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si. 11.19 ^ 部 中 央 標 準 Μ 印 4^1〇4Ϊ9( 「90號專利申請案 中書修正頁 ^民國81年11月修正 五，發明说明（ 本發明係關於式C工）之新穎色滿衍生物 〇

R'

R R R R 其中 «· R1 示 A， R2 及R8 各示,Η或A， . ^ R1 及R2 亦合示C。- C e #烷基 R 3 示 〇H， 0A 或〇A c， R4示氫 R3及R4 亦合示一鍵， r5 示 Ar 或 CH9ri—R ， ,1 ? η ^ η. R9在毎一事例中示q — C4烯基或炔基，OH，OA, CHO, CO-A， CS—A, CGOH, COOA COO -烷基一Ar, C S -OA , NO? , NH„， NHA， (請先«'讀背面之：>2.意窣硕再填穷本頁) .装. •打· t. 甲 4(210X 297 公沒） 4 310)98 A6 B6 經濟部中央標準局印装 五、發明説明（2 ) NA2, CN, F, C£, Br, I， CF3 , SA， SO-A, 或A r。 Ar示未取代或經R1G取代一兩次的苯·基。 R6 ，r7 及货〇 各示Η，A，HO，AO , CHO，ACO, CF CO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, 0 A—C S — O ’經基一焼基，魏基一烧基，NO〗，NH〗， NHA, NA2，CN, F, C£，B r , I，CF3 , AS , ASO, ASO 2 , AO-SO , AO-S〇2 , AcNH , AO-CO-NH , H2 NSO , HANSO , A2 NSO, H2iNS〇2, HANS〇2, A2 NSO 2 , H2 NCO , HANCO , A 2i\CU , H2 NCS, HANCS , A2NCS，ASONH, A S 〇2 NH , AOSONH, A0S02 NH , ACO-烷基，硝基-烷基， 氰基一烷基，A—C(=N〇H)，A—C(=NNH 2)， H2P〇3 mA2P〇3, n示1，2或3 A不Ο〗一Cg貌基 _烷基示c i 一 c6 伸烷基 Ac*C1 -C8烷醯基或C7 _C8芳醯基 及關於其塩類。· 本發明之目的乃要尋得一種有價値之新化合物，特別是 可用於製備藥削的化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 2977 沒） 5 A6 B6 經濟部中喪標準局印装 五、發明説明（3 ) 發明人發現式cI)之化合物及其生理上可接受之塩類 具有價値之藥理性質〔當可被容許時），因此它們在循環 系統上顯出欢用，通常吾人可觀察到在·低剤量時可做爲對 冠狀系統選擇性的發作的規律削而在高剤量下則見降低血 壓的欢果。例如，當對心贓速率影響持低時，發生在冠狀 系統之阻力降低而流速增加。除此之外，此化合物在各種 的平滑肌組鉍上顯示鬆弛效果C腸胃道，呼吸系統及子宮 )。此種化合物的效果可用已知的方法測得，如以下所示 ，例如，於 EP-A 1 — 7 6 0 7 5，EP—Al — 1 7 3 8 4 8 或 AU—A— 45547/85 C Derwent Farmdoc No. 8 6 0 8 1 7 6 9 )及由K . S M e e s m a η η等人所傲之 Arzneimi ttelforschung 25 (11)， 1975， 1770-1776中。較合適的實驗勦物的實施例爲小鼠、 嵗、天竺鼠、狗、貓、猴或豬。 此化合物可因此被使用來在人類藥物及默類的藥物上傲 爲活性成份。它們也可用來作爲製備其它藥物之活性化合 物的中間物。 式中所示之A較好爲未分枝之（：丨一C 烷基團，更好 甲基，亦可J 爲（：丨一 C4 ，特別是C i ，（： 2或c 3，特別適合的爲Λ 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基及二級丁基，三級丁 基，戊基，異戊基C 3 —甲基丁基），己基或異己基（4 —甲基戊基〕。 如R1及R2 同示爲伸烷基，則該伸烷基較好爲未分枝 中 4(210Χ 297公泠） 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •訂· •線· A6 B6 aioate 五、發明説明（4 ). 的，特別是一（CH2)n—，其中n示3，4，5或6ά “ 一烷基”基團較好爲一ch2—或一ch2 ch2—。

Ac較好爲_C6 C特別, C 2 ，C3或匸斗 )烧醯基，特別合適的爲甲豳基或乙®基，亦可爲丙醯基 ，丁醯基，異丁醯基，戊醯基或己醯基，更可爲苯甲醯基 ，間一或對一甲苯甲醯基，1或2 —萘醯。 R1及R2較適合各示烷基，特別是各爲甲基或乙基， 較好各爲甲基且除此之外R1及R2可同示一〔CH2)4- 或一CCH。）c-。 2 5 如R4 示氢，R3則較好爲0H，亦可爲ϋ—CHO或 o-coch3 °

Ar較好示未經取代之苯基。如果Ar示經取代的苯基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 绥濟部中央標準局印製 則最的經 取代 — 次。 參數η 可爲 1 或2 〇 烯基較好爲 乙 蹄基 及 1 一 丙 烯基 或 烯丙基。 在R 6 ,R7 及R 4 中 的 較 適 合定 義爲： A : 甲 基 ，亦 可 爲 乙 基 λ AO : 甲 氧 • 基， 亦 可 爲 乙 氧 基 3 ACO : 乙 醯 基， 亦 可 爲 丙 醯 基 3 ACS : 硫 代 乙醱 基 » 亦 可 爲 硫 代丙醯基； AOOC ： 甲 氧 羰基 9 亦 可 爲 乙 氧 m 甲 4 (210X297 公潑） 7 210398 A6 B6 經濟部中央標準局印¾‘ 五、發明説明（5 ) AO — C S : ACOO ： ACSO : 羥基烷基： 魏基烷基： NHA : NA 2 : A SO : as〇2 : AO-SO: AO一 S 〇2 · Ac-NH: Α Ο —CO — NH HANSO: a2 NSO : hans〇2 ： A 2 N S O 2 : HANCO: a2 NOC: HANCS: 甲氧硫代羰基；亦可爲乙氧硫代羰基； 乙醯氧基，亦或丙醯氧基； 硫代乙醯氧，亦或硫代丙醯氧； 羥基甲基或1 一或2 —羥基乙基； 飆基甲基或1 —或2 —毓基乙基； 甲胺基亦或乙胺基； 二甲胺基亦或二乙胺基； 甲亞磺醯基亦或乙亞磺醯基； 甲磺醯基亦或乙磺醯基； 甲氧亞磺醯基亦或乙氧亞磺醯基； 甲氧磺醯基亦或乙氧磺醯基； 乙醯胺基亦或甲醯胺基，丙醯胺基或苯甲醯 胺基； :甲氧基羰基胺基，亦或乙氧基羰基胺基； 甲胺亞磺醯基亦或乙胺亞磺醯基； 二甲胺亞磺醯基亦或二乙胺亞磺醯基； 甲胺磺醯基亦或乙胺磺醯基； 二甲胺磺醱基亦或二乙胺磺醯基； N—甲胺基甲醯亦或N-乙胺基甲醯； N，N —二甲胺基甲醯亦或N，N —二乙胺 基甲醯； N —甲基一硫逐胺基甲醯亦或N —乙基一硫 逐胺基甲醯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂· :-…線. 甲 4(210X 297 公沒）

