振动方式施加压力的期间，存在着这样的时期，其中压环所施加的压力是可变的，或者去除了局部压力梯度，并且消除了源于使用者皮肤层中的ISF的净流出。另外，压环28可构造成在穿刺件留在使用者皮肤层中的同时在目标部位附近施加振动性机械力(即压力)。这种振动可以通过使用偏压件(图1或图2中未示出)如弹簧或定位块来实现。根据本发明的取样模块(以及ISF抽取装置)中的压环的结构和功能参见图4-7和图10-19在下文中更详细地介绍。
另外，轮流施加多个压环至目标部位附近的使用者皮肤上，这可用来控制经过取样模块和分析模块的ISF流，并且限制使用者皮肤层的任何给定部分处于压力下的时间。通过允许使用者的皮肤层可恢复，因此以振动方式施加压力还减少了使用者皮肤上的疵点，以及使用者的疼痛和/或不适。以振动方式施加压环28的另一有益效果在于，ISF葡萄糖滞后(即使用者ISF中的葡萄糖浓度与使用者血液中的葡萄糖浓度之差)得以减小。
一旦得知了本公开，本领域的技术人员便可构思出多种压环循环程序，其用来减小ISF葡萄糖滞后、使用者的疼痛/不适，和/或永久性皮肤疵点的产生。例如，压环28可伸出(即设置成使得可在目标部位附近的使用者皮肤层上施加压力)达30秒钟至3小时的时间，然后可收回(即设置成使得在使用者皮肤层上未施加压力)达30秒钟至3小时的时间。另外，已经确定，当施加压力的时间(即至少一个压环伸出的时间)处于约30秒钟至约10分钟的范围内以及释放压力的时间(即至少一个压环收回的时间)处于约5分钟至10分钟的范围内时，ISF葡萄糖滞后和使用者的疼痛/不适可显著地减小。特别有利的压环循环包括施加压力达1分钟和释放压力达10分钟。由于对施加和释放压力采用了不同的时间量，因此这种循环被称为不对称的压环循环。
压环循环程序可设计成使以下考虑得到平衡：(i)使压环伸出达足以抽取所需体积体液的一段时间；(ii)引起会减小ISF葡萄糖滞后的生理响应；(iii)减轻使用者的不适和永久性疵点的形成。另外，压环循环程序也可设计成可提供例如每15分钟进行一次半连续的分析物测量。
压环28可由本领域的技术人员已知的任何合适材料来形成。例如，压环28可以由比较刚硬的材料构成，包括但不限于丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料材料、可注射模塑的塑料材料、聚苯乙烯材料、金属以及它们的组合物。压环28还可由可弹性变形的材料组成，包括但不限于弹性体材料、聚合材料、聚氨酯材料、乳胶材料、硅酮材料，以及它们的组合物。
压环28所限定的内开口可以为任何合适的形状，包括但不限于圆形、正方形、三角形、C形、U形、六边形、八边形和锯齿形。
当使用压环28来减少ISF流动衰减和/或控制经过取样模块和分析模块的ISF流时，穿刺件22在使用压环28的同时被保持为伸出到(即停留在)使用者皮肤层的目标部位中。然而，当压环28被用来减小ISF葡萄糖滞后时，穿刺件22可间断性地停留在使用者的皮肤层中。穿刺件22的这种间断性停留可与压环28的压力施加相一致或不一致地发生。
在本发明的分析模块中可使用本领域的技术人员已知的任何合适的葡萄糖传感器。葡萄糖传感器310可以包含例如氧化还原反应剂***，其包括酶和氧化还原活性化合物或介质。多种不同的介质在本领域中是已知的，例如氰铁酸盐、乙氧基硫酸吩嗪、甲氧基硫酸吩嗪、苯二胺、甲氧基硫酸1-甲氧基吩嗪、2，6-二甲基-1，4-二苯醌、2，5-二氯-1，4-二苯醌、二茂铁衍生物、锇联吡啶络合物以及钌络合物。用于化验全血中的葡萄糖的合适酶包括但不限于葡萄糖氧化酶和脱氢酶(均基于NAD和PQQ)。可存在于氧化还原反应剂***中的其它物质包括缓冲剂(例如柠康酸盐或酯、柠檬酸盐或酯、苹果酸或酯、马来酸或酯以及磷酸盐缓冲剂)；二价阳离子(例如氯化钙和氯化镁)；表面活性剂(例如Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic)；以及稳定剂(例如白蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇和乳糖)。
在其中分析模块包括电化学基葡萄糖传感器的一个实施例中，葡萄糖传感器可响应于ISF样品中葡萄糖的存在而产生电流信号。本机控制器模块14然后可经由电接点(未示出)来接收电流信号，并将该信号转化成代表ISF葡萄糖浓度的信号。
本机控制器模块14在图3中的简化框图中介绍。本机控制器模块14包括机械控制器402、第一电子控制器404、第一数据显示器406、本机控制器算法408、第一数据存储元件410和第一RF链接412。本机控制器模块14构造成使得它可以电连接和机械连接在用即弃盒匣12上。机械连接使得用即弃盒匣12可拆卸地连接(例如***)在本机控制器模块14上。本机控制器模块14和用即弃盒匣12构造成使得它们可以例如通过带子而连接在使用者的皮肤上，其方式为将用即弃盒匣12和本机控制器模块14的组合固定在使用者的皮肤上。
在***10的使用期间，第一电子控制器404控制分析模块20的测量循环，如上所述。本机控制器模块14与用即弃盒匣12之间的通信通过分析模块20上的电接点以及本机控制器模块14上的相应电接点来进行。代表ISF样品的葡萄糖浓度的电信号然后通过分析模块发送至本机控制器模块。第一电子控制器404通过使用本机控制器算法408来解释这些信号，并将测量数据显示在第一数据显示器406(使用者可读取)上。另外，测量数据(例如ISF葡萄糖浓度数据)可储存在第一数据存储元件410中。
