CN1723208A

CN1723208A - 咪唑衍生物的镁盐

Info

Publication number: CN1723208A
Application number: CNA2004800019271A
Authority: CN
Inventors: Y·库马尔; M·普拉萨德; N·P·库马尔
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2003-01-07
Filing date: 2004-01-07
Publication date: 2006-01-18
Also published as: US20060094762A1; WO2004060263A3; EP1583507A2; WO2004060263A2

Abstract

提供了雷贝拉唑镁盐、它的制备方法、所述盐的药物组合物及其在治疗或预防胃肠道溃疡方面的应用。

Description

咪唑衍生物的镁盐

技术领域

本发明提供了雷贝拉唑镁盐、它的制备方法、所述盐的药物组合物及其在治疗和预防胃肠道溃疡方面的应用。

背景技术

美国专利No.5,045,552披露了几个取代的吡啶基甲基亚磺酰苯并咪唑，包括2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑，即雷贝拉唑。雷贝拉唑是质子泵抑制剂和抗菌剂。雷贝拉唑钠用于胃溃疡的治疗和预防，也用于治疗弯曲杆菌(camphylobacter pylori)和幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori)引起的细菌感染。

虽然此专利提到，其中一些被披露的化合物可与金属例如钠、钾、钙或镁形成盐，但只有被披露化合物的钠盐已被制备。尤其是，除雷贝拉唑之外，只有雷贝拉唑的钠盐已被合成。而且，雷贝拉唑的商业化产品(Eisai公司的Aciphex)也使用雷贝拉唑钠。在此专利描述的方法中，雷贝拉唑钠以无定形形态获得并且实际上是吸湿的。

最近的一个日本专利申请JP.2001 039975描述了苯并咪唑基吡啶基甲基亚砜，包括雷贝拉唑钠的不吸湿的晶体，及其制备。

发明内容

本发明提供了雷贝拉唑的镁盐即雷贝拉唑镁。雷贝拉唑镁的一种特殊形式是雷贝拉唑半镁。本发明另一方面涉及无定形状态的雷贝拉唑镁。

本发明提供了制备雷贝拉唑镁的方法，包括在溶剂中将雷贝拉唑或其钠盐与酸的镁盐相接触从而产生雷贝拉唑镁，其中，使用雷贝拉唑时，该方法在碱的存在下进行。

本发明还提供了制备雷贝拉唑镁的其它方法，包括以醇为溶剂使雷贝拉唑和醇镁反应产生雷贝拉唑镁。

本发明其他方面还包括治疗或预防胃肠道溃疡的方法，包括给予患者有效量的雷贝拉唑镁；以及用于治疗或预防胃肠道溃疡的药物组合物，包括有效量的雷贝拉唑镁和药学上可接受的赋形剂。

发明详述

本文的术语“雷贝拉唑镁”是指任何含有雷贝拉唑阴离子和镁阳离子的化合物。例如，包括固体和溶解形式，各种晶体和无定形形式。

此外，“雷贝拉唑镁”一词包括化学计算比和非化学计算比的雷贝拉唑阴离子和镁阳离子。“雷贝拉唑镁“不一定雷贝拉唑和镁的比例是1∶1。雷贝拉唑镁最好是雷贝拉唑阴离子和镁阳离子的摩尔比是2∶1的盐(即雷贝拉唑半镁)。在形成盐时，甚至在雷贝拉唑或酸的镁盐过量的情况下也可以生成雷贝拉唑半镁。

获得的无定形形式的雷贝拉唑镁是不吸湿的。无定形形式相比较晶体形式而言是有优势的，因为无定形形式获得的是精细的粉末材料，溶解性更好。

雷贝拉唑镁尤其是雷贝拉唑半镁，可以无水和/或无溶剂的形式存在，或以水合物和/或溶剂化物的形式存在。本发明的另一方面提供了雷贝拉唑镁的水合物尤其是雷贝拉唑半镁的水合物。

此外，因为存在一个手性中心，雷贝拉唑镁可以以两个对映体中的一个这样的形式存在。两个对映体或者被分离，如利用光学纯的包埋剂(例如，如CN1,223,262所述，见化学文摘133：17460)拆分雷贝拉唑或其钠盐并转化为相应的镁盐，或者在一种手性钛络合物和碱存在下，以相应硫化物的立体选择氧化来制备(美国专利5,948,789)并转化为相应的镁盐。单个对映体或对映体的混合物都可以被称为“雷贝拉唑镁”。

雷贝拉唑镁可通过这样的方法生产：在合适的溶剂，优选的是酸的镁盐和雷贝拉唑或其钠盐完全溶于其中的溶剂中，使雷贝拉唑或其钠盐与酸的镁盐相接触。

使用雷贝拉唑时，该方法在碱的存在下进行。可用于本方法的合适的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属的碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，以及碱金属的碳酸氢盐例如碳酸氢钠。