ai〇3«e 五、發明説明（6) A2 ncs ASONH： as〇2 NH ： AOSONH： AOSO〇 NH 亦或 A6 B6 N，N -二甲基一 —二乙基一硫逐肢基甲醯； 甲亞磺醯基胺基亦或乙亞磺_基胺基； 甲磺豳胺基亦或乙磺醯基胺基； 甲氧亞磺醯基胺基亦或乙氧亞磺_基胺基 甲氧磺醯基胺基亦或乙氧磺醯基胺基； ACO-焼基：2 —氧代丙基，2 —氧代丁基，3 —氧代丁 基，3 —氧代戊基； 甲基 硝基烷基：硝基Λ，1 —或2 —硝基乙基； 氰烷基： 氰甲基，1—或2 —氰乙基； A—C(=NOH):I ~月亏基乙基亦或1 —月亏基丙基； A-(k=NNH 0)α —伸肼基乙基亦或1 一伸肼基丙基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂. R 及R/基團較適合位於色滿系統的第6及7位置。 然而，它們也可以在5及6，5及7，5及8，6及8和 7及8位置。 R6及R7基團之一較適合爲Η而另一個則不爲Η。後者 較適合位於第6位置上，但亦可位5，7或8位置上，且 較好爲CN或Ν〇2，亦較好爲CHO，ACOC特別是乙醯基 )，CF3 CO, AOOC (特別是甲氧羰基或乙氧羰基）， AC〇〇 (特別是乙醯氧基）及F，C/，Br， I , CF3 , h9nco, h9ncs wl nh9 。 .線. 經濟部中央標準扃印¾. 甲 4(210X297 公沒） 9 Α6 Β6 21〇δ·β 五、發明説明（7 ) R8基團較適合爲Η及甲基或乙基。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R9較適合爲乙烯基，乙炔基，ϋΗ， OA C特別是甲氧 基或乙氧基），COOH，COOA C特別是甲氧基羰基或乙 氧基淚基），C〇OCH2C6H 5，， CN，或苯洼。 因此，R5較適合爲苯基，烯丙基，炔丙基，2 —羥乙 基，2 —甲氧乙基，2_乙氧乙基，羧甲基，甲氧羰基甲 基，乙氧羰基甲基，苄氧基淚基甲基，2—胺基乙基，氰 甲基，2 —氰乙基或苄基。 因此，本發明特別關係到式I的化合物，其中至少該基 團的一種具有以上所指出的意義。在下文中一些化合物的 較適合基團可以I a到I b表示出，這些相當於式I且其 中基團不若式I所指示的那般詳細，但其中 在la中Rl及R2示A; 在I b中R1及R2示CH ; 0 在Ie中Rl及R2同示C3 — C6伸烷基； 在工d中R5示苯基，稀丙基，炔丙基，2 —淫乙基， 2 — A0—乙基，羥甲基，AO—CO—CH 2，苄氧基羰基甲 基，2_胺基乙基，氰甲基，2 —氰乙基或苄基。 經濟部中央標準局印裝 在Ie中R5示苯基，烯丙基，炔丙基，2—羥乙基， 狻甲基，甲氧羰基甲基，苄氧羰基甲基，2 —胺基乙基， 氰甲基或苄基； 甲 4(210X297 公沒） 10

A B 2103S8 五、發明説明（8) 在If中R5示烯丙基； 在Ig中R1及R2各示CH 3或同示一CCH 2 ) 4—或 -(ch2) 5-； R5示苯基，烯丙基，炔丙基，2—羥乙基，2—A0 — 乙基，羧甲基，A〇—CO—CH2，苄氧基羰基甲基，2 — 胺基乙基，氰甲基，2_氰乙基或苄盎且 R8 示 Η 或 CH 3 ; 在I h中R 1及R 2各示氫， R5示苯基，烯丙基，炔丙基，2—羥乙基，羧甲基， 甲氧羰基甲基，苄氧基羰基*甲基，2—胺基乙基，氰甲基 ，苄基且 R8 示Η ; 在I i中R1及R2各示CH3， R5示烯丙基且 .R 8 示 Η ° 除此之外，較適合的化合物爲式工'及la ^至工i ^ 所示者，這些化合物相當於式I及la—Ii所示者，但 其中附帶地R3 示H , OH，OCHO或OCOCH3且R4 示Η，特別是那些其中R3 示ΟΗ且R4示Η的式]^及 工a ^到I i ，的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •線· 經濟部中央標準局印装

甲 4(210X297公藶） U A6 B6 五、發明説明（9 ) 除此之外，較適合者爲式1〃及Ia 〃到Ii"的化合 物，這些相當於式I及工3到1 i，但其中附帶地r3及 R4合爲一鍵。 更進一步地，式1，1’，1々，工a到Ii，Ia’ 到I i，及I a 〃到I i 〃附帶地在每一例中 C a ) R6不爲Η且 R7示氫； C b ) R6不爲氢且位於第6個位置上且 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· R7 示氫； (c ) R6 示NO ， CN, CHO, ACO , HOOC, AOOC , F, C£，B i -，I , CH3 , H2 NCO, H2 NCS 或nh2且 R 7 示氫； C d ) R6 示 NO?， CN , CHO， ACO, HOOC, AOOC , ACOO, F, c £ , Br， I， CH3， h2 NCO , h2ncs 或 NH2且位於第6個 位置上且 訂· .線. 經濟部中央標準局印裝 R7 示 Η ; C e ) R6 示 N〇2，CN， Br 或 CH3〇OC 且 R 7示氢； 甲 4(210X297 公潑) 12 經濟部中央標準局印敢 210338 五、發明説明（10 ) 0 (f ) R 示 ，CN , Br 或 CH 3〇OC 蛊位於第 6 6個位置上且 R 7示氫； Cg) R6 示 NO?或 CN 且 R 7示氢； c h ) R6示N〇2或CN且位於第6個位置上，且 R 7示氢； j ..， C i ) R6 示 CN 且 R7示氫； C j ) R6示CN且位於第6個位置上且 R 7示氢； 在其它方面，在上文或下文中的R1到R8 基團，A， “烷基”及Ac的意義在式I中指出，除非特別指出。 本發明進一步關係到依申請專利範圍第1項之式I的色 滿衍生物的製法，其特徵在於將式II的色滿 A 6 B6 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· •訂· ···缘· 甲 4(210X297 公潑） 13 扪〇3抑 — 五、發明説明（11) R 6 A6 B6

其中 八 χ _ γ 示一CH — CR8 或—CHE — CR3 R 8-且 E示CZ， Br， I，或經反應函化的OH基團且 R1 , R2 , R 3 , R 6 ，R7及R8之意義在式I中指 出，與式]]]的化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

OH

經濟部中央標準局印裝 其中r之意義在式i中指出或與式m之化合物的反應衍 生物反應，或其特徵在於將式jy的化合物， 甲 4(210X297 公发） 210338 五、發明説明（12 ) Ο

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 其中 R1 ，R2 ，R3 ，R4 ，R6 ，R7 及 R8 之意義 在式c I )中指出或其反腱衍生物之一與式v的化合物反 應， •訂·