在使用之前，将未用过的用即弃盒匣12***到本机控制器模块14中。该***提供了用即弃盒匣12与本机控制器模块14之间的电通信。在***10的使用期间，本机控制器模块14中的机械控制器402将用即弃盒匣12牢固地固定住。
在将本机控制器模块和用即弃盒匣的组合连接在使用者的皮肤上之后，并且在接收到来自使用者的启动信号时，由第一电子控制器404启动测量循环。通过这种启动，穿刺件22被发射到使用者的皮肤层中以便开始ISF取样。可以通过第一电子控制器404或者通过使用者的机械相互作用来启动发射。
本机控制器模块14的第一RF链接412设置成可提供本机控制器模块与远程控制器模块16之间的双向通信，如图1和3的虚线箭头所示。本机控制器模块结合有可显示***的当前状态的视觉指示器(例如多色LED)，例如红光可用来表示低血糖或高血糖的状态，而绿光可用来表示血糖正常的状态等等。
本机控制器模块14设置成可接收和储存来自用即弃盒匣12的测量数据，并与用即弃盒匣12交互式通信。例如，本机控制器模块14可设置成将来自分析模块20的测量信号转化成ISF或血液中的葡萄糖浓度值。
任何给定时刻的ISF葡萄糖值(浓度)与同一时刻的血糖值(浓度)之差称为ISF葡萄糖滞后。可以想到，ISF葡萄糖滞后可归因于生理源和机械源。ISF葡萄糖滞后的生理源与葡萄糖在血液与使用者皮肤层的组织间隙之间扩散的时间有关。滞后的机械源与用来获取ISF样品的方法和装置有关。
根据本发明的装置、***和方法的实施例减小(减少或消除)了因生理源所引起的ISF葡萄糖滞后，这是通过在使用者的皮肤层上以振动方式来施加和释放压力，从而改善血液至使用者皮肤层的目标区域的流动来实现的。根据本发明的包括压环的ISF抽取装置(如下详细介绍)以这种方式来施加和释放压力。解释ISF葡萄糖滞后的另一方法是采用算法(例如预测算法)，其根据所测量的ISF葡萄糖浓度来预测血糖浓度。
预测算法例如可采用通式：
预测的血糖＝f(ISFi k，ratej，manratem p，相互作用项)
其中：
i为0至3之间的整数值；
j，n和m为1至3之间的整数值；
k和p为整数值1或2；
ISFi是所测得的ISF葡萄糖值，其中下标(i)表示所指的是哪一个ISF值，即，0＝当前值，1＝前面第一个值，2＝前面第二个值，等等；
ratej是相邻ISF值之间的变化率，其中下标(j)指的是哪一个相邻ISF值被用来计算该变化率，即，1＝当前ISF值与前一个ISF值之间的变化率；2＝相对于当前ISF值的前一个ISF值与前面第二个值之间的变化率；等等；和
manratem是ISF值组的相邻平均值之间的移动平均率，其中下标(n)和(m)指移动平均值中所包含的ISF值的数量(n)，以及移动相邻平均值相对于当前值的时间位置(m)。
预测算法的通式是所有允许项和可能截项的线性组合，其中用于项和截项的系数通过在获得ISF样品时对测得ISF值和血糖值进行回归分析来确定。适用于本发明***中的预测算法的详细介绍包括在2003年8月28日提交的美国专利申请No.10/652464中，该申请通过引用结合于本文中。
本领域的技术人员可以理解，预测算法的结果可用来控制医疗装置如胰岛素输送泵。可根据算法结果来确定的参数的一个典型例子是在特定时间点处将被施用给使用者的胰岛素剂的体积。
图4是根据本发明的一个示例性实施例的间质液(ISF)抽取装置900的侧剖视图。ISF抽取装置900包括穿刺件902、压环904、第一偏压件906(即第一弹簧)和第二偏压件908(即第二弹簧)。
穿刺件902构造成用来在目标部位处刺入使用者的皮肤层，以及用于随后从中抽取ISF。穿刺件902还构造成在从中抽取ISF的期间保持在(留在)使用者的皮肤层中。穿刺件902例如可保持在使用者的皮肤层中超过1小时，从而允许连续或半连续地抽取ISF。一旦得知了本公开内容，本领域的技术人员就可以认识到，穿刺件可以停留在使用者皮肤层中达8小时或以上的一段较长时间。
压环904构造成可在伸出状态与收回状态之间振动。当压环904处于伸出状态时，它围绕目标部位而施加压力于使用者皮肤层上，同时穿刺件停留在使用者的皮肤层中，以便(i)有助于从使用者的皮肤层中抽取ISF，以及(ii)控制经过ISF抽取装置900而到达例如上述的分析模块的ISF流。当压环904处于收回状态时，它围绕目标部位施加最小的压力或不施加压力于使用者的皮肤层上。由于压环904可在伸出状态与收回状态之间振动，因此可以控制使用者皮肤层的任一给定部分处于压力下的时间，从而允许使用者的皮肤层可以恢复，以及减少疼痛和疵点。
压环904通常具有例如在约0.08英寸至约0.56英寸范围内的外径，以及在约0.02英寸至约0.04英寸范围内的壁厚(如图4中的尺寸“A”所示)。
第一偏压件906构造成可将压环904压在使用者的皮肤层上(即使压环904处于伸出状态)以及收回压环904。第二偏压件908构造成可发射穿刺件902，使得穿刺件刺入目标部位。
压环施加在使用者皮肤层上的压力(作用力)例如可在约1至约150磅每平方英寸(PSI，以每单位压环截面积上的力来计算)的范围内，更典型地在约30至约70PSI的范围内。就此而言，大约50PSI的压力被确定为在提供合适的ISF流量同时减轻使用者的疼痛/不适方面是有利的。
在图4的实施例中，穿刺件902部分地容纳在振动式压环904的凹口中，凹口的深度决定了穿刺件902的最大穿刺深度。尽管在图4中未清楚地显示出，然而穿刺件902和振动式压环904可相互间移动，并且可彼此独立地施加在使用者的皮肤层上。
