CN1724536A - 苯并噻吩［3,2－b］吲哚类衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
苯并噻吩［3,2－b］吲哚类衍生物、制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种苯并噻吩[3，2－b]吲哚类选择性***受体调节剂I，该调节剂可以在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的苯并吲哚类选择性***受体调节剂，具体涉及一种苯并噻吩[3，2-b]吲哚(Benzothieno[3，2-b]indole)类化合物，该类化合物作为选择性***受体调节剂在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术
女性绝经后由于卵巢功能退化，内源性***减少，通常会出现潮热、抑郁、尿失禁、骨质疏松、冠心病等症状以及伴随出现的心理问题，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，这些状况得到越来越多的关注。雌激索替代疗法是采用给病人补充外源性雌源素的治疗方法，能一定程度缓解这些症状，但由于***作用的多样性，这种方法增加患者患子宫内膜癌和乳腺癌的危险性。荷尔蒙替代疗法采用***和孕激素联合给药的方法能减弱***对子宫的刺激作用，但易导致乳腺癌的危险仍无法避免。由于这些严重的副作用，寻求新的，更好的治疗方法势在必行。选择性***受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)是一类能与***受体结合、显示组织特异性的类***样作用或抗***样作用的化合物。近年来有关这类化合物研究的综述文章可见：SERMs：Evolutionary Chemistry，Revolutionary Biology.Current Pharmaceuitcal Design，2002，8，2089-2111.Advancesin the Science of Estrogen Receptor Modulation.Current Medicinal，Chemistry，2003，10，181-210.和Estrogen Receptor Modulators：Relationships of Ligand StructureReceptor Affinity and Functional Activity.Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，1663-1680。这些文献均未包括或覆盖本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。
在报道的化合物中，他莫昔芬(Tamoxifen)是第一个用于临床的***受体调节剂，它最早是作为***拮抗剂用于乳腺癌的治疗，后来的研究发现其在骨骼***和心血管***中显示类***样作用，同时对子宫内膜也具有刺激作用。雷洛昔芬(Raloxifen)是第二代SERM，临床用作防治骨质疏松，对子宫内膜的刺激作用远远小于他莫昔芬。目前，选择性***受体调节剂已成为老年性疾病、内分泌疾病防治药物的研发热点之一。
然而，迄今为止还没有一种选择性***受体调节剂对于骨骼、心血管和神经***的影响以及在改善女性更年期综合症上能与***相比，因此继续寻找具有更强选择性和生物活性的***受体调节剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目在于设计和合成一类新型的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物作为选择性***受体调节剂，从而为寻找治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病药物的研究开辟途径。
本发明专利的另一目的是提供该类衍生物的制备方法和用途。
本发明所述的一类新型的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的结构如下通式I：
其中R1为下列任意一种取代基：H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素；卤化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。
其中R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地为：H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素或卤化物形成的醚，优选三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直链和支链)。
n：2-4.