E - R5 V 其中R5及E之意義在式c 1 )及式C 2 )中分別指出， 或與式V之化合物的反應衍生物之一反應，且/或特徵在 •線· 式（1 )的化合物C其中R3示OH且R4示H〕被去除 氢且/或特徵在於式（1)的化合物中之一或多個R3 ， R5 ，R6及/或R 7基團被轉變成其它的R3 ，R5 ， 經濟部中央標準局印裝 R6及/或R7基團且/或其特徵在式C 1 )之鹼性化合 物藉以酸處理而被轉變成其酸加成塩之一。 或者，式C 1 )之化合物從已知的方法製備，如於文獻 中描述C例如在標準工作如Houben-Veyl，Kethoden der 甲 4(210X297 公釐） ις A 6 B6 210338 五、發明説明（13 ) organischen Chemie ^ Methods of organic chemistry j t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Viley & Sons, Inc., New York ;及於上述之專利中），特 別在已知且適合該反應的反應條件。它亦可能便用已知的 變異條件，但在此不賛述。 如需要的話，則起始物質可以在原地形成，卽它們無需 從反應混合物中分離出來但却立即再反腱生成式（1 )的 化合物。 式c 1 )的化合物最好藉式β，的化合物與式ΙΠ的化合物 的反應來製備，最好在溫度介於〇到150 °且具惰性溶削 的存在下進行反應。 /\8 具有X - Y = -CH-CR8 - C 3，4 -環氧色滿）的式 Π起始物質較合適。 原則上起始物質Π及11ί爲已知（例如比較German Offenlegungsschrift 3,726,261 ) 0 雖其爲 未知，其却可以已知的方法製備。因此式Π C — X—Y —= Α8 -CH-CR8-)的起始物質可得到，係藉式 2-ho-r6r7c6h2-coch3的羥乙醯苯酮與式 經濟部中央標準局印裝 R1 —CO— K2的酮類的反應以產生相當於式Via的4 一色 滿酮 甲 4 (210X297公发） 16 210338 A6 B6 五、發明説明（14 ) R6

X Ο Y R a — X_ Y —= —CO—CH〗一 "Vlb— X— Y — = —C〇—(=CH—R“）_ YIc-x-y- = -ch oh-chr8-Yld-X-· Y- = -CH=CR8 - Λ Yje_X_Y- = -CHBr-CR 8OH- 、11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裂 再適當的與式R11—CHO的醛類CR11 =C，一 CE烷基 1 0 )縮合以產生式^ b之3 —亞烷基一 4 —色滿酮，該酮再 與C例如NaBH4還原而得到式YI c之色滿醇，再與C例 如）對一甲苯磺酸脫水以得到式W d之色烯且再與C例如 3 —氯過苯甲酸氧化而得到起始物質。後來的氧化作用可 以八個步驟進行。因此，它可能與C例如）N —溴琥珀醯 亞胺同時溶於水溶液而首先製成式YI e的溴代醇且最後以 鹼從後者中除去HBr，該鹼例如氫氧化鈉溶液。 式VI d的色烯亦可藉以下反應製得：式 2-HO-R6R7 -C 6H2-CHO 的水楊醛與式 R Lc〇-CH2 -R 的酮類縮合以産生式2—HO—R6R Η CH=CR 8 一 CO-R 1 甲 4 (210X297 公潑） 17 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（15 ) 的Η基酮，再與式r2 — Li的有機_化合物反應，最後再 水解以產生式 2-HO-r6r7c6H2-CH=Cr8-C!<1 JR8 -0H 的雙醇且再環化去除水。 在式Π ( _X — Y—=一 CHE — CR 3r 8—)及v的化合物中， 特別適合的“經反應酯化的OH基”爲具有烷磺酸（其中 烷基含1 一 6個碳）或具有芳磺酸（其中芳基含6 — 10個 碳）的酯類。這些化合物可從式YIc的4—色滿醇或式 R5 —OH的化合物與一種無機酸鹵化物如， PBr3， SOBrg " SOC^或/\與磺醯氯如甲烷或對一甲苯磺醯氯反應而得。 適合的JV的反應衍生物爲適當的塩類，例如Na或K塩 ，彼可在原地製得。 II與1Π的反Μ最好在鹼的存在下進行。適合鹼類的實施 例爲鹼金屬或鹸土金屬的氢氧化物，碳酸化物，醇化物， 氢化物或氨化物，如NaOH，KOH , Ca ( OH )2，Na 2C03 K2 C〇3 , Na或K的甲醇化物，乙醇化物或特丁醇化物， NaH, KH， CaH2 , NaNH2，KNH2 ,以及有機鹸類 如三乙胺或吡啶，彼可過量地被使用而後立自卩作爲溶剤。 特別適合的惰性溶剤爲醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，正一 丁醇或特丁醇；醚類如二異丙醚，四氫呋唏或二噁烷；甘. 醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚C甲基甘醇或乙基甘醇） ，乙二醇二甲醚（diglyme )_類如丙_或丁 腈類 如乙腈；硝化物如硝基甲烷或硝基苯類如乙酸乙酯； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •線. 甲 4 (210X297 公发） 18 A6 B6 八 210338 五、發明説明（i6 ) 酿胺類如二甲基甲醯胺（DMF )，二甲基乙醯胺或六甲 基三醯胺化磷；亞碾類如二甲亞碱C DMSO );經氯化的烴 類如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯，1，2 _二氯乙烷或四氯 化碳；烴類如苯，甲苯或二甲苯。這些溶削的混合物亦合用

鑛働I (X-Y=-CH-CRe-)亦可在原地製備，例如可藉鹸對相關 的溴化醇Vi e的作用而得。 特別合適的步驟包括使用一種醇類C如乙醇）爲溶剤且添 加一種有機鹸C如吡啶），伴著沸騰約0 · 5到20小時。 式I之化合物亦可藉式F之化合物與式V之化合物之反應 而製得，這反應最好在溫度介於約0到.約1 5 0 °C之間且存 在C或不存在）一種該惰性溶削C如丙國）的N —芳基化或 h ~烷基化的條件下，它在該鹸類C如碳酸鉀）的存在下亦 具優點。 式之起始物質的製備被描述於，例如E P—A 〇 2 7 3 2 6 2 ;它亦可很容易地藉著C例如）式Π之化合物與3 —羥基 {請先閑讀背面之注意事項再填薄本頁) 6 二氢一6 —噠嗪_( ，6 —噠嗪二醇；式 經濟部中央標準局印裝 m，但η代r5 )的反應而獲得。式v之起始物質爲已知 可能以其反應衍生物代替式IV或V的起始物質，例如相 關的Κ或Na塩代替IV，相關的伸烷基亞胺（氮丙啶，2 -甲基氮丙啶）或相_的伸烷基氧化物（伸乙基氧化物，伸