在使用ISF抽取装置900的期间，振动式压环904可伸出以用于稳定使用者的皮肤层，以及用于隔离和施加压力于目标区域的范围上，从而提供净的正压力以便促进ISF流动经过穿刺件902。
如果需要的话，ISF抽取装置900可包含有穿刺深度控制件(未示出)，其用于限制和控制在切入期间针刺入的深度。合适的穿刺深度控制件及其使用的例子在美国专利申请No.10/690083(代理人档案号No.LFS-5002)中有介绍，其通过引用完整地结合于本文中。
在ISF抽取装置900的使用期间，将包含ISF抽取装置900的***放在使用者的皮肤层上，压环904面向皮肤(例如见图4)。压环904被推压在皮肤上以便形成***。然后通过穿刺件902刺入(例如切入)到该***中。随后在穿刺件902完全或部分地保持在皮肤中的同时从该***中抽取ISF样品。
被抽取的ISF样品的流率最初比较高，但通常随时间下降。在3秒钟至3小时的一段时间之后，压环904可收回，以便允许皮肤恢复约3秒钟至3小时的一段时间。压环904然后可重新伸出达约3秒钟至3小时范围内的一段时间，并收回达约3秒钟至3小时。伸出和收回压环904的这一过程继续进行，直到ISF抽取被中止为止。伸出和收回循环优选为不对称的，其中对各循环采用不同的时间，例如伸出循环可不同于收回循环，或者伸出(或收回)循环在各连续循环中可以彼此不同，或者同时出现这两种不同。
图5和6分别为根据本发明的另一示例性实施例的ISF抽取装置950的剖视图和透视图。ISF抽取装置950包括穿刺件952和多个同心地设置的压环954A、954B和954C。ISF抽取装置950还包括分别用来将压环954A、954B和954C压在使用者的皮肤层上的多个第一偏压件956A、956B和956C，还包括用来发射穿刺件952的第二偏压件958，以及穿刺深度控制件960。
在使用期间，ISF抽取装置950设置成使得压环954A、954B和954C面向使用者的皮肤层。这例如可通过在上述用于抽取体液的***的取样模块中采用ISF抽取装置950并将该***放在使用者的皮肤层上来实现。
然后通过偏压件956A将压环954A压在使用者的皮肤层上，从而在使用者的皮肤层上形成***，其随后被穿刺件952切入(即刺入)。在压环954A处于使用中(即伸出)的同时，压环954B和压环954C可分别通过偏压件956B和956C而保持在收回位置。
在穿刺件952完全或部分地停留在使用者的皮肤层中的同时，可从形成于使用者皮肤层中的***内抽取ISF。在约3秒钟至3小时之后，压环954A可收回，以便允许使用者的皮肤层恢复达约3秒钟至3小时范围内的一段时间。在收回压环954A之后，压环954B可伸出以便施加压力于使用者的皮肤层上。在压环954B处于使用中(即伸出)的同时，压环954A和压环954C可分别通过偏压件956A和956C而保持在收回位置。在约3秒钟至3小时的时间之后，压环954B可收回达约3秒钟至3小时范围内的一段时间，然后是压环954C伸出。压环954C在使用者的皮肤层上保持压力达约3秒钟至3小时范围内的一段时间，然后收回达3秒钟至3小时的一段时间。在压环954C处于使用中(即伸出)的同时，压环954A和压环954B分别通过偏压件956A和956B而保持在收回位置。压环954A、954B和954C的伸出和收回之间的这种循环过程可进行至流体抽取结束为止。与图4所示实施例一样，图5和6中的多个压环的实施例的伸出和收回循环优选为不对称的，其中各循环采用不同的时间。
本领域的技术人员还可以认识到，根据本发明的ISF抽取装置中的多个压环可以任何顺序来使用，并不限于上述伸出和收回顺序。例如，可以采用在压环954A之前施加压环954B或954C的顺序。另外，可以同时伸出一个以上的压环。例如，图5和6所示的实施例可同时伸出全部三个压环，使得这些压环用作单个压环。
对于图5和6所示的实施例而言，多个压环中的每一个施加在使用者皮肤上的压力例如可在约0.1至约150磅每平方英寸(PSI)的范围内。
压环954A、954B和954C可分别具有例如0.08至0.560英寸、0.1至0.9英寸和0.16至0.96英寸范围内的外径。各压环的壁厚例如可在0.02至0.04英寸的范围内。
如果需要的话，根据本发明的一个备选实施例的抽取装置的最内压环可以为平环(见图9)，以便在施加能保持血液流向该区域的很小压力的同时将针保持在使用者的皮肤层中。图9显示了根据本发明一个示例性备选实施例的间质液(ISF)抽取装置970的一部分的侧剖视图。ISF抽取装置970包括穿刺件972、压环974、平压环975、用于偏压压环974的第一偏压件976(即第一弹簧)和用于偏压平压环的第二偏压件978(即第二弹簧)。
在该备选实施例中，平压环围绕针(即穿刺件972)并包含有大小足以正好允许针通过的孔。平压环优选具有0.02至0.56英寸的直径。
采用弹簧作为偏压件976的ISF抽取装置900并不容易适用于使压环在伸出和收回状态之间振动若干次的自动化应用。可能需要电机来预张紧ISF抽取装置900的弹簧。然而，如果将电机集成到ISF抽取装置900中，则弹簧就不是必需的，这是因为电机可用来直接施加作用力在压环上。在ISF抽取装置900的一个改进实施例中，ISF抽取装置1500采用两个同心压环和一个电机来构造，以便允许压环在伸出和收回状态之间实现自动振动。