该方法中用到的酸的镁盐可以是任何无机酸或有机酸的盐，例如，氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁、二氢磷酸镁、草酸镁、乙酸镁、乳酸镁、琥珀酸镁、柠檬酸镁和酒石酸镁。

实施这一方法的合适的溶剂包括水；醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酮，例如丙酮、甲基异丁基酮；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如二噁烷或四氢呋喃；腈，例如乙腈；偶极无质子溶剂，例如二甲亚砜或二甲基甲酰胺；烃，如己烷或甲苯；以及它们的混合物。

水是个很特殊的溶剂。反应物一般比产物雷贝拉唑镁可溶性更高。以这种方式，形成盐的反应可以伴随着产生的镁盐自发地从溶液中析出。以上所述的方法可以产生无定形形式的雷贝拉唑镁。

或者，减少溶液的体积和/或添加抗溶剂(antisolvent)可以使沉淀析出更容易，抗溶剂即雷贝拉唑镁在其中不溶解或溶解很少的溶剂。降低溶液的温度也可以诱发沉淀反应，特别是如果接触的起始温度较高。有时也可用这种方法获得晶体或部分晶体材料。

雷贝拉唑镁也可通过另外的方法生产，这种方法包括以醇为溶剂使雷贝拉唑与醇镁反应产生雷贝拉唑镁。醇镁可以使用商业供应的，或者就地在也作为溶剂的相应的醇中回流镁金属(削屑或带状)产生。

适用于本发明的合适的醇盐包括甲醇镁、乙醇镁、丙醇镁和异丙醇镁。合适的醇包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。

制备方法中用到的雷贝拉唑或其钠盐可以通过此领域中已知的方法获得，包括上面提到的专利所描述的方法，还有美国专利No.6,313,303，国际专利申请WO 01/04109，WO 02/062786和WO 02/083608。

通常，雷贝拉唑镁从溶液或反应混合物中沉淀出来。减少溶液的体积和/或添加抗溶剂可以使沉淀析出更容易，抗溶剂即雷贝拉唑镁在其中不溶解或溶解很少的溶剂。降低溶液的温度也可以诱发沉淀反应，特别是如果接触的起始温度较高。

析出的镁盐通过传统的方法例如过滤或离心以固体形式被分离出来，然后可以洗涤和/或干燥，以结晶的方法纯化。

雷贝拉唑镁是一种有效的质子泵抑制剂和抗菌剂，因此，可用来治疗任何施用胃酸分泌抑制剂有用的症状。尤其是，对需要的患者给予有效量的雷贝拉唑镁可用于治愈侵蚀性或溃疡性胃食管返流症(GERD)；维持侵蚀性或溃疡性胃食管返流症的治愈；治愈十二指肠溃疡；治疗病理性高分泌，包括佐林格-埃利森综合征。对所用雷贝拉唑镁的具体形式没有特别限制，特别包括雷贝拉唑半镁。

这种盐可通过合适的途径施用，包括口服、非胃肠道给药或经皮给药。被治疗的“患者”包括人和非人的哺乳动物。

盐通常被作为药物组合物一部分给予。因此，本发明的另一方面是用于治疗或预防胃肠道溃疡的药物组合物，此药物组合物包含有效量的雷贝拉唑镁和药学上可接受的赋形剂。这种盐可以很方便地被制成片剂、悬浮剂、注射剂或其他的药剂形式。

下面通过实施例描述了具体的实施方案以显示本发明的方法。然而，这绝不是意图限制本发明的范围。这些实施例的变化形式对于一般的熟悉此领域的人是显而易见的。

实施例1：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亚磺酰]-1H- 苯并咪唑，半镁盐

镁的削屑(1.0g，0.004摩尔)在添加了少量碘的甲醇(100ml)中回流两小时。将上述溶液冷却到20℃，添加雷贝拉唑碱(25g，0.0696摩尔)。混合物搅拌15分钟，溶液过滤除去不溶物。滤液在降低的压力下被浓缩。残渣在乙酸乙酯(100ml)中搅拌30分钟。得到的固体被过滤，以乙酸乙酯洗涤，真空下40℃干燥产生雷贝拉唑镁(21.9g)

分析(通过HPLC)：98.8％，水(w/w)：6.88％，镁含量(w/w)：2.96％

¹H-HMR(CDCl₃，δ，ppm)；2.03-2.04(m，5H)，3.33(s，3H)，3.48-3.52(t，2H)，4.02(t，2H)，4.72(bs，2H)，6.63(bs，1H)，7.25(d，2H)，7.57(m，2H)，8.22(d，1H)。