苯基氧化物）代替式V〔R CH 2-CH(NH2)-Cn_2H2n -4 甲 4 (210X297 公釐） 19 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（17 ) 或-CH 2_CH〇H—Cn_2 C2n_4〕的 2 —胺基或 2 - 羥基 一 1 一 E —烯；在後者的情況下最好使用高壓c達100 bar )° 式1之化合物C其中R 3示OH且R 4示氫）可以一種脫 水剤處理以轉變成式1之化合物C其中R3與R4皆爲鍵 )，此種轉變m在温度介於〇到i5〇°c間，在溶剤中c如 DMSO )藉一種鹼C如NaH )的作用下達成。. 脫水作用亦可以若干步驟進行，係藉*例如將甲醇I ( R3 = OH, R 4 =H )轉變成種酯類，如磺酸酯C如樟 腦磺酸酯）且將後者以一種鹼C如NaOH )魃理之。 甚且可能將式1化合物中之R3 ，炱5，尺6及/或尺7 基團轉變成其它的R3，R5 ，R6及/或R7 基圑。 例如，可藉鹵化作用使Η原子被鹵原子取代，或藉硝化 作用使Η被氮取代，且/或水解酯類成爲羧基且/或加氢 分解一種苯醯氧羧基以成爲羧基（例如於甲_中的Pd — C 上）及/或酯化一種羧基且/或還原硝基成爲胺基且/或 烷化或芳化一種胺基或羥基且/或將氰基轉變C例如在20 一 KKTC的水/甲醇中與HC/作用）成羧基或轉變（例如在 磷酸鈉存在下於水/醋酸/吡啶中與拉內鎳作用）成甲豳 基或轉變C例如在特丁醇中與KOH作用）成硫氨基甲醯基 )〇 硝化作用在傳統的條件下進行，例如在0到30 ·<：的溫度 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. ♦訂· •線· 甲 4(210X 297 公发） 20 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（18) 間與濃HNO3及濃h2s〇4的混合物作用。 , 鹵化作用可在習知之惰性溶削中而在〇到3(TC的溫度間 下，以如元素氯或溴進行之。 —級或二級胺基及/或0H基可以烷化削Μ理以轉變成 相關的二級或三級胺基及/或烷氧基。適合烷化剤的實例 爲式A—CZ，Α— Br或A— I的化合物或相關的硫酸或 磺酸酯類如甲基氯，溴，碘化物，硫酸二甲基酯及甲基對 一苯磺酸酯。它亦可能C例如）在甲酸的存在下引入一或 二甲基於甲醛中。烷化作用最好在一種該惰性溶削的存在 t :· C或不存在）下進行，其溫度介於約0到120間，該溶剤 如DMF，該烷化作用亦可能在觸媒（較好爲鹼，如特丁酸 鉀或NaH )的存在下進行。 芳化胺或羥基的適合芳化削爲鹵化物C如氯化物或溴化 物）或式Ac — OH的羧酸的肝類如乙酸酑，丙醯氯，異丁 醯氯，甲酸/乙酸肝及苯醯氯。亦可能將鹼類如吡啶或三 乙胺加入此芳化作用中。芳化作用最好在一種惰性溶削的 存在C或不存在下）進行，該溶剤如烴類C如甲苯），或 氰類（如乙氰）或醯胺（如DMF )或過量的四元鹼（如 吡啶或三乙胺），而在溫度約0到160° ，較好爲0到 1 2 0°。甲醯化作用可在吡啶的存在下藉_甲酸而達成， 或使用甲酸與乙酸酑的混合物而達成。 式1之鹼可用一種酸加入以轉變成酸加成塩類。特別適 合此反應的酸爲那些可提供生理上可接受之塩者。因此， 它可能使用無機酸如硫酸，硝酸，S鹵酸如氢氯酸或氫溴 (請先閲讀1ί面之注意事項再填寫本頁) .蛑， •訂· .線· 甲 4(210X297 公尨) 21 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（19 ) 酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸以及有機酸，特別是脂族， 脂環族 > 芳脂族，芳族或維環的單或多元羧酸，磺酸或硫 酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，三甲基醋酸，二乙基乙酸， 丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石 酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2 —或3 —苯基丙酸，梓 檬酸，葡糖酸，抗壊血酸，菸鹸酸，異菸鹸酸，甲或乙磺 酸，乙二磺_，2—羥基乙磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸 ，萘單或二磺酸，十二烷基硫酸。具有生理上不可接受酸 之塩類者如苦酸塩則可用來純化式1之化合物。 式1之化合物可具有1或多個對掌C Chiral )中心 。因此其製法可得到外消旋塩或如果便用光學活性起始物 質則可得到光學活性的形式。如果化合物具有二或多對掌 中心，則它們可在合成中產生外消旋塩的混合物，從彼混 合物中各別的外消旋塩可分雖純化出來，例如藉惰性溶削 中的再結晶作用。因此，如式1之化合物C其中R1 = R2 ，R3示OH且R4示H)可具有二封掌中心；然而 ，ϋ與i之反應製法得到絕大部分的一種外消旋塩，該塩 具有位於第三位置中的OH基被傳遞至1— R 5 — 1，6 -二氫一6 —氧代一噠嗓基一3 —氧基的第4位置上。所 得的外俏旋塩類如果需要的話可以藉機械，化學或生化上 的已知方法溶解於其對映異捧物中。因此，非對映異_物 可從外消旋塩而彩成，係藉外消旋塩_與一轤光學活性溶 解削反應。式1之鹼性化合物的適當溶解削的貢例爲光學 活性酸如D及L式的酒石酸，二苯醚酒石酸，二乙醯酒石 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公尨） 22 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（20 ) 酒，茨烷酸，樟腦磺酸，扁桃酸，蒺果酸或乳酸6伯醇類 c I，R 3 = OH )可被幽化，係使用對掌醯化削，該剤 如異氰酸D —或L-α —甲苯醯基酯，而後溶解C比較 EP — A 1 120,428 )。不同形式的非對映異_物可 以已知的方法分雖，如藉郤分結雏作用，而式I的封映異 _物可用已知的方式從非封映異櫞物中釋出。對映異稱物 的分離可進一步的達到，係藉光學活性支挎物質上的色層 法。 式I之化合物及其生理上可接受之塩類可被用來製備藥(, 學配方，特別是藉著非化學方法來製備。彼可與至少—種 固體，淑體及/或半液碴賦形剤或輔剤—同製備，如果適 當的話可再與其它一或多植活性化合物結合成適合的藥削 〇 本發明亦關於槃剤，特別是樂學配方，彼含有至少一種 式I的化合物及/或一種其生理上可接受的塩類。 這些配方可被用作人類用的醫藥或默藥。適當的賦形削 爲有機或無機物質，彼可適合做經腸吸收的C如口服）， 非經腸吸收的或局部用藥且彼不與新的化合物如水，蔬茱 油，苯醯醇，聚乙二_，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合 物如乳糖或澱粉，酒石酸鎂，滑石，羊毛脂，凡士林發生 反應。口服使用者爲C特別是）錠，糈衣錠，膨囊，糖漿 ，藥液或點滴藥。直腸用塞藥，非經腸吸收用藥者較適合 爲油或水溶液及懸浮液，乳削或植入片。局部用藥者爲軟 膏，乳削，糊膏，洗削，膠，槩霧，泡沫，aerosols， ..............................:.......................裝..............................訂...................................•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公发) 23 A 6 B6 210338 五、發明説明（21 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液C例如溶於下列者之溶液：醇類如乙醇或異芮醇，乙 氰，DMF，二甲基乙醯胺，1，2 —丙二醇或其混合物且 /或與水）或粉末。新化合物亦可被冷凍乾燥，所得的親 水剤可用來製備如注射產品。微脂粒配方亦特別適合作局 部用藥。配方可被滅菌且/或可含有輔削如潤滑剤，防腐 剤，安定剤和/或潤濕削，緩衡物質，顯色削，調味藥及 /或芳香劑。如果需要的話，它們亦可含有一或多種其它 的活性化合物如一或多種維生素。 式I之化合物及其生理上可接受之塩類可施用於人類或 ;， 動物上，特別是喃乳動物如猴、狗、貓、鼠或老風，且可 被用在人類或動物體的酱療處理及抑制疾病上，特別是治 療和/或預防心血管系統的不整，特別是心臟代償機衰敗 ，胸氣塞，節律不整，周圍或大腦血管的不規則及與高血 壓有關的病態，及與非血管肌變異有關的疾病，例如氣喘 及膀胱失禁。 通常這需要此種依本發明之物質以類似於已知的抗氣塞 的或降血壓削的方式被服用，例如nicorandil或 cromakal im，較好削量爲0·01到5 mg，特別是 0.02至0·5 mg/每削。每日削量較好爲0.0001至 0·1，特別是0.0003至0.01 mg /每公斤體重。每一 經濟部中央標準局印裝 種病人的特別剤量依賴下列不同的因素而定，如··所用之特 殊化合物的活性，年齡，體重，健康狀態，性別，飮食， 時間及服用途徑，排除速度，藥削組合，所要治療之疾病 的嚴重性。口服是較好的方式。 甲 4(210X297 公尨） 210338 A6 _____ B6 五、發明説明（22) 式I之化合物及其塩類進一步適合簇狀禿髮的治療，特 別是局部的施用。特別是在這方面的使用上爲那些藥學配 方，彼適合頭皮的局部Μ理及如上所述的。他們含有約 0.065至10 C較好爲0.5到3 )重量％的至少一種式I 的化合物和/或至少一植該塩類。甚且，這些化合物可來 治療禿髮，如WO 88/1)0 8 2 2中的敍述。 在以下之實例中“依平常方式”意爲如有需要則加入水 ，以有機溶削C如乙酸乙酯）來提取，有機相择分雖，以 硫酸鈉乾燥，過瀘及蒸發且以色層分離法和/或結晶法純 化° u 在上下文中的所有温度皆爲°C。 實例1 1 lg2，2—二甲基一3，4 一環氧基一6 —氰基色滿 C “fla” ），1.5£3—羥基一1一苯基一1，6— 二氢噠嗪一6 —酮及35 ml乙醇的混合物被沸騰14小時， 被蒸發，換留物在矽膠上被色層分析，而得到2，2 —二 甲基一 4 一（ 1—苯基一1，6 —二氢一6 —氧代一嘴曉 基一 3 —氧基）一 6 —氰基一 3 —色滿醇C “A” ）， m.p 203-206° ° 經濟部中央標準局印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下之2，2—二甲基一4一〔 1 一苯基一 1，6 —二 氢一 6 —氧代一嘴障基一 3 —氧基）—3 —色滿_以相似 的方法從相關的環氧化物製得： 甲 4 (210X297 公爱） 25 2i〇338 A 6 B6 经濟部中央標準局印焚· 五、發明説明（23 ) 6 —硝基一 ‘ 6 —氟基一 6 —氯一 6 _ 溴：一 6 —三氣甲基一 6 —甲氧基駿基一 6 —乙氧基羰基一 實施例2 2 /2 —二甲基一4- C 6 —氧代一1，6 —二氫一噠 嗪一3 —氧基）一6 —氰基一3 —色滿醇C “Fa”），2 ml的烯丙基漠：，3 g之碳酸鉀及50 mi的丙酮混合物被 煮2小時；在此之後另外的2 rn I烯丙基溴被加入，且混 合物被煮另外的2小時。蒸發及Μ理如上，以得到2，2 一二甲基一4 — C 1—烯丙基一1，6 —二氢一 6 —氧代 —_嗓基一 3 —氧基）一6 —氰基—3 —色滿醇，m.p. 1 4 5- 1 4 6 °。 以下之2，2 —二甲基一6 —氰基一 3 —色滿醇以相同 方式製得： 4— ( 1 一丙炔基一1, 6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —.氧基）一， m. p . 1 8 5—1 8 6 ° 。 4 —〔 1 — ( 2 —甲氧乙基）一1，6—二氢一6 —氧代 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 乂 沒） 26

