CN1720025A - 加巴喷丁片剂及其制备 - Google Patents

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A·戈贾
S·B·罗伊
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Abstract

本发明总的涉及湿制粒法制备稳定的加巴喷丁片剂的方法。制备加巴喷丁片剂的湿制粒法包括，将第一部分的粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将该粘合剂的第二部分加到该混合物中，其中，该粘合剂的第二部分为溶液或分散液形式。

Description

加巴喷丁片剂及其制备
                          发明领域
本发明总的涉及采用湿制粒法制备稳定的加巴喷丁(gabapentin)片剂。
                          发明背景
加巴喷丁是一种抗癫痫药，作为患癫痫的成年人(有或没有继发性发生)的部分发作(partial seizure)治疗中的辅助治疗。加巴喷丁以结晶形式存在，其可压缩性和成型性差。加巴喷丁的这些不利特性使其在压缩成片剂的过程中产生压盖(capping)和层合(lamination)缺陷。
通常，通过在制剂中掺入压缩助剂来克服这些问题。但是，在组合物中使用的赋形剂(如压缩助剂)越多，商业生产就越昂贵，越耗时间。而且，增加赋形剂的量将增加片的大小，结果导致过大的片剂，这对于小儿科和那些难以吞咽的患者而言是不利的。
而且，加巴喷丁制剂中包含大量和/或多种赋形剂将导致稳定性问题，如降解。例如，已发现加巴喷丁被降解成内酰胺，导致加巴喷丁的药效随着时间的推移而下降。由于药效下降的缘故，需要避免加巴喷丁在产品的货架期内降解。通常，产品的货架期是生产结束后两年。可在40℃和75％相对湿度条件下将产品保存在密闭容器中3个月来测定片剂在货架期内的降解水平。通常可接受的是，如采用高效液相色谱(HPLC)所测定的那样，在这三个月的时期结束时含加巴喷丁的片剂不应有超过约0.4重量％的内酰胺。
为了克服内酰胺的形成，并提供产品稳定性，美国专利6054482公开了以下方面的重要性：(a)以含有0.5％或更少的相应内酰胺的加巴喷丁原料开始；(b)不要让组合物中的无机酸的阴离子超过20ppm；(c)使用不对加巴喷丁稳定性产生不利影响的特定选择的佐剂。
为了实现上述目的，该专利公开了一种方法，它包括用半浓缩的无机酸水解加巴喷丁，然后将加巴喷丁转化成含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、玉米淀粉、环糊精、滑石、二甲基氨基甲基丙烯酸和/或中性甲基丙烯酸酯的共聚物的固体药物组合物。
制备加巴喷丁片剂中遇到的另一困难是，加巴喷丁不适合于对常规的湿制粒技术。由于粘合剂溶液的粘度随着可能需要的粘合剂含量的增加而增加，为了给加巴喷丁使用功能量的粘合剂，就不得不增加溶剂的量。但是，增加溶剂的量会导致处于半液体状态的湿制粒法，这不适用于常规的干燥方法。因此，为了避免该半液体状态，湿制粒法技术必须以多阶段进行，其中加入一部分粘合剂溶液，接着干燥，然后再加入一部分粘合剂溶液，依次类推。这是个费时和昂贵的过程。
美国专利6294198的受让人Purepac在其专利中提出，采用喷涂方法解决此问题，其中，将粘合剂溶解在溶剂中，形成粘合剂溶液，然后将其喷涂到药物颗粒上。采用此方法，基本上所有的溶剂在施用时蒸发，在药物颗粒四周留下粘合剂膜。此方法在室温或低于室温进行。
                          发明概述
在一总的方面，提供一种制备稳定的加巴喷丁片剂的湿制粒法。该湿制粒法包括：将第一部分粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将第二部分粘合剂加到该混合物中；其中，该混合物的第二部分成溶液或分散液的形式。
该湿制粒法的实施例可包括一个或多个以下特征。例如，该方法可进一步包括将第二部分粘合剂与该混合物混合一次或多次，形成颗粒，干燥颗粒，将一种或多种赋形剂与该颗粒混合，压制成片剂。
在40℃和75％湿度保存1个月后，片剂中内酰胺的含量小于加巴喷丁重量的0.1％，在40℃和75％湿度保存2个月后小于加巴喷丁重量的0.2％，或在40℃和75％湿度保存3个月后少于加巴喷丁重量的0.4％。尤其是，40℃和75％湿度保存3个月后片剂中内酰胺的含量少于加巴喷丁重量的约0.2％。