图10A-C分别显示了ISF抽取装置1500的顶部透视图、底部透视图和顶部平面图，其包括主壳1509、两个束带柄1510、蜗杆端口1511、蜗杆1528、上壳1512、切入定位孔1513、穿刺件1514、内压环1517、外压环1518、孔1519和接片1520。
ISF抽取装置1500优选较小和较轻，使得使用者可以舒适地戴上ISF抽取装置1500达约8小时或更长时间。带子(未示出)可连接在束带柄1510上，以便允许以与手表相类似的方式将ISF抽取装置1500连接在身体上。另外，ISF抽取装置1500可连接在前臂、上臂或腹部上。在本发明的一个实施例中，ISF抽取装置1500具有约14毫米的高度和约45毫米的直径。另外，ISF抽取装置1500可具有约30克至约50克的重量。在使用ISF抽取装置1500的期间，ISF抽取装置1500的底部1516可安装在皮肤上。在本发明的一个实施例中，可在底部1516上设置双面压敏胶粘带来代替腕带，以便固定住ISF抽取装置1500。在本发明的另一实施例中，双面压敏胶粘带可与腕带一起设在底部1516上，以便进一步固定住ISF抽取装置1500。
内压环1517和外压环1518优选以自动的方式朝向皮肤和离开皮肤而运动。采用第一电子控制器404并通过控制电机1526的持续时间和方向来控制内压环1517和外压环1518的运动。内压环1517和/或外压环1518在其伸出状态下可朝着使用者的皮肤层向下伸出约8毫米，导致在皮肤上产生压力。如果采用弹簧来施加与朝着使用者皮肤层伸出约8毫米所需的相当量的压力，则ISF抽取装置的高度会变得比较大。在本发明的一个实施例中，电机可使内压环1517或外压环1518施加约0.1PSI至约150PSI的压力(作用力)。为了在提供足够量的作用力的同时降低高度，ISF抽取装置1500采用了集成有齿轮的凸轮机构，其将在图11-19中介绍。
图11是ISF抽取装置1500的分解透视图，其还包括夹具1508、穿刺件支座1515、外盖1522、齿轮1521、螺钉1532、电机1526、蜗杆1528、动力接点1530、固定销1562、第一表面销1559和第二表面销1561。内压环1517和外压环1518各自具有第一外形1523和第二外形1524，如图11所示。第一外形1523和第二外形1524均为螺旋形的和下凹的(即带有偏心的或螺旋形的凹槽)。电机1526用来转动设在端口1511内并通过螺钉1532固定住的蜗杆1528。在本发明的一个实施例中，电机1526可以是回转式直流电机或步进电机。动力接点1530可以电连接在电池或电源上，以便允许将动力传送至电机1526。
齿轮1521在其周边具有多个齿1534，如图12所示。更具体而言，图11所示的齿轮1521也可称为蜗轮，其适于与蜗杆1528机械式相互作用。齿1534可正交式地与蜗杆1528相互作用，以允许齿轮1521如图13所示地旋转。蜗杆1528可围绕X轴顺时针地或逆时针地旋转，这又使得齿轮1521可围绕Z轴顺时针地或逆时针地旋转。在本发明的一个实施例中，电机1526位于主壳1509的与上壳1512的顶部相对的一侧，从而允许ISF抽取装置1500具有比较小的高度。电机1526使蜗杆1528旋转，这又使齿轮1521旋转，从而将平移运动传递至内压环1517和/或外压环1518上。这种平移运动可使内压环1517或外压环1518运动至其伸出或收回状态。
在本发明的一个实施例中，齿轮1521包括由齿轮1521内侧的同心圆柱体1552所形成的环形间隙1550，如图14-15所示。齿轮1521还包括具有第一表面孔1558的第一表面1554，以及具有第二表面孔1560的第二表面1556。
第一外形销1559(见图11)可固定地安装在第一表面孔1558(见图12)中。因此，第一外形销1559可以键合成与位于内压环1517的最外部分上的第一外形1523相接合。在本发明的一个实施例中，可以有三个第一外形销1559，其用来将平移运动传递至内压环1517上。本领域的技术人员应当清楚，也可通过在第一表面1554上或者在内压环1517的最外表面上构造机械凸起来实现第一外形销1559的功能。对于其中机械凸起位于内压环1517的最外表面上的情形而言，第一外形1523由此必须设在第一表面1554上。
同样，第二外形销1561(见图11)可固定地安装在第二表面孔1560(见图12)上。因此，第二外形销1561可以键合成与位于外压环1518的最外部分上的第二外形1524相接合。在本发明的一个实施例中，可以有三个第二外形销1561，其用来将平移运动传递至外压环1518上。本领域的技术人员应当清楚，也可通过在第二表面1556上或者在外压环1518的最外表面上构造机械凸起来实现第二外形销1561的功能。对于其中机械凸起位于外压环1518的最外表面上的情形而言，第二外形1524由此必须设在第二表面1556上。
内压环1517可滑动式地适配在第一表面1554上，如图15所示。另外，外压环1518可滑动式地适配在环形间隙1550中。上壳和主壳1509的底部1516形成了夹层结构，以便固定齿轮1521、内压环1517和外压环1518。该夹层结构通过图11所示的多个螺钉1532而固定在一起。