五、發明說明（24) 經滴部中央標準局印^ —嘴嚷基一3 —氧基〕一 4 —〔 1— ( 2_乙氧乙基）一1，6 —二里一 6 —氧代 —噠嗪基一 3 —氧基〕一 4-〔 1 — ( 2-甲酲乙基）一1，6-二氣一6-氧代 —噠嗪基一3 —氧基〕一 彳； 4—〔 1 — ( 2 —乙醯乙基）_1，6 —二氳一 6 —氧代 —嘴曉基一3—氧基j— f 4_〔1— ( 2硫代乙醢乙基）一1，6—二里<—6 —氧“ 代一噠嗪基一 3 _氧基〕一 4 一〔1-羧甲基一 1，6 —二氮一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一，πι·ρ· 212 — 216° 4 — ( 1—甲氧截甲基一1 ，6 — _氣一 6 —氧代一嘴嗓 基一3 —氧基）一，m.p· 170-172° 4— ( 1—乙氧截甲基一 1，6 — — M — 6 —氧代一嘴嗓. 基一3 —氧基）一 4 — ( 1 一苄氧羰甲-基 一 1，6-二氫一 6 -氧代一噠 嗪基一 3 —氧基）一，m.p. 162—164。 4 一〔 1 一（ 2 —硝基乙基）_ 1，6 — —氣一6 —氧代 一嘴曉基一 3 —氧基〕一 - (請先聞磧背面之注意事Jfi再填寫本页) •打· 甲 4(210X 297C沒) 27 A6 B6 ftiosas 五、發明説明（25 ) 4 —〔 1 — (2 —二甲胺乙基）一1，6 —二氢，6 —氧 代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 ’ 4 — ( 1一氨甲基一1，6 — —·氯一6 —氧代一嘆曝基一 3 —氧基）一，m.p. 201—203。 Λ 4 —〔1— (2—氟乙基）_1，6 —二氪一 6 — ^IN：— 噠嗪基一3 —氧基〕一 4 一〔 1 — ( 2，2，2_三氟乙基）一1，6 —二氫一 6—氧代一嘴曉一3 —氧基〕一 4 —〔 1— ( 2_ 甲硫基一乙基）一1，6 —二氫一6 — 氧代一噠嗪基一3 —氧基〕一 4 一〔 1 — ( 2 —甲亞磺基一乙基）一1，6-二氢_6 一氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 ( 1—午基_1，6 — —•氢一6 —氧代一嘴嗦基一3 — 氧基）一，m. p . 1 9 7 - 1 9 9 0 以下之2，2，3 —三甲基一 6 —氰基一3 —色滿醇亦 以相似方式製得： 4_( 1 一烯丙基一1，6_二氢一6—氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 4— ( 1—丙炔基一 1，6 —二氢一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 甲 4(210X297 公廣） ......................................................裴..............................訂…：.........................•線 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局印裂 28 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（26) 4 一〔 1 — (2 —甲氧乙基）_1，6 —二m—έ—氧代 一養嗪基一3 —氧基〕一 4 —〔 1 — ( 2 —乙氧乙基）一1，6—二氢一 6—氧代 一噠嗪基一3 _氧基〕一 4 —〔 1 — ( 2 —甲醯乙基）一1，6—二氪一6 —氧代 —噠嗪基一3 —氧基〕一 4 一〔 1一（ 2 —乙醯乙基）一1，6 —二氫一 6 —氧代 一噠嗪基一 3 —氧基〕一 ” 4 一〔 1 — ( 2—硫代乙醯乙基）一1，6—二氢一6 — 氧代一噠嗪基一3 —氧基〕一 4_〔 1—竣甲基一1，6 —二氢一6 —氧代一嘴嗦基一 3 _氧基〕一 4_〔 1 一甲氧羰基甲基一1，6 —二氯一6 —氧代一噠 嗪基一 3 —氧基〕一 4 —〔 1 一乙氧羰基甲基一1，6—二氢一 6 —氧代一噠 曉基一3_氧基_J— 4 一（ 1—平氧涙基甲基一 1，6 —二氫一 6 —氧代一嘴 曉基一3 —氧基）一 4 —〔 1 — ( 2 —硝乙基）一 1，6 —二氢一 6 —氧代一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· .線. 甲4(210Χ 297公发） 29 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明說明（27) 嘴曉基一3 —氧基）一 . 4 —〔 1 一（ 2 —二甲胺基乙基）一1，6 ——氣_6 — 氧代一噠嗪基一3 —氧基J 一 4— ( 1—氰甲基一 1，6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 4_〔 1 — ( 2-氰乙基）一1，6 —二m— 6 —氧代一 噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 —〔Ϊ 一（ 2 —氟乙基）一1，6 —二氪一 6 —氧代一 嘴曉基一3 —氧基〕一4 —〔 1一（ 2，2，2—三氟乙 基）一1，6 —二氢一6 —氧代一噠曉基一3—氧基〕一 4 —〔 1 — ( 2·—甲硫基乙基）—1，6 —二氢—6 —氧 代一噠嗪基一3 —氧基〕一 4 一〔 1 一（ 2 —甲亞硫酿基一乙基）一1，6—二氯一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 —〔Γ一（ 2 —甲磺醯基一乙基）一1，6 —二氫一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基丄一 4 一〔 1—子基一 1，6 — —氮一 6.—氧代一嘴曉基一3 —氧基）一； 以下之2，2—二甲基一 6 —硝基一3 —色滿醇： (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) 甲 4(210X297 公髮） 30 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（28 ) 4一（ 1 一稀丙基一 1，6 —二氢一6 —氧代一噠曉基一 3 —氧基）— 4 — ( 1—丙块基一 1，6 —二氣一6 —氧代一噠曝基一 3 —氧基）_ 4 一〔 1一（ 2 —甲氧乙基）一1，6—二氫一6 —氧代 一噠嗪基一3 —氧基）一 4 一〔 1 — ( 2 —乙氧乙基）一 1，6—二氫一 6 —氧代 一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 一〔 1 — ( 2 —甲醯乙基）一1，6_二氢一 6 —氧代 —嘴曝基_3 —氧基〕_ 4 一〔 1 一（ 2 —乙醯乙基）一 1，6-二氢一 6 —氧代 一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 一〔 1 — ( 2—硫代乙酿乙基）一1，6—二氯一 6—· 氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕_ 4 一〔 1—羧甲基一1，6_二氫_6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕_ 4 一〔1 一甲氧羧甲基一1，6 —二氫一 6 —氧代一噠嗪 基一3 —氧基〕_ 4 一〔 1—乙氧竣甲基一1，6 —二S— 6 —氧代一嘴嗓 基一 3 —氧基〕一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· 甲 4 (210X297 公釐） 31 210338 A 6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（29 ) 4—(―苄氧羧甲基一1， 6—二氢一6—氧代一嘴嗪基 一 3 -氧基〕一 4 一〔 1 一（ 2 —硝乙基）一1，6 —二氢一6 —氧代一 權曉基一3 —氧基J 一 4 一〔 1一（ 2 —二甲胺基乙基）一1，6_二氫一6 — 氧代一嘴嗪基_ 3 —氧基〕_ 4— ( 1—氰甲基一1，6—二氫一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 一〔 1 — ( 2 —氰乙基）一 1，6 —二氫一6 —氧代一 噠嗪基一 3 —氧基〕一 4一〔 1 — ( 2 —氟乙基）一1，二氢一6 —氧代一 噠嗪基_ 3 —氧基〕一 4 —〔 1— ( 2 , 2 , 2 —三氟乙基）一1，6 —二氫一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4 —〔 1 — (2 —甲硫基一乙基）一1，6—二氫一 6 — 氧代一噠嗪基一3 —氧基〕一 4 —〔 1 — ( 2 —甲靖酸基一乙基）一1，6 —二氫一6 一氧代一噠嗪基一3—氧基〕_ 4— ( 1—苄垚一1，6—二S— 6 —氧代一噠嗪基一3 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •綠· 甲 4 (210X297 公潑） 32 210338 A6 B6 經濟部中央操準局印製 五、發明説明（30) 一氧基〕一 . 以下之2 , 2 —二甲基一6 —漠:一 3 —色滿醇： 4— ( 1—烯丙基一1，6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 4_ ( 1 一丙炔基一1，6 —二氫_6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）— 4 —〔 1 — ( 2 —甲氧乙基）一 1 ，6 —二氢_6 —氧代 一嚷曝基一 3 —氧基一 4-〔1-(2 —乙氧乙基）一1，6—二氢一6 —氧代 一嘴噪基一 3 —氧基J 一 4 —〔 1-( 2 —甲醒乙基）一 1 , 6 —二氢一6 —氧代 —噠嗪基_ 3 —氧基〕一 4 —〔 1 — ( 2 —乙 ϋ 乙基）一1，6 —二氢一 6 —氧代 _噠嗪基一3 —氧全」_ 4 —〔 1 — ( 2 —硫代乙酿乙基）~'1，6 — —氯一6 — 氧代一噠曝基一3 —氧基J — 4— ( 1—较甲基一1，6 —二氢一 6 —氧代一嘴曝基_ 3 —氧基）一 4 ( 1—甲氧涙基甲基一 1 ，6 ——氯一6--¾代一嘴 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •打· •線· 甲 4(210X297 公楚） 33 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（31) 嗪基一 3 —氧基）一 ‘ 4_(1 一乙氧羰基甲基一1，6 —二S— 6 —氧代一噠 噪基一3 —氧基）一 4 一（ 1 一苄氧羰基甲基一1，6 —二氢_6 —氧代一噠 曉基一3 —氧基）一 4 —〔 1— ( 2 —硝乙基）一1，6 —二氫一 p —氧代一 嘴曉基一 3 —氧基J _ 4 —〔 1 — ( 2 —二甲胺基乙基λ—1，6 —二氢一 6 —氧 代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4一（ 1 一氰甲基一 1，6 —二氢一 6 —氧代一嘴曝基一 3 —氧基〕一 4一〔 1 — (2 —氟乙基）一1，6 —二氢一6 —氧代一 噠嗪基一3 —氧基〕一4 —〔1 — (2 ，2，2—三氟乙 基）一1，6—二氫一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基〕一 4— 1 — (2 —甲亞硫醯基乙基）一1，6—二氢一 6 — 氧代一噠嗪基一3 —氧基J 一 4— 〔 1— ( 2— 甲碌廳基乙基 ）一 1 ， 6 —二 M— 6— 氧代一噠嗪基一3 —氧基〕一 4— ( 1—午基一1，6 —二氫一 6 —氧代一嚷嗓基一3 一氧基）一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· -線· 甲 4 (210X297 公韙） 34 2i〇3^8 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（32 ) 以下之2 , 2 —二甲基一6 —甲氧涙基一3 —么滿醇： 4— ( 1一蹄丙基一1，6 —二M—6 —氧代一噠喊基一 3 _氧基）一 4 — ( 1—丙炔基一1，6' —二氣一6 —氧代一嘴嗪基一 3 _氧基）一 4一 〔 1 — 2— 甲氧乙基 ）一 1 ， 6 —二氫 _ 6 —氧代 一 嘆嗪基_ 3 —氧基〕一 5,> 々—〔i — (2 —乙氧乙基）一1，6—二氫一6 —氧代 _噠嗪基一3—氧基〕一 4 —〔1 — (2 —甲醯乙基）一1，6 —二氫一6 —氧代 一嘴暖基一3 —氧基〕一 4一〔 1 — ( 2 —乙醜乙基）一1，6 ——氫一6 —氧代 —噠嗪基一3 —氧基〕一 4 —〔 1 — (2 —(硫代乙醜乙基）一1，6 —二氫一 6 一氧代一噠嗪基一 3 —氧基— 4一（ 1—羧甲基一 1，6-二氢一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 4一（ 1—甲氧觀基甲基一1，6 —二氫一6 —氧代一噠 嗪基一 3 —氧基）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •線· 甲 4 (210X297 公发） 35 210330 Α6 Β6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（33) 4 一（ 1—乙氧羰基甲基一1，6 —二氫一6 —氧代一噠 嗪基一 3 —氧基 ）一 4 一（ 1_苄氧羰基甲基一1，6 —二《— 6 —氧代一噠 嗪基一3 —氧基）一 4 —〔 1— ( 2 —硝乙基）一1，6-二氢一6 —氧代一 嚏嗪空一3 —氧基〕一 4一〔 1 — ( 2 —硝乙基）一1，6 —二氫一6 —氧代一 噠嗪基一氧基〕一 4—( 1 一氯甲基一1，6 —二氢一6 —氧代一喔曉基一氧 基J — 4一〔 1 — ( 2-氰乙基）一1，6 —二氢一6 —氧代一 噠嗪基一氧基〕一 4 一〔 1 — (2 —氟乙基）一1，6 —二氢一 6 —氧代一 噠嗪基一氧基〕一 4—〔 1_( 2，2，2_二氣乙基一1，6 —二氮一 6 —氧代一噠嗪基一氧基；）一 4 —〔 1· — ( 2 —甲&—乙基）一1 ，6 —二氫一6 — 氧代一噠嗪基一氧基— 4 一〔 1 — (2 —甲亞硫醯基一乙基）一 1，6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一氧基 .......................................................装…:'.........................#··.:..........................'痒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公楚） 36