Z分别为-O-(CH2)n-Y；或
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C12直链或支链烷基；C3-C8饱和、不饱和与最多含两个杂原子的环烃；苯基或取代苯基；苄基或取代苄基；苯磺酰基或取代苯磺酰基；苯甲酰基或取代苯甲酰基；C1-C6烷基磺酰基。
其中Y为：
其中R7、R8分别可为以下取代基：
A)：H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基。
B)：五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
C)：六元饱和环；六元不饱和环；六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
D)：七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
在上述公开的化合物结构中，优选的基团是R1、R3分别为羟基；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢；R9为异丙基。
本发明通过下列步骤实施：
本专利所描述的化合物的合成如Scheme 1所示，关键中间体苯并噻吩[3，2-b]吲哚c可由间甲氧基-3-羟基苯并噻吩a和苯肼b在冰醋酸中加热至80℃而得；然后溶于DMF中，用强碱(如NaH)脱质子后，与相应的侧链h室温搅拌，反应完成后，中间产物再用乙硫醇钠脱去保护基，得到Z为-O-(CH2)n-Y的通式化合物I-A。中间体c溶于DMF中，用强碱(如NaH)脱质子后，与侧链i同样在室温下搅拌反应，合成化合物e，e用Pd/C-H2脱除苄基保护基得到f，f与相应的卤代烃结合，就得到Z为
的通式化合物I-B。
化合物的合成路线如下：
scheme 1
侧链化合物的合成如Scheme 2所示，对羟基苯甲醛与1，2-二卤乙烷反应制得化合物A，化合物A用硼氢化钠还原成相应的醇B，然后与含氮基团Y反应，得到化合物C，化合物C用SOCl2卤代，制得侧链h。化合物IV由苄基哌嗪与对氟苯甲醛反应制得，然后用硼氢化钠还原成相应的醇V，用SOCl2卤代，制得侧链i。
化合物的合成路线如下：
Scheme 2
实施方式：
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。实施例合成路线如scheme 3所示。
Scheme 3
a：R＝H；b：R＝OH，c：R＝OMe
实例一：2-(3-甲氧基苯硫基)乙酸(化合物2)的制备
将28.0g间甲氧基苯硫酚溶于150ml 4mol/L的NaOH溶液中，搅拌10min后，加入20g氯乙酸，加热回流2小时。冷却至室温，加入浓盐酸酸化，使溶液PH值为1左右，室温搅拌，有白色沉淀析出。过滤，减压干燥得35.7g产品，收率89.2％，熔点67-68℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.94(s，1H)，7.21(m，1H)，6.96(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67(d，2H，J＝0.8Hz)
实例二：2-(3-甲氧基苯硫基)乙酰氯(化合物3)和6-甲氧基-3-羟基苯并[b]噻吩(化合物4)的制备
例1所得化合物2 20g溶于60ml 1，1，2，2-四氯乙烷中，加入14.5克PCl3，慢慢升温至90℃，反应3小时后，冷却至室温，搅拌过夜，得化合物3。将15克AlCl3悬溶于100ml四氯乙烷中，加热至60-65℃，将上述所得样品(中间体3)缓慢滴入，加完后再于60℃反应30min。反应结束后，倒入大量的冰水中，分离有机层，有机层用水充分洗涤，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残留物冷却析出红色结晶，过滤，结晶用石油醚洗涤，干燥得7.7g产品，收率43.1％，熔点111-112℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，6.68(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(dd，1H，J＝2.1Hz，6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)。
实例三：7-甲氧基苯并噻吩[3，2-b]吲哚化合物5a的制备
将适量的盐酸苯肼用20％的NaOH溶液溶解后，用乙酸乙酯萃取，酯层用MgSO4干燥，蒸干溶剂，得苯肼。0.7g 6-甲氧基3-羟基苯并[b]噻吩溶于3ml冰醋酸中，升温至80℃后加入0.4g新制备的苯肼，于80℃反应30min，冷却，析出结晶，过滤。粗产品在丁酮中重结晶，干燥后得0.75g产品，收率76.5％，熔点275-277℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝7.9Hz)，7.62(d，1H，J＝2.18Hz)，7.54(d，1H，8.2Hz)，7.21(m，1H)，7.10(m，2H)，3.84(s，3H)
实例四：4-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制备
在250ml烧瓶中，分别加入对羟基苯甲醛12.2g，1，2-二溴乙烷94g，碳酸钾28g，然后再加入干燥的DMF70ml，氩气保护下，加热回流，TLC检测，反应完全后，冷却，过滤除却固体物质，回收1，2-二溴乙烷。残留物用石油醚/乙酸乙酯＝12∶1柱层析，得12.7g产品，收率55.9％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.84(m，2H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37(t，2H，J＝6.4Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)
实例五：4-(2-溴乙氧基)苯甲醇的制备