可单独在水中配制粘合剂溶液或分散液，或者在水与乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种的混合物中配制。可在水中配制粘合剂溶液或分散液。可在水与乙醇的混合物中配制粘合剂溶液或分散液。药物与粘合剂的比例可以约为1∶0.01到约1∶1。粘合剂可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copolyvidone)和糖中的一种或多种。尤其是，粘合剂可以是羟丙基纤维素和/或共聚维酮。
加巴喷丁可以是游离的碱水合形式、单水合物或其其它药学上可接受的盐。以氯化物含量计，加巴喷丁的无机酸阴离子可以约为100ppm或更少。尤其是，无机酸的阴离子可约为20-100ppm。
与加巴喷丁或颗粒混合的赋形剂可以是崩解剂、填充剂、稳定剂、润滑剂、着色剂、增香剂和助流剂中的一种或多种。
崩解剂可以是微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧基甲基纤维素和聚乙烯聚吡咯烷酮中的一种或多种。崩解剂可占药片重量的约0.5-15％。
填充剂可以是乳糖、微晶纤维素、麦芽糖醇和磷酸二钙中的一种或多种。
稳定剂可以是泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂中的一种或多种。稳定剂可占片剂重量约0.1-10％。
润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸和延胡索酸硬脂酰酯中的一种或多种。
湿制粒法可进一步包括包衣片剂。包衣可以是亲水聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。包衣片剂的易脆性可以少于1％w/w，初易脆性小于约0.1％w/w。包衣片剂的硬度可以是约10Kp到30Kp，始硬度约为20-25Kp。
在另一总的方面，提供一种采用湿制粒法形成的加巴喷丁片剂。在40℃和75％湿度保存3个月后，该加巴喷丁片剂的内酰胺含量少于加巴喷丁重量的0.4％。
片剂的实施例包括上述或下述的一个或多个特征。例如，湿制粒法可包括将第一部分粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将第二部分粘合剂加到该混合物中；其中，该粘合剂的第二部分成溶液或分散液的形式。
在另一总的方面，提供治疗癫痫、治疗神经病性疼痛、抗惊厥治疗、治疗脊髓灰质炎后疼痛、治疗肌萎缩性侧索硬化、控制快速循环和混合的狂躁抑郁状态(mixed bipolar states)、治疗糖尿病神经病疼痛、以及作为偏头痛患者的预防药中的一种或多种方法，该方法包括提供采用湿制粒法制得的加巴喷丁片剂。
片剂的实施例可包括前述和下述一种或多种特征。例如，将第一部分粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将第二部分粘合剂加到该混合物中；其中，该粘合剂的第二部分成溶液或分散液的形式。在40℃和75％湿度保存3个月后，该加巴喷丁片剂的内酰胺含量少于加巴喷丁重量的0.4％。
以下将详细描述本发明的一个或多个实施方式。在说明书和权利要求书的基础上，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
                          发明详述
我们现在发现，可采用湿制粒法制得稳定的加巴喷丁片剂，与美国专利6054482所公开的不同，本发明并不限制使用的加巴喷丁是无机酸阴离子(以氯化物含量计)少于20ppm的加巴喷丁。所得到的片剂不仅没有压盖和层合缺陷，而且还具有更好的硬度，且是稳定的。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备稳定的加巴喷丁片剂的湿制粒法，其中，在40℃和75％湿度保存3个月后，以加巴喷丁重量计，该片剂的内酰胺含量小于0.4％。
通过采用湿制粒法而提供这种稳定性，该方法包括：将一部分粘合剂与药物、其它赋形剂或两者干混；然后加入余下的成溶液/分散液形式的粘合剂。以两部分加入粘合剂是有利的。首先，可将用于制备粘合剂溶液的溶剂的量减到最小，这使得可在单个步骤中加入粘合剂溶液。该两部分加入还减少了加巴喷丁暴露于溶剂的持续时间，这可进一步减少多晶型物转化和/或加巴喷丁晶体结构变化的可能性。其次，由于溶剂使用保持在最少限度，该方法的安全性和环境影响得到改善。
此外，本文所述的湿制粒法还可适用于其它活性药物，尤其是那些可压缩性和成型性差的药物。
在将该方法施用于加巴喷丁时，可使用任何与加巴喷丁相容的粘合剂。例如，粘合剂可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、糖或其组合。可将粘合剂溶解或分散在溶剂如单独的水或水与乙醇、异丙醇、醇和/或丙酮的混合物中。溶液中粘合剂的浓度将取决于所使用的组分和所需的粘度。通常，药物与粘合剂的比例为约1∶0.01到约1∶1。可采用任何方法使粘合剂溶解以产生均相溶液、混合物或分散液，从而制得含有均匀量的粘合剂的制剂的方法配制粘合剂溶液/分散液。