6 6 A B 經濟部中央捸準局印裝 五、發明説明（34 ) 4-〔 1 — ( 2-甲硫醯基一乙基）一1，6 —二氢一6 一氧代_ίδι曝基一氧基〕一 4 — ( 1 —干基一1，6_二Μ -6 —氧代一噠嗪基一氧 基）- 及 2，2 —丁撑一4一（ 1—嫌丙基一1，6 —二Μ—6 — 氧代一嘴嗓一3 —氧基）一6 —氰基一 3 —色滿醇及 i J 2，2—戊撑一4一（ 1—稀丙基一 1，6 —二氢一 6 — 氧代一噠嗪基_ 3 —氧基）一 6 —氰基一3 —色滿醇。 實例3 1 g之汉a，〇.67ml之氮丙啶及10 ml之二噁烷的混 合物在1 3 0 °之密封管中加熱3小時。被蒸發而叛留物以 稀塩酸溶解，而溶液以二氯甲烷淸洗，使成鹼性且依平常 方式進行步驟。所得之2，2 —二甲基一4 一〔 1— ( 2 _胺乙基）一1 ，6 —二氪一 6 —氧代一噠嗓基一 3 —氧 基〕_6—氰基一3—色滿醇從乙氰/二***1:1中再 結晶出來。m . p . 1 6 7 — 1 6 9 ° 。 以下之2，2 —二甲基一4 —〔 1一（2—胺乙基）一 1，6 —二氫一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基J—色滿醇 以相似方式製得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線. 甲 4(210X297 公尨） 37 1 43!济部中夬垛準局印足 2^38 五、了發明說明（35 ) 6 —硝基一 6 —氟基一 6 —氣基一 6 —漠基一 6 —三«甲基一 6 —甲氧羰基一 6 —乙氧羰基一 實例4 當1£之汉&，1.6宮之《：2(：:〇3及35 1111之丙_混合 物邊搅拌邊加热8小時間通入環氧乙烷。混合物保存經夜 而後過瀘，爐液被蒸發獲得2，2-二甲基一 4_〔1-(2 —經乙基）一1，6 —二氮一6 —氧代一嘴曝基一 3 —氧基 J 一色滿醇，m.P· 152—154。。 以下之2，2 —二甲基一4 一〔 1 — ( 2 —羥乙基）一 1，6 —二氫一6 —氧代一¾嗓基一3 —氧基〕一3 —色 滿醇以相似方式製得： ^ δ —硝基一 · 6 —氟基一 6 —氯基一 6 —溴基一 6 _三氟甲基一 6 —甲氧羰基一 A6 B6 t請先聞請卄&之注龙事邛再填艿本页) .訂* -煤. 甲 4(210Χ 297公沒） 38 2i〇338 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（36 ) 6 —乙氧羰基一 ‘ 實例5 l·2g之8ϋ%NaH加入2·82g之2，2—二甲基一 4 一溴一6 —氰基一 3 —色滿_及2.5 g之3 —羥基一 1 一苯基一1，6 —二氫一 6 —噠嗪_^70ml DMS ϋ溶液 中，混合物在20Χ：下搅拌3天。渐漸得到“八”，111·?· 203—206° ° 實例6 <k 1£之“厶’，，1.5苢之€^—樟辱一〗〇 —磺醯氯與15 ml之吡啶混合物在90 ·(：下搅拌1.5小時。被蒸發，而殘 留物以乙酸乙酯溶解，有機相以稀塩酸及水淸洗；以 Na2 S〇4乾燥且再次被蒸發，而所得之殘留物溶於二氯 甲烷中且以矽膠色層分雕法純化。得到1.1 g之4 一樟腦 磺酸酯的非對映異構物且再溶於45 ml的甲醇中。6 g位 於載體上 NaOH( E. Merck, Cat。Να 1 5 6 7 )被加 入且依平常方式進行，得到2，2 —二甲基一 4 一（ 1 一 苯基一1，6—二氫一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 6 ~氰基一 3 —色滿加上一些“A” C以色層分離法除去 )〇 實例7 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· .線· 甲 4 (210X297 公髮） 39 經濟部中央標準局印製 210338 A6 ___ B6 五、發明説明（37 ) 1 g之2，2—二甲基一4 — ( 1—苄氧羰甲基—1，6 一二氢一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基）一6 —氰基一 3 — 色滿醇的15 ml甲醇溶液在2〇uC及1巴下的0.3 g之5% Pd — C上被氢化直到終止。混合物被過瀘及蒸發，而後獲 得2，2 —二甲基一4 — ( 1一羧甲基—1，6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一6 —氰基一 3 —色滿醇 » m.p . 212-216° ° 買例8 :Ί 2g之“A” ，11.7ml之甲酸及3.3ml之乙酸肝混 合物在2(TC保存16小時而後在40 — 42 °C下加热2小時。蒸 發且依平常方式進行以得到2，2 —二甲基一3 —甲醯氧 一4一（ 1 一苯基—1，6 —二氢一 6_氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一6 —氰色滿。 以下以相似方式用相應3 —羥基色滿而得： 2，2，3 —三甲基_3 —甲醯氧一4 一（ 1—苯基一 1 ,6 —二氫一 6 —氧代_噠嗪基）一6 —氰色滿 2，2—二甲基一 甲醯氧一 4— ( 1—嫌丙基一1， 6 _二氫一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 6 —氰基色 滿0 2，2，3_三甲基一 3—甲醯氧一4 一（ 1—烯丙基一 1，6 —二氫一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基）一 6 —氰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· _線· 甲 4(210X297 父沒) 40 2^033® A 6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（38 ) 基色滿。 ‘ 實例9 1 g之“A”及5 ml乙酸酑的混合物被煮沸一小時。 冷却且依平常方式進行，而後得到2，2 —二甲基一 3_ 乙醯氧一4— ( 1—苯基一 1，6 —二M— 6 —氧代一噠 嗪基一3 —氧基）_ 6 —氰基色滿。 以下以相似方式獲得： 2，2，3 —三甲基一 3 —乙醍氧一 4— ( 1 一苯基一1 ，6 —二fi— 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基）一6 —氰基 色滿 2，2 —二甲基一3 —乙酸氧一4 — ( 1—烯丙基一1， 6 —二氢一 6 —氧代一噠腠基一 3 —氧基）一6 —氰基色 滿0 實例10 lg 之 2，2 ——甲基一 4 — ( 1—苯基一 1，6 —二 氢一 6 —氧代一嘴曉基二3 —氧基）一6—硝基一 3 —色 滿醇的25〇1丨及1巴下的〇.5£之5%?£1—<：上氢化直 到終止。混合物被過濂且蒸發，而後獲得2 , 2 _二甲基 —4— ( 1—苯基一 1，6 —二氢一6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一 6 —胺基一3 —色滿醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •訂· •線· 甲 4 (210X297 父髮） 41 ai〇338 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明說明（39) 以下以相似方式得到： ‘ 2，2，3 —三甲基一4一（ 1—苯基一1，6 —二氢一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基）一6—胺基一 3 —色滿醇 〇 實例11 lg 之 2，2—二甲基一4— ( 1—苯基一1，6—二 氫一 6 —氧代一噠嗪基一 3 —氧基）一6_胺基一 3 —色 滿醇的15 m 1 HCOOH及1 m 1之1¾啶溶液被煮沸19小時且 蒸發。且依平常方式進行以獲得2，2_二甲基一4—( 1 —苯基_ 1，6 —二氢一 6 —氧代一喔曉基一 3 —氧基 )一 6 —甲醯胺基一3 —色滿醇。 實例12 1 g 之 2，2—二甲基一4-( 1-苯基一1，6—二 氢一 6 —氧代一嘴嗪基一3 —氧基）一 6 —胺基一 3 —色 滿醇，10 ml之乙醇酑及10 ml之吡啶混合物在20°C下保 留16小時，被蒸發且以層分析法純化而後獲得2 5 2 — 二甲基一4 一（ 1_苯基一1，6—二氢一6—氧代一噠 嗪基一 3_氧基）一6 —乙醯胺一3 —色滿醇。 實例13 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴. •訂· •線. 甲 4(210X297 公潑） 42 2103¾8 A 6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（40 ) HCZ通入一撹拌沸騰的1 g之“A ”的50 ml甲醇及2 ml水的溶液經14小時。冷却經夜。沉澱物2，2_二甲 基一4— ( 1—苯基一 1，6 —二氢一6 —氧代__嗪基 一 3 —氧基）一 3 —色滿醇被過瀘出。 實例14 3 g 之“ A ” ，31 g 之 Na3 P〇4 . 12 H2 〇，28 ml 之批 啶，28 ml之水，67 ml之乙酸及25 g之拉內鎳C含水氣） 的混合物在20 °C下攪>拌3小時。過瀘之後接著依平常方式 進行以獲得2，2—二甲基一4 — ( 1 一苯基一1，6_ 二氢一 6 —氧代一噠嗪基一3 —氧基）_6 —甲醯基一 3 一色滿醇，πι·ρ· 256 — 257。。 實例15 3 g之“Α”溶於40 ml之特丁醇中且遵撹拌遵加入 5 · 6 g之粉狀KOH。煮沸1小時且依平常方式進行以獲 得 2，2—二甲基一 4 — ( 1—苯基一 1，6 —二氫一6 —氧代一 _嗪基一3 —氧基）一 6 —氨基甲醯一 3 —色滿 醇° 實例16 在20"C下H2S通入3 g之“A”的20ml吡艰及10 m 1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装‘ •訂· .線. 甲 4(210X297 公潑） 43 210338 A6 B6 經濟部中央標準局印製 Λ、發明説明（41 ) 之三乙胺混合溶液中，歷5小時，麁合物被蒸發i依平常 方式進行，而後得2，2—二甲基一4一（ 1 一苯基一1 ，6 —二a — 6 —氧代一_嗓基一3 —氧基）一6 —硫代 氦基甲醯一 3 —色滿醇。 以下實例關於含式I之化合物和/或其生理上可接受之 塩類的藥學配方。 實例A 錠 lg之2，2 —二甲基一4— ( 1—嫌丙基一1，6 — 二氮一 6 —氧代一嘴嗪基_ 3 —氧基）一 6 —氰基一 3 _ 色滿醇，4g之乳糖，1.2kg之洋芋澱粉，〇.2竑之滑 石及0.1 kg之硬脂酸鍈的混合物以習用之方式壓縮成錠， 以致所得的每一個錠含〇· 1 mg之活性化合物。 實例B 加衣錠 錠如貢例A —般被壓縮且以習知的方式用加衣物來加衣 ，該加衣物如乳糖，洋芋澱粉，滑石，黃蓍膠及 實例C 膠囊 lkg之2，2，3 —三甲基一 4_( 1-烯丙基一1， 6 —二氫一6 —氧代_噠_基一3 —氧基）一 6 —氰基一 3 —色滿醇以習用之方式被收集於硬凝膠膠鐽中以使毎一 膨鐽含0 . 5 mg的活性化合物。 甲4(210X 297公S) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 6 B6 210338 五、發明説明（42) 實例D 瓶 10g2，2 —二甲基一4-( 1-羧甲基一1 ，6 -二 氢一6 —氧代一噠嗓基一 3 —氧基）一6 —氰基一3 —色 滿醇的70β 1，2 _丙二醇溶液加入經複式蒸餾的水至1〇〇 β，無菌過瘋，分散至瓶中且無菌密封。每瓶含O.lmg 之活性化合物。 含一或多種之式I的其它活性化合物及/或其生理上可 接受之塩類之錠、加衣錠、膠鎗、瓶可以相似方式製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局印裝 甲 4(210X297公釐) 45