内压环1517和外压环均具有凸轮机构，其可将齿轮1521的旋转运动转化成线性的往复运动。图16显示了内压环1517的透视图。在本发明的一个实施例中，第一外形1523可具有十字交叉的螺旋槽，其允许内压环1517因齿轮1521的顺时针或逆时针运动而以线性方式向下运动。第一表面销1559适于与第一外形1523相互作用，从而允许将齿轮1521的旋转运动转化成内压环1517的线性运动。图17显示了外压环1518的透视图。在本发明的一个实施例中，第二外形1524可具有一个螺旋槽，从而允许外压环1518因齿轮1521的旋转运动而以线性方式向下运动。第二表面销1561适于与第二外形1524相互作用，以便允许将齿轮1521的旋转运动转化成外压环1518的线性运动。第一外形1523可具有比第二外形1524大两倍左右的节距，这样，对于齿轮1521每单位转数来说，内压环1517具有比外压环1518大两倍左右的线性位移运动。例如，齿轮1521的连续顺时针运动可使内压环1517首先伸出，然后外压环1518伸出。齿轮1521的连续逆时针运动可导致只有内压环1517伸出。本领域的技术人员应当清楚，可以通过改变第一外形1523和/或第二外形1524的样式来实现压环的多种运动顺序。另外，可修改电机1526的方向和持续时间，以便控制压环运动的顺序。
内压环1517和外压环1518优选在接触使用者的皮肤层时不旋转。可能的压力和旋转的组合会给使用者造成伤痕和不适。外压环1518还包括设在其最外表面上的至少一个线性凹槽1534，如图17所示。线性凹槽1534设在外压环1518的最外表面上，并且平行于外压环1518的向上和向下的线性运动。主壳1509具有三个接片1520(见图10B)，其键合在这三个线性凹槽1534上并可防止外压环1518旋转。图18显示了安装在内压环1517上的上壳1512的剖面透视图。上壳1512还包括两条直线槽口1536(在图18中只显示了一条直线槽口)。与外压环1518相类似，直线槽口1536设置成平行于内压环1517的线性运动。内压环1517具有固定地安装于其上的两个相应的固定销1562。这两个固定销1562键合在图18所示的直线槽口1536上，并可防止内压环1517旋转。
图19A是在进行切入之前沿着图10C所示线E-E的ISF抽取装置1500的侧剖视图。ISF抽取装置1500可安装在身体上，使得可以启动葡萄糖测量循环。接下来，内压环1517如图19B所示地朝着使用者的皮肤层下降。这有助于让使用者的皮肤层绷紧，从而可发射穿刺件。
在本发明的一个实施例中，发射机构24(见图2)可实现为如图21和22所示的外部切入模块1700。图21显示了外部切入模块1700的透视图，其包括主体1778、控制杆1710、开关1720、可选的分析模块1740、盖子1770、槽口1760、压力引导柱1750、切入定位柱1730以及穿刺件1714。外部切入模块1700可具有近端1775和远端1776，如图21所示。外部切入模块1700可采用改进的OneTouch_UltraSoft切入装置来构成，其可从LifeScan公司中买到。偏压件被更换成使其可适用于发射穿刺件1714，并且盖子由具有压力反馈回路功能的改进型盖子所取代。OneTouch_UltraSoft切入装置的机械结构在美国专利US 6045567、US 6197040和US 6156051中有介绍，这些专利通过引用完整地结合于本文中。外部切入模块1700可利用切入定位孔1513和相应地设置的切入定位柱1730而与ISF抽取装置1500相配。更具体而言，外部切入模块1700可在内压环1517如图19B所示地朝着使用者皮肤层向下运动的同时与ISF抽取装置1500相配。这便允许内压环1517施加压力于使用者的皮肤层上并使其保持绷紧，然后能将穿刺件1714发射到使用者的皮肤层中。
在本发明的一个优选实施例中，在与ISF抽取装置1500相配之后，使用者可通过外部切入模块1700朝着使用者的皮肤层人工地施加额外的向下作用力。在许多情况下，使用者难于确定通过外部切入模块1700来施加的人工作用力的合适量。因此，外部切入模块1700还包括压力反馈回路，其引导使用者以可重复的方式来施加合适量的作用力。
通过使用盖子1770、盖子1770内的偏压件(未示出)、槽口1760以及压力引导柱1750来实现压力反馈回路的功能。图22显示了外部切入模块1700的剖视图。盖子1770可采取两件式组件的形式，其包括相互间滑动接合的下部1770A和上部1770B。盖子1770可具有中空的圆柱体形状，并且可拆卸地接合在远端1776上。下部1770A可具有孔，其在促动开关1720之后允许穿刺件1714从中穿过。下部1770A还可具有偏压件，例如安装在中空圆柱体形状内的弹簧(未示出)。下部1770A还可具有至少一个槽口1760，其可对应于被集成或连接在上部1770B上的压力引导柱1750。槽口1760可具有矩形形状，其设计成可在平行于图21和22所示双向箭头A的向上和向下运动中利用压力引导柱1750来引导下部1770A的运动。槽口1760的边界限制了下部1770A相对于上部1770B的伸出和收回。
在复位状态下，偏压件完全地伸出，使得外部切入装置1700准备好可与ISF抽取装置1500相配合。一旦外部切入装置1700与ISF抽取装置1500相配，就可施加人工的向下力来将偏压件向下压，使得下部1770A沿着上部1770B滑动式收回。一旦压力引导柱1750接触到槽口1760的边界，则使用者就会注意到，需要显著地增大向下作用力以便进一步推动外部切入装置1700。这种增大阻力的反馈会促使使用者停止施加向下力。此时，使用者应促动开关1720，以便朝着使用者的皮肤层发射穿刺件1714。在本发明的一个实施例中，在这种情形下为弹簧的偏压件具有约1牛至约10牛的恒定力，优选为约5牛。弹簧的作用力引导使用者在促动外部切入装置1700之前施加适当量的向下力。在本发明的一个实施例中，盖子1770可具有四个径向间隔开的槽口1760和四个相应的压力引导柱1750，以便帮助使用者施加合适量的作用力。