加巴喷丁可以游离碱、水合形式如单水合物、或其其它任何药学上可接受的盐的形式存在。无机酸的阴离子的量(以氯化物含量计)可最多到约100ppm。
制剂中的其它赋形剂可选自崩解剂、填充剂、稳定剂、润滑剂、着色剂、增香剂和助流剂中的一种或多种。
崩解剂可以是微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧基甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、其它合适的崩解剂或其组合中的一种或多种。崩解剂可存在于颗粒内，也可存在于颗粒外。崩解剂可以片剂的约0.5-15％w/w的浓度使用。
填充剂可以是任何常规的填充剂中的一种或多种，如乳糖、微晶纤维素、麦芽糖醇和磷酸二钙、其中合适的填充剂，或者其组合。
稳定剂可以是泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、其它阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或其组合中的一种或多种。稳定剂可以片剂的约0.1-10％w/w的浓度使用。
润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸和延胡索酸硬脂酰酯、其它合适的润滑剂或其组合中的一种或多种。
采用以下步骤实施该方法：
(i)在掺合器中将加巴喷丁与一种或多种崩解剂混合；
(ii)将粘合剂分成两份，将一份与该加巴喷丁-崩解剂混合物混合，将余下的一份溶解在足量的成粒溶剂中，配制粘合剂溶液；
(iii)然后在低剪切力掺合器中将该粘合剂溶液与步骤(ii)获得的该加巴喷丁-崩解剂-粘合剂混合物混合；
(iv)在流化床干燥器中干燥步骤(iii)的颗粒；
(v)将该干燥的颗粒与余下的赋形剂如稳定剂、填充剂、助流剂、崩解剂(颗粒外)和润滑剂混合，使用适当的工具压成片剂。
为了容易吞咽和增强美学感染力，作为一任选步骤，包衣片剂可能是有利的。包衣可以由一种或多种亲水聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇制成。
采用上述方法制得的片剂的硬度约为10-30Kp，易脆性小于1％w/w。
在40℃和75％相对湿度保存3个月后，采用上述方法制得的加巴喷丁片剂的内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.4％。
提供下述实施例用于阐述本发明的目的。这些实施例并不用于限定本发明的范围。
                          实施例
核
  成分        量(mg)
 实施例1  实施例2
  颗粒内
  加巴喷丁  800  800
  羟丙基纤维素-L(HPC-L)  40  40
  聚乙烯聚吡咯烷酮  22  -
  颗粒外
  聚乙烯聚吡咯烷酮  22  44
  谷物淀粉  60  -
  泊洛沙姆  11  11
  磷酸二钙  68  -
  麦芽糖醇  110  178
  滑石粉  11  11
  硬脂酸镁  16  16
方法：
实施例1：在快速混合造粒器中混合加巴喷丁、HPC-L(一半量)和聚乙烯聚吡咯烷酮，将其与HPC-L纯水溶液/分散液成粒，在流化床干燥器中干燥。在低剪切力掺合器中将所得的干燥颗粒与颗粒外赋形剂即聚乙烯聚吡咯烷酮、谷物淀粉、泊洛沙姆、磷酸二钙和麦芽糖醇混合15分钟。在低剪切力掺合器中将所得混合物与滑石粉和硬脂酸镁混合10分钟，使用适当的工具压成片剂。
实施例2：在快速混合造粒器中混合加巴喷丁和HPC-L(一半量)，使其与粘合剂溶液(即其余量的HPC-L在纯水中的溶液)成粒，在流化床干燥器中干燥。在低剪切力掺合器中将所得的干燥颗粒与颗粒外赋形剂即聚乙烯聚吡咯烷酮、泊洛沙姆和麦芽糖醇混合15分钟。最后在低剪切力掺合器中将所得混合物与滑石粉和硬脂酸镁混合10分钟，用适当工具压成片剂。
用具有以下组成的包衣涂布上述实施例制得的片剂：
包衣配方：
羟丙基纤维素：15mg
滑石粉：15mg
纯水：适量
在40℃和75％相对湿度(RH)下，对实施例2的片剂进行3个月的加速研究。所得的稳定性、易脆性和硬度数据显示在表1和2中。
                       表1：进行加速研究的加巴喷丁片剂的稳定性数据
  初始   1M/40℃/75％RH   2M/40℃/75％RH   3M/40℃/75％RH
  加巴喷丁(％w/w)   99.51   97.02   101.4   99.04
  加巴喷丁内酰胺衍生物(％w/w)   N.D.*   0.027   0.139   0.198