Claims (1)

1. A7

   {請先閃付卄面之注:&#·>/!#蜞k .71} T 4(210X 2971：^) 210338 10 η 示 1，2 或 3 0 · 2。2，2 —二甲基一 4 一 C.1 一蹄丙基一 1，6 —二氣 ..-. . .... 一 6 —戴代一 _晓基一 3 一氧基）一 6 —银鉴一 3 一色滿 醇0 k 3.—種製備如申請赛利範豳第1項之式I之色滿衍:生+ ... 物的方法，其特徵在式II之色滿

   其中 X - Y 示一CH E 示 C/ , B r CR 8 _ 或 _CHE — CRd R8 —旦 I或一經反Μ性酯化的〇H基，且 -R 1 , R2 ，R3 ，R6 ，尺7及尺8之定義如式？所示 ，與式I之化合物或其鈉逛鉀塩反處" Ο

   R ΙΠ ΟΗ 30 •其中R5之定義如式I所示，或其特豳在於式汉之化合物荜 淇鈉或鉀塩 1

   R 其中 R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 ，r7 及R8 之定義 如式I所示，與式V之化合物 E - R' Y 其中R 5和E之定義分別如式I和式I所示，或與下列之 一化合物反應. ; Η Η

   \c/ 5 且/或特徵在於R示COOA之式I化合物被轉變成R • 1· 示COOH之式I化合物且/或其特徵在於-以酸處:理式I 之鹸性化合物以轉變成酸芬I成塩。 4 .—植治療或預防狹心症，高血鼴_之醫藥組 琪:物，其特徵在於含有至少一種式12：化合物及/或—種其生 理上可接受Z塩類。 Ti (310X307办釐） 3

   第79104390躭專利申請案 中文補充藥理實驗報吿修正頁 民國81年11月修正 化潍 頁/行 中雄 n.p. rc] R5 :血壓降低D 〔ipm. Hg〕 赛弛作用2J IC50-値 溱S〔m0l/l〕 高偏極化3：)' Cmo 1 /1 3 ; mv 27/10 212-216 -ch2cooh -15 2 x ίο-5 10-4 20 28/13. 丄97-199 -CH2-pheny1 -48 3 x 10-5 10-4 6 26/13 145-146 -ch2-ch=ch2· -106 2 x ΙΟ"7 10-β 31 27/12 170-172 -CH2-COOCH3 -24 4 x 10-5 ίο— 24 27/16 162-164 -CHiCOO-benzy1 -13 > l〇-s ίο-5 4 28/3 37/14 201-203 167-169 -CH2-CH ， -CH2-CH2NH2 -5i 2 χ ΙΟ-6 > ΙΟ-4 丄〇-6 丄0-4 22 9 26/19 185-186 -ch2-c=ch -74 6 χ ΙΟ'7 ίο-4 22 38/11 152-154 -CH2-CH20H -15 3 χ ΙΟ-6 10-S 32 依列於本案中之方法進行不同測試。 (第6頁/ 8 — 1 4行；中文版） 1) 降低血壓活性（SHR, 口服至鼠中） 劑量單位：lmg每公斤體重 2) 鬆弛效果：催動肌引致之分離血管之收縮的抑制 (豬之冠狀動脈） 3) 髙偏極化效果試驗在分離之兔肺動脈上； mV:相對膜電位改變