在外部切入装置1700的一个备选实施例中，在槽口1760的附近显示有标记刻度(未示出)，从而允许使用者在外部切入装置1700上施加中等量的向下压力。可使用压力引导柱1750来与标记刻度上的目标水平对准。标记刻度的使用将允许使用者可重复性地施加中等水平的向下力。由于在使用者之间存在可变性，因此可能需要针对使用者来定制人工向下力的大小，以便减少疼痛的量，以及还增加收集足量ISF的可能性。
在外部切入装置1700的另一备选实施例中，标记刻度(未示出)可显示在上部1770B上。下部1770A的最上边缘1779可用来与显示于上部1770B之上的标记刻度上的目标水平对准。
应当注意到，外部切入装置1700应限于与连续式葡萄糖显示器一起使用。ISF抽取装置1500可适用于从使用者的皮肤层中获得血样的目的。在这样的一个实施例中，盖子1770将直接压在使用者的皮肤层上而非压在ISF抽取装置1500上。外部切入装置1700的压力反馈控制机构将在确定合适量的向下压力方面为使用者提供增加的控制，以便减轻疼痛和增大获得足量血液的可能性。一旦收集了足量的血液，就可采用一次性的用即弃测试带、例如可从LifeScan公司(位于美国加利福尼亚州的Milpitas市)中买到的OneTouch_Ultra_葡萄糖测试带来进行检测。
控制杆1710可通过向上运动而被扣发，导致弹簧预张紧至合适的力和位移。然后可促动开关1720，导致穿刺件1714被发射到使用者的皮肤层中，使得穿刺件1714可开始收集ISF。穿刺件1714刺入使用者的皮肤层达足够的深度，使得生理流体如ISF或血液流入到穿刺件1714中，并将流体输送至分析模块1740、在这种情况下为葡萄糖模块中。然后使控制杆1710向下运动，导致穿刺件1714脱离切入模块1700。在本发明的一个实施例中，穿刺件1514可采用夹具1508刚性地固定在上壳1512上，夹具1508允许穿刺件1714在测量循环的持续时间内保持在使用者的皮肤层中。夹具1508还包括两条臂1508A和1508B，其在***到内压环1517中时朝着穿刺件1514向内施压，导致穿刺件1514被刚性地固定住。图19C显示了ISF抽取装置1500的剖视图，其中穿刺件1514已经被发射至使用者的皮肤层中并固定在抽取装置1500上。
在本发明的一个实施例中，内压环1517和外压环1518可处于以下三种不同状态之一中：a)内压环1517处于伸出状态，而外压环1518处于收回状态，如图19C所示；b)内压环1517和外压环1518均处于收回状态，如图19D所示；以及c)内压环1517和外压环1518均处于伸出状态，如图19E所示。在本发明的一个实施例中，ISF抽取装置1500可通过顺序地启动来执行以下循环，以便实现以下状态，即状态a)持续约5分钟，状态c)持续约10分钟，状态b)持续约5分钟；以及状态c)持续约10分钟。本领域的技术人员应当清楚，可根据应用和/或个体的情况来实施这三种状态的各种顺序和持续时间。
ISF抽取装置1500优选具有用来测量内压环1517的线性位移距离的器具。ISF抽取装置1500还优选具有测量内压环1517或外压环1518施加在使用者皮肤层上的力的大小的器具。可以实施反馈力回路，以便允许根据从中产生的压力的量来控制内压环1517或外压环1518的线性位移距离。这使得可以通过内压环1517和/或外压环1518而在指定的持续时间内实现可编程的作用力阈值。在某些情况下，可根据特定的使用者来设计定制的作用力水平，以便减少在抽取目标体积ISF的期间人与人之间的可变性，挤出ISF的速度，葡萄糖滞后，产生伤痕，以及本文中所介绍的其它所需属性。
图20是本发明的一个备选实施例中的简化透视图，其中此处为葡萄糖模块的分析模块与另一抽取装置1600形成接口。抽取装置1600包括内压环1617、外压环1618、导管1620以及适配器1622。内压环1617和外压环1618与抽取装置1500中的相同。在本发明的一个备选实施例中，ISF抽取装置1600在其中具有电子部分，其使得可以电化学式地测量葡萄糖，以及还可控制内压环1617和外压环1618的运动。导管1620可由柔性材料如硅酮制成，以便将穿刺件经由适配器1622而流体式连接在分析模块1626上。在本发明的一个实施例中，穿刺件刚性地连接在内压环1617上。因此，用于导管1620的柔性材料允许内压环1617在收回状态与伸出状态之间振动，同时允许分析模块1626保持在固定的位置。在其中运动会影响分析模块1626精确地测量葡萄糖的能力的情况下，这是优选的。分析模块1626包括接点1624，用于建立至抽取装置1600的电子部分上的电连接。在本发明的一个实施例中，接点1624可以是分析模块1626内的导电共注塑材料。
在ISF抽取装置1600的一个备选实施例中，分析模块1626可刚性地连接在穿刺件上而无需使用导管1620。因此，如果穿刺件也刚性地连接在内压环1617上，则分析模块1626将与穿刺件一起在伸出状态与收回状态之间运动。对于其中运动不会影响分析模块1626的精度的情况来说，可能希望分析模块1626在测量循环的期间运动，以便减少导管1620的使用，使得可减少ISF抽取装置1600的死容积。应当注意，如果分析模块1626足够大，则分析模块1626与内压环1617一起运动是不合要求的，这是因为ISF抽取装置的高度也会变得太大。