将4-(2-溴乙氧基)苯甲醛1.2g溶于适当的甲醇中，冰浴冷却下，分批加入0.2g硼氢化钠，然后撤去冰浴，室温搅拌，TLC检测，反应完毕后，蒸除甲醇，加入适量水，过滤，固体用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析，得到白色针状产品0.7g，收率57.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，6.91(m，2H)，4.62(d，2H，J＝6.4Hz)，4.29(m，2H)，3.63(m，2H)
实例六：4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇的制备
将4-(2-溴乙氧基)苯甲醇0.48g，哌啶0.2g溶于20ml丙酮中，加入1gK2CO3，加热回流，TLC检测，反应完毕后，过虑，浓缩，得淡黄色油状产物0.45g，收率92.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.79(m，2H)，4.52(s，2H)，3.97(t，2H，J＝6.1Hz)，243(s，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H)。
实例七：1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐的制备
将4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇6.0g溶于30ml THF中，冰浴冷却下，通入HCl气体至溶液浑浊度不再加深为止，撤去冰浴，加入3ml SOCl2，升温至50℃，保持温度至溶液变清，反应完毕，溶液冰浴搅拌，有白色沉淀析出，过滤固体产物2.54g，收率39.2％，熔点144-145℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(br，s，1H)，7.38(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，6.99(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，4.70(s，2H)，4.38(m，2H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，1.87(m，4H)，1.42(m，2H)。
实例八：7-甲氧基-10-(1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶)苯并噻吩[3，2-b]吲哚化合物6a的制备
将7-甲氧基苯并噻吩[3，2-b]吲哚(Scheme 2中间体5a)0.283g(1mmol)溶于5ml干燥的DMF中，冰浴冷却下，加入0.08gNaH(60％，2mmol)，搅拌10分钟后，再加入1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐0.296g(1mmol)。撤去冰浴，室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全后，倒入50ml冰水中，用适量的乙酸乙酯萃取三次，有机层用MgSO4干燥，脱溶剂后用CH2Cl2/CH3OH＝15∶1柱层析，得淡红色固体0.152g，收率30.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H，J＝6.9Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.5Hz，6.2Hz)，7.37(m，2H)，7.26(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.91(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8.6Hz)，5.56(s，2H)，3.99(m，3H)，3.84(s，3H)，2.72(t，2H，J＝6.0Hz)，2.47(s，4H)，1.60(m，4H)，1.45(m，2H)。
实例九：7-羟基-10-(1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶)苯并噻吩[3，2-b]吲哚的制备
1、在氩气保护下，将溶于3ml干燥DMF中的乙硫醇(0.3ml)，慢慢滴入悬浮有0.31g NaH(60％)的3ml干燥的DMF中，完毕，继续搅拌5分钟。
2、将(Scheme 2中间体6a)50mg溶于4ml干燥DMF中，在氩气保护下慢慢滴入上述反应瓶中，滴完后，升温回流，TLC检测。反应完毕后，冷却，倒入40ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机层用MgSO4干燥，脱溶剂后用CH2Cl2/CH3OH＝4∶1过柱得类白色固体产物32mg7a，收率67.8％。
以下化合物按与Scheme 3步骤相似方法操作而得：
a：R＝H；b：R＝OH
7a，7b
10a，10b
8a，8b
11a，11b
9a，9b
12a，12b
| 化合物 | 熔点(℃) | NMR 1HNMR(400MHz)δ(ppm) | EI |
| 7a | 190(dec) | (DMSO-d6)9.34(br，s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(dd，1H，J＝2.3Hz，6.5Hz)，6.82(m，2H)，5.78(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.9Hz)，2.58(s，2H)，2.37(s，4H)，1.42(m，4H)，1.22(m，2H)。 | M+456(18％)，239(10％)，238(16％)，112(25％)，98(100％) |
| 7b | 272-273 | (DMSO-d6)9.63(s，1H)，8.83(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)， | M+472(16％)，254(12％)，112(36％)，98(100％) |
| 6.74(dd，1H，J＝2.3Hz，9.0Hz)，7.72(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.7Hz)，2.51(s，2H)，2.38(s，4H)，1.46(t，4H，J＝5.3Hz)，1.34(m，2H)。 | |||