N.D.＝未测
                         表2：易脆性和硬度数据
  片剂   易脆性(％w/w)   硬度范围(Kp)
  未包衣片剂   0.25   16-18
  包衣片剂(初始)   0.03   20-24
  包衣片剂(40℃/75％RH保存1个月)   0.00   22-27
  包衣片剂(40℃/75％RH保存2个月)   0.10   19-24
  包衣片剂(40℃/75％RH保存3个月)   0.04   20-22
从表1和2可以看出，片剂最初以及在40℃和75％相对湿度保存至3个月后都具有低含量的内酰胺和可接受的易脆性和硬度值。
虽然已描述了本发明的几个特殊形式，明显的是，可在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本文所述的发明作出各种改动和组合。例如，可将本文所述的加巴喷丁片剂用于加巴喷丁能提供治疗益处的任何批准或未批准的用途中。这些用途包括但不限于：(1)作为患癫痫的成年人(有或没有继发性发生)的部分发作治疗中的辅助治疗；(2)作为抗惊厥剂，用于控制癫痫治疗中的各种类型的发作；(3)用于脊髓灰质炎后疼痛和肌萎缩性侧索硬化的治疗；(4)用于控制未从氨甲酰氮卓(carbamazepine)和/或2-丙基戊酸钠(valproate)中获得足够减轻的人的快速循环和混合的狂躁抑郁状态；(5)用于治疗糖尿病神经病疼痛；(6)减少慢性神经病性疼痛(如由于损伤的神经导致的)，同时还减少睡眠障碍和改善心情和增强患者的生活质量；和(7)作为偏头痛患者的预防药。报道表明，加巴喷丁还可用于治疗疼痛(神经病、神经痛、纤维肌痛(fibromyalgia)、慢性的、背部、头痛、偏头痛)、双相型情感障碍(bipolar affective disorder)、癫痫、多动腿(restless leg)、多发性硬化、焦虑和行为障碍。根据本文公开的方法制得的本发明加巴喷丁药物产品还可用于这些适应症和治疗。此外，还考虑的是，本文所述的发明变动的任选特征的任何单独特征或任何组合可特定地从要求的发明中排除，并这样被描述为一种负面的限定。因此，并不考虑本发明被限定，除了附带的权利要求所限定的以外。

Claims (39)

1.一种制备稳定的加巴喷丁片剂的湿制粒法，其特征在于，该方法包括：
将第一部分的粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；和
将该粘合剂的第二部分加到该混合物中，其中，该粘合剂的第二部分为溶液或分散液形式。
2.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，该湿制粒法还包括将该粘合剂的第二部分与所述混合物混合，形成颗粒。
3.如权利要求2所述的湿制粒法，其特征在于，该湿制粒法还包括干燥颗粒。
4.如权利要求3所述的湿制粒法，其特征在于，该湿制粒法还包括将一种或多种赋形剂与颗粒混合。
5.如权利要求3所述的湿制粒法，其特征在于，该湿制粒法还包括压成片剂。
6.如权利要求5所述的湿制粒法，其特征在于，以加巴喷丁重量计，所述片剂在40℃和75％湿度保存1个月后具有少于0.1％的内酰胺含量。
7.如权利要求5所述的湿制粒法，其特征在于，以加巴喷丁重量计，所述片剂在40℃和75％湿度保存2个月后具有少于0.2％的内酰胺含量。
8.如权利要求5所述的湿制粒法，其特征在于，以加巴喷丁重量计，所述片剂在40℃和75％湿度保存3个月后具有少于0.4％的内酰胺含量。
9.如权利要求8所述的湿制粒法，其特征在于，以加巴喷丁重量计，所述片剂在40℃和75％湿度保存3个月后具有少于约0.2％的内酰胺含量。
10.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，在单独的水或水与乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种的混合物中配制所述粘合剂溶液或分散液。
11.如权利要求10所述的湿制粒法，其特征在于，在水中配制所述粘合剂溶液或分散液。
12.如权利要求10所述的湿制粒法，其特征在于，在水与乙醇的混合物中配制所述粘合剂溶液或分散液。
13.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，药物与粘合剂的比例为约1∶0.01到约1∶1。
14.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，该粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮和糖中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的湿制粒法，其特征在于，所述粘合剂包含羟丙基纤维素。