在根据本发明的抽取装置中包括有至少一个压环的设置可提供许多优点。首先，使压环在伸出状态与收回状态之间振动可减小(即减少)ISF葡萄糖滞后。在收回压环时，使用者皮肤层上的压力被释放，使用者的身体作出反应，即增加了至目标部位的血液灌流。这种现象称为反应性充血，并且被假定为ISF通过压环的振动而有利地补充至目标部位中的机理。ISF的这种补充有助于减小ISF葡萄糖值与全血葡萄糖值之间的滞后。
根据本发明的ISF抽取装置的另一优点在于，压环的振动允许压环之下的皮肤恢复，从而减少了使用者的疼痛、不适以及永久性疵点的形成。
另外，可以使用带有多个压环的抽取装置(例如图5-6和图10-11的实施例)，其中至少一个压环永久性伸出以便有助于ISF收集，同时其它压环在伸出状态与收回状态之间振动，使得使用者皮肤层的不同区域在任何给定时间内都处于压力下。永久性伸出的压环与振动式压环的这种组合还有助于减轻使用者的疼痛/不适。
根据本实施例的ISF抽取装置的另一优点在于，可采用压环来控制进行所抽取ISF样品的葡萄糖测量的条件。例如，如果经过葡萄糖传感器的ISF样品的流率是恒定的或静态的，则电化学式葡萄糖传感器更准确和精确。根据本发明的ISF抽取装置的压环可提供所抽取ISF样品的受控流。例如，压环的收回可停止ISF样品流达0.1秒至60分钟的一段时间，以便允许进行葡萄糖浓度测量。一旦葡萄糖浓度测量完成，就可重新伸出一个或多个压环来继续抽取ISF。这样就可实现半连续的ISF样品抽取。
一旦得知了本公开内容，本领域的技术人员便可以认识到，根据本发明的ISF抽取装置可用于多种***中，包括但不限于上述用于抽取体液样品和监测其中的分析物的***。例如，ISF抽取装置可用于这种***的取样模块中。
参见图8，根据本发明一个示例性实施例的用于从使用者皮肤层中连续地收集ISF样品的方法1000包括，提供ISF流体抽取装置，如步骤1010中所述。所提供的ISF流体抽取装置包括穿刺件和至少一个压环(例如一个压环或三个同心的压环)。穿刺件和压环可以为在根据本发明的ISF抽取装置和***中如上所述的穿刺件和压环。
接下来，如步骤1020中所述，使压环与目标部位(即指尖皮组织目标部位、肢体目标部位、腹部目标部位或者可从中抽取ISF样品的其它目标部位)附近的使用者皮肤层接触。可利用任何适当的技术来使压环与使用者的皮肤层接触，这些技术例如包括在根据本发明的***和装置的实施例中如上所述的那些技术。
然后如步骤1030所述，将穿刺件刺入使用者皮肤层的目标部位。接下来，如步骤1040中所述，在以可减小所抽取ISF的ISF滞后的振动方式来施加压力于使用者皮肤层上的同时，通过穿刺件从使用者皮肤层中抽取ISF。在根据本发明的方法中施加压力的各种振动方式已经参考图1-7、图9-19在上文中介绍过。
以下示例用于显示根据本发明的装置、***和方法的各种实施例的有利方面。
                        示例
示例1：振动式压环对处于振动式压环之内的区域中的血液灌流的影响。从大致处于连接在受检者前臂上的压环内部中心处的0.25平方厘米的面积中以半规则间隔开的方式来收集激光多普勒效应图象灌流数据。压环具有约1.35厘米的外径和约0.08厘米的壁厚。在将压环伸出到受检者的皮肤层上之前收集基准数据。压环在0.5磅弹簧力的作用下伸出至皮肤层上达10分钟，从皮肤层上收回达30分钟，然后重复这种伸出和收回的循环。压环随后伸出至皮肤层上达5小时，抬起达1小时，最后伸出至皮肤上达10分钟。0.25平方厘米的测量区域中的平均灌流值显示于图7的曲线中。
从图7中可以看到，与基准血液灌流相比，压环的伸出减少了压环所围起区域内的血液灌流(即血液灌流随着压力的施加而减少)。然而，取下压环(即释放压力)不仅使这种效果相反，并且实际上使灌流增加至超过了基准值。
示例2：振动式压环对ISF葡萄糖滞后的影响。进行了一项研究，以确定在使用根据本发明的示例性实施例的振动式压环的期间血流对ISF葡萄糖值的影响。在一个程序中测试了20个糖尿病受检者，其中在受检者前臂的手掌(掌心)和手背部分上进行了基准血液灌流测量。受检者然后参与一项试验，其中在3至6小时的时间内以15分钟的间隔来收集手指血液样品、对比ISF样品和经处理的ISF样品。对比ISF样品在无任何皮肤层控制的条件下从受检者的前臂中获得，经处理的ISF样品通过用振动式压环来控制受检者的皮肤层而获得。在3至6小时的测试时间内，通过摄入微波餐以及包括胰岛素和口服降血糖药品在内的糖尿病治疗药物来影响血糖，使得大多数受检者经历血糖水平的上升和下降。
通过压环来施加约150磅每平方英寸的压力达30秒钟同时不取样，然后经过5分钟的等待时间以便血液允许灌流至取样目标部位中，从而形成经处理的ISF样品。紧邻于得到对比样品和经处理的ISF样品之前，用Moor激光多普勒效应成像仪(英国德文郡)来进行血液灌流测量。在ISF取样目标部位的中心周围为2平方厘米的面积上进行激光多普勒效应成像。
在表1中给出了每个受检者的滞后时间(以分钟为单位)和灌流的测量值。
                                          表1
受检者  对比血液(每单位) 经处理的血液(每单位) 经处理的血液(单位比率)  对比样品的ISF滞后(分钟) 经处理样品的总滞后 总滞后的减小
  8   97.1   212.9   2.19   30   10   20