| 8a | 70-71 | (DMSO-d6)9.85(br，s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(t，1H，J＝0.8Hz)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15(t，1H，J＝7.2Hz)，7.06(d，2H，J＝4.8Hz)，6.89(m，3H)，5.82(s，2H)，4.12(s，2H)，3.27(M，2H)，2.94(s，4H)，1.09(t，6H，J＝7.2Hz) | M+444(8％)，239(8％)，149(25％)，86(55％)，58(100％) |
| 8b | ＞300 | (DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.95(s，1H)，7.95(m，1H)，6.98-7.46(m，4H)，6.88(m，5H)，5.72(s，2H)，4.35(s，2H)，2.81(m，4H)，2.52(m，2H)，1.13(m，6H) | M+460(8％)，255(20％)，205(5％)，149(70％)，100(23％)，86(100％) |
| 9a | 126-128 | (DMSO-d6)9.68(br，s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68(d1H，J＝8.2Hz)，7.36(d，1H，J＝1.9Hz)，7.27(m，1H)，7.17(t，1H，J＝7.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.1Hz，6.7Hz)6.84(m，2H)，5.81(s，2H)，4.01(t，2H，J＝7.8Hz)，2.87(m，2H)，2.61(m，，4H)，1.68(s，4H)。 | M+442(5％)，239(45％)，97(38％)，84(100％)。 |
| 9b | 153-154 | (DMSO-d6)9.73(s，1H)，8.99(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.86(m，3H)，6.75(dd，1H，J＝2.4Hz，6.4Hz)，5.71(s，2H)，3.97(t，2H，J＝5.6Hz)，3.15(s，2H)，2.61(m，4H)，1.66(s，4H)。 | M+458(15％)，255(25％)，98(56％)，84(100％ |
| 168- | (DMSO-d6)9.78(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.68(d，1H，J＝12.0Hz)，7.32(d，1H，J＝6.8Hz)，7.21(t，1H，J＝2.0Hz)， | M+416(65％)，238(22％)，72(100％) |
| 10a | 169 | 7.13(t，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝7.2Hz)，6,88(dd，1H，J＝7.2Hz，6.4Hz)，6.81(dd，2H，J＝2.0Hz，4.8Hz)，5.79(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.6Hz)，2.64(t，2H，J＝5.6Hz)，2.22(s，6H) | |
| 10b | 166-167 | (DMSO-d6)9.62(s，1H)，8.89(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(d，1H，J＝8.9Hz)，7.30(s，1H)，7.04(s，1H)，7.02(s，1H)，6.96(s，1H)，6.84(m，3H)，6.74(dd，2H，J＝2.2，6.5Hz)，5.69(s，2H)，3.98(t，2H，J＝5.7Hz)，2.72(s，2H)，2.31(s，6H) | M-432(45％)，254(21％)，72(100％)，58(65％) |
| 11a | 102-104 | (DMSO-d6)9.67(br，s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(m，2H)，7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.38Hz)，7.14(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝0.18，6.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，5.79(s，2H)，3.93(t，2H，J＝5.5Hz)，2.87(s，2H)，2.72(s，4H)，1.89(s4H)，1.22(s，4H)。 | M+470(18％)，345(30％)，239(90％)，112(100％) |
| 11b | 202(dec) | (DMSO-d6)9.72(br，s，1H)，8.97(br，s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(s，1H)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝6.0Hz)，6.83(m，4H)，5.69(s，2H)，3.94(s，2H)，2.81(m，2H)，2.67(m，4H)，1.49-1.53(m，8H)。 | M+486(8％) |
| 12a | 76-78 | (CDCl3)7.97(s，1H)，7.72(d，1H J＝7.2Hz)，7.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.35(m，2H)，7.19(m，2H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87(dd，1H，J＝2.2Hz，6.4Hz)，6.72(d，2H，J＝8.6Hz)，5.58(s，2H)，3.96(m，2H)，3.69(m，4H)，2.72(t，2H，J＝5.5Hz)，2.52(m，4H)。 | M+458(10％)，239(95％)114(28％)，100(100％) |