16.如权利要求14所述的湿制粒法，其特征在于，所述粘合剂包含共聚维酮。
17.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，所述加巴喷丁包括游离碱水合物形式、单水合物、或其其它药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，以氯化物含量计，所述加巴喷丁的无机酸阴离子约为100ppm或以下。
19.如权利要求18所述的湿制粒法，其特征在于，所述无机酸阴离子为约20-100ppm。
20.如权利要求1所述的湿制粒法，其特征在于，所述赋形剂包括崩解剂、填充剂、稳定剂、润滑剂、着色剂、增香剂和助流剂中的一种或多种。
21.如权利要求4所述的湿制粒法，其特征在于，所述赋形剂包括崩解剂、填充剂、稳定剂、润滑剂、着色剂、增香剂和助流剂中的一种或多种。
22.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述崩解剂包括微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧基甲基纤维素和聚乙烯聚吡咯烷酮中的一种或多种。
23.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述崩解剂占所述片剂重量的约0.5-15％。
24.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述崩解剂包含聚乙烯聚吡咯烷酮。
25.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、麦芽糖醇和磷酸二钙中的一种或多种。
26.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述稳定剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂中的一种或多种。
27.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述稳定剂占所述片剂重量的约0.1-10％。
28.如权利要求20所述的湿制粒法，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和延胡索酸硬脂酰酯中的一种或多种。
29.如权利要求5所述的湿制粒法，其特征在于，所述方法还包括包衣该片剂。
30.如权利要求29所述的湿制粒法，其特征在于，所述包衣包括亲水聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
31.如权利要求29所述的湿制粒法，其特征在于，所述包衣片剂的易脆性少于1％w/w。
32.如权利要求29所述的湿制粒法，其特征在于，所述包衣片剂的初易脆性少于约0.1％w/w。
33.如权利要求29所述的湿制粒法，其特征在于，所述未包衣片剂的硬度为约10-30Kp。
34.如权利要求29所述的湿制粒法，其特征在于，所述未包衣片剂初硬度约为20-25Kp。
35.一种采用湿制粒法形成的加巴喷丁片剂，其特征在于，以加巴喷丁的重量计，该加巴喷丁片剂在40℃和75％湿度保存3个月后具有少于0.4％的内酰胺含量。
36.如权利要求35所述的加巴喷丁片剂，其特征在于，所述湿制粒法包括将第一部分的粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将该粘合剂的第二部分加到该混合物中，其中，该粘合剂的第二部分为溶液或分散液形式。
37.治疗癫痫、治疗神经病性疼痛、提供抗惊厥治疗、治疗脊髓灰质炎后疼痛、治疗肌萎缩性侧索硬化、控制快速循环和混合的狂躁抑郁状态、治疗糖尿病神经病疼痛、以及作为偏头痛患者的预防药中的一种或多种方法，该方法包括提供采用湿制粒法制备的加巴喷丁片剂。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述湿制粒法包括将第一部分的粘合剂与加巴喷丁、一种或多种赋形剂、或加巴喷丁与所述一种或多种赋形剂的组合干混，形成混合物；将该粘合剂的第二部分加到该混合物中，其中，该粘合剂的第二部分为溶液或分散液形式。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，以加巴喷丁的重量计，该加巴喷丁片剂在40℃和75％湿度保存3个月后具有少于0.4％的内酰胺含量。
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