  9   65.3   170.3   2.61   21   5   16
  10   84.0   187.6   2.23   26   4   22
  11   50.2   117.3   2.34   22   -5   27
  12   68.4   223.5   3.27   12   -2   14
  13   95.4   295.2   3.09   30   15   15
  14   62.0   150.3   2.42   47   12   35
  15   51.7   92.8   1.80   50   10   40
  16   80.0   80.9   1.01   41   24   17
  17   64.6   107.9   1.67   46   12   34
  18   101.2   244.4   2.41   50   11   39
  19   86.2   142.4   1.65   27   16   11
  20   114.8   256.9   2.24   42   16   26
  21   118.6   198.3   1.67   13   5   8
  22   73.2   156.2   2.13   25   8   17
  23   114.7   278.2   2.43   30   8   22
  24   94.4   253.6   2.69   15   8   7
  25   161.2   482.0   2.99   8   -2   10
  26   58.7   151.7   2.59   42   9   33
  27   114.6   363.3   3.17   29   8   21
  28   56.3   117.0   2.08   31   10   21
  平均值   86.3   203.9   2.32   30.3   8.7   21.7
  标准方差   28.1   97.2   0.6   12.8   6.6   9.9
表1中的数据表明，通过使用振动式压环，ISF葡萄糖滞后平均减小了21.7分钟，即从30.3分钟(12.8的标准方差)的平均值减至8.7分钟(6.6的标准方差)的平均值。这种滞后的减小通过以一定方式在受检者的皮肤层上施加和释放压力来实现，使得ISF取样区域中的局部血液灌流相对于对比取样区域增加了平均2.3倍(0.6的标准方差)。
尽管在本文中已经显示和介绍了本发明的优选实施例，然而本领域的技术人员清楚，这些实施例仅仅以示例的方式来提供。在不脱离本发明的前提下，本领域的技术人员可以想到大量的修改、变化和替换。
应当理解，可采用本文所述的本发明实施例的各种备选例来实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并因此覆盖了属于这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等效物。

Claims (13)

1.一种用于从皮肤中抽取体液的***，所述***包括：
构造成用于穿刺皮肤中的目标部位并获取其中的体液的穿刺件，和
用于以振动方式施加压力于皮肤上的器具，所述压力施加器具可大致同心地围绕所述穿刺件延伸。
2.根据权利要求1所述的***，其特征在于，所述用于施加压力的器具包括至少一个环，其围绕所述穿刺件同心地设置。
3.根据权利要求2所述的***，其特征在于，所述用于施加压力的器具还包括可旋转的齿轮，其中所述齿轮适于与所述至少一个压环相互作用，使得所述齿轮在第一方向上的旋转将平移运动朝着使用者的皮肤层渐进地传递至所述至少一个压环上，从而允许将压力施加在使用者的皮肤层上，所述齿轮在与所述第一方向相反的第二方向上的旋转将平移运动离开使用者的皮肤层渐进地传递至所述至少一个压环上。
4.根据权利要求1、2或3所述的***，其特征在于，所述***还包括分析模块，其适于接受所获取的体液。
5.根据上述权利要求中任一项所述的***，其特征在于，所述***构造成可戴在身体上。
6.一种用于从皮肤中抽取体液的方法，所述方法包括：
穿刺皮肤中的目标部位并获取其中的体液；和
大致同心地围绕所述目标部位以振动的方式施加压力于皮肤上，其中可促进从皮肤中抽取流体。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在振动频率下施加所述压力包括，在第一时间间隔内施加较大量的压力，随后在第二时间间隔内施加较小量的压力。
8.根据权利要求6或7所述的***，其特征在于，所述第一时间间隔与所述第二时间间隔相同。
9.根据权利要求6或7所述的***，其特征在于，所述第一时间间隔与所述第二时间间隔不同。
10.根据权利要求9所述的***，其特征在于，所述第一时间间隔比所述第二时间间隔更长。
11.根据权利要求9所述的***，其特征在于，所述第一时间间隔比所述第二时间间隔更短。
12.根据上述权利要求中任一项所述的***，其特征在于，施加较小量的压力包括不施加压力。
13.根据上述权利要求中任一项所述的***，其特征在于，施加在皮肤上的压力处于约0.1至约150磅每平方英寸的范围内。
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