| (DMSO)9.70(s，1H)，8.7(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)， | M+474(40％)，254(16％)， |
| 12b | 124-125 | 7.29(t，1H，J＝2.0Hz)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(t，1H，J＝1.0Hz)，6.78-6.88(m，3H)，6.72(m，1H)，5.68(s，2H)，3.95(t，2H，J＝4.8Hz)，3.51(s，4H)，2.68(s，2H)，2.36(s，4H)。 | 114(100％)，100(65％) |
实例10活性实验
应用昆虫表达***体外表达人源ER-α、ER-β，在合适条件下分离制备ER-α、ER-β。用一定浓度[3H]标记的***(Estradiol)与受体结合后，基于放射性受体-配基竞争结合原理，加入待测试的样品替换出***，再测定。用Raloxifen作为对照。结果如下表1所示：
表1：体外***受体竞争性结合试验
| 样品 | ER-αIC50 | ER-βIC50 |
| Raloxifen | 5.88nM | 39.56nM |
| 11b | 11.87nM | 9.35nM |
| 7b | 16.27nM | 11.04nM |
| 12b | 105.9nM | 49.59nM |
| 10b | 17.97nM | 21.58nM |
| 11a | 40.93nM | 38.79nM |
| 7a | 87.69nM | 71.51nM |
| 9a | 86.43nM | 81.67nM |
| 8a | 57.72nM | 61.25nM |
| 10a | 35.68nM | 51.72nM |
| QG-022 | 49.49nM | 320.6nM |
| QG-023 | 137.9nM | ＞500nM |
| 12a | 152.9nM | 365.5nM |
结果表明：该类化合物与***受体α、β有很强的结合力，对两种受体亚型的IC50达到了10-9-10-8M，特别是有几个化合物对ER-β的结合力比对照品Raloxifen更高。而相应没脱保护基(甲基)的化合物，它们对***受体两种亚型结合力的IC50为500nM左右。
Claims (6)
1.一类通式I所示苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物：
其中R1为下列任意一种取代基为：H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素；卤化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；
其中R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地为：H；OH；C1-C12酯(直链或支链)；C1-C12烷基醚；卤素或卤化物形成的醚，优选三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直链和支链)；
n：2-4.
Z为-O-(CH2)n-Y；或
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C12直链或支链烷基；C3-C8饱和、不饱和与最多含两个杂原子的环烃；苯基或取代苯基；苄基或取代苄基；苯磺酰基或取代苯磺酰基；苯甲酰基或取代苯甲酰基；C1-C6烷基磺酰基；
其中Y为：
其中R7、R8分别可为
A)：H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；苄基；芳烷基；
B)：五元饱和环；五元不饱和环；五元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，其中杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
C)：六元饱和环；六元不饱和环；六元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
D)：七元饱和环；七元不饱和环，七元部分不饱和与最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
2.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物，其特征在于R1、R3分别为羟基；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢，R9为异丙基。
3.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物，其特征在于R1为羟基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别为氢；R9为异丙基。
4.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的制备方法，包括如下步骤如Scheme 1所示：
a)由间甲氧基-3-羟基苯并噻吩a和苯肼b在冰醋酸中加热至80℃制得关键中间体苯并噻吩[3，2-b]吲哚c；然后溶于DMF中，用强碱脱质子后，与相应的侧链化合物h室温搅拌，反应完成后，中间产物再用乙硫醇钠脱去保护基，得到通式化合物I-A；
b)中间体c与侧链化合物I室温搅拌反应合成化合物e，化合物e用Pd/C-H2脱除苄基保护基得到化合物f，f与相应的卤代烃结合，就得到通式化合物I-B。
5.根据权利要求4所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于侧链化合物i和侧链h的合成如Scheme 2所示：对羟基苯甲醛与1，2-二氯乙烷反应制得化合物A，化合物A用硼氢化钠还原成相应的醇B，然后与含氮基团Y反应，得到化合物C，化合物C用SOCl2卤代，制得侧链h；化合物IV由苄基哌嗪与对氟苯甲醛反应制得，然后用硼氢化钠还原成相应的醇V，用SOCl2卤代制得侧链化合物i。
6.根据权利要求1所述的苯并噻吩[3，2-b]吲哚类衍生物作为选择性***受体调节剂在治疗和预防骨质疏松、改善女性更年期综合症等相关疾病的药物中的应用。
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