XRD，IR和DSC光谱分别如图I，II和III所示。

实施例2：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亚磺酰]-1H- 苯并咪唑，半镁盐

室温下雷贝拉唑钠(10g，0.0262摩尔)溶于甲醇(175ml)中。将乙酸镁(2.8g，0.013摩尔)加入上述溶液。溶液室温下搅拌1小时，然后过滤除去不溶的颗粒。滤液在降低的压力下浓缩。残渣在二异丙醚中搅拌30分钟，得到的固体被过滤和干燥。然后悬浮于水(50ml)中，搅拌30分钟，过滤，以水洗涤，真空40℃干燥产生8.5g白色的部分结晶的雷贝拉唑镁。水(w/w)：6.11％。

实施例3：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亚磺酰]-1H- 苯并咪唑，半镁盐

室温下雷贝拉唑钠(10g，0.0262摩尔)溶于水(75ml)中。将溶于水(25ml)的乙酸镁(2.8g，0.013摩尔)在30分钟内缓慢加入上述溶液。雷贝拉唑镁自发析出。悬液继续搅拌30分钟，过滤得到的固体，用水洗涤。产物在降低的压力、40℃下干燥产生雷贝拉唑镁(8.8g)。

水(w/w)：5.8％；XRD，IR和DSC光谱与实施例1中相似。

实施例4：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基亚磺酰]-1H- 苯并咪唑，半镁盐

片状氢氧化钠(1.1g，0.027摩尔)溶于水(80ml)。在10-15℃下向上述溶液加入雷贝拉唑碱(10g，0.027摩尔)，搅拌直至溶液澄清。将溶于水(20ml)的乙酸镁(3.0g，0.027摩尔)加入以上获得的溶液。使反应混合物搅拌30分钟。过滤分离出的固体，以水洗涤，真空40℃下干燥，产生雷贝拉唑镁(8.8g)。

水(w/w)：5.46％；XRD，IR和DSC光谱与实施例1中相似。

Claims

1.一种雷贝拉唑镁盐。

2.根据权利要求1的盐，它是雷贝拉唑半镁。

3.根据权利要求1或2的盐，它为水合形式。

4.根据权利要求1或2的盐，它为无定形形式。

5.一种制备雷贝拉唑镁的方法，包括在溶剂中将雷贝拉唑或其钠盐与酸的镁盐相接触，形成雷贝拉唑镁，其中使用雷贝拉唑时，该方法在碱的存在下进行。

6.根据权利要求5的方法，其中使用了一种无机酸的镁盐。

7.根据权利要求6的方法，其中使用的镁盐选自氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁或二氢磷酸镁。

8.根据权利要求5的方法，其中使用了有机酸的镁盐。

9.根据权利要求8的方法，其中使用的镁盐选自草酸镁、乙酸镁、乳酸镁、琥珀酸镁、柠檬酸镁或酒石酸镁。

10.根据权利要求5的方法，其中使用的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。

11.根据权利要求10的方法，其中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

12.根据权利要求5的方法，其中使用的溶剂选自水、醇、酮、酯、醚、腈、偶极无质子溶剂或烃或其混合物。

13.根据权利要求12的方法，其中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、己烷或甲苯或其混合物。

14.根据权利要求5的方法，其中雷贝拉唑镁从溶剂中自发沉淀出来。

15.一种制备雷贝拉唑镁的方法，包括在醇中使雷贝拉唑与醇镁反应。

16.根据权利要求15的方法，其中醇镁就地在相应的醇中通过使镁金属回流产生。

17.根据权利要求15的方法，其中醇镁是甲醇镁、乙醇镁、丙醇镁或异丙醇镁。

18.根据权利要求15的方法，其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

19.根据权利要求5或15的方法，其中生成了雷贝拉唑半镁。

20.根据权利要求5，15或19的方法，其中获得了雷贝拉唑镁的水合物形式。

21.根据权利要求5，15或19的方法，其中获得了雷贝拉唑镁的无定形形式。

22.一种治疗或预防胃肠道溃疡的方法，包括对需要的患者给予有效剂量的雷贝拉唑镁。

23.根据权利要求22的方法，其中雷贝拉唑镁用于治愈侵蚀性或溃疡性胃食管返流症(GERD)；维持侵蚀性或溃疡性胃食管返流症的治愈；治愈十二指肠溃疡；或治疗病理性高分泌，包括佐林格-埃利森综合征。

24.根据权利要求22或23的方法，其中给予的是雷贝拉唑半镁。

25.一种用于治疗或预防胃肠道溃疡的药物组合物，包括给有效量的雷贝拉唑镁和药学上可接受的赋形剂。

26.根据权利要求25的药物组合物，其中使用的是雷贝拉唑半镁。

27.根据权利要求25或26的药物组合物，其中使用的是雷贝拉唑镁的水合物。

28.根据权利要求25或26的药物组合物，其中使用的是雷贝拉唑镁的无定形形式。