CN1718572A - 制备环－氟化的芳香族化合物的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种用于制备通式(I)的环－氟化的芳香族化合物的改进的方法，在催化剂存在下，在一步反应中，通过多种卤素取代基的卤素转换反应(哈莱克斯反应)进行。

Description

制备环-氟化的芳香族化合物的改进方法
技术领域
本发明涉及在催化剂存在下，通过在一步反应(stage)中的许多卤素取代基(subst ituent)的卤素交换反应(哈莱克斯反应(hal ex reaction))制备环-氟化的芳香族化合物的改进方法。
背景技术
环-氟化的芳香族化合物是制备用于药物和农用化学品用途的生物活性物质的重要中间体。
已知可在烷基铵或烷基鏻盐(US-A4287374)、吡啶盐(WO87/04149)、冠醚(DE-A19702282)或四氨基鏻盐(WO98/05610)存在下和高温条件下使用金属氟化物、在质子惰性、强极性溶剂中进行哈莱克斯反应。该反应的缺点是需要高反应温度和低时空产率(space-time yield)，特别是在使用微弱活化的芳香族化合物时。所述高反应温度通常会导致形成不需要的副产物和降解产物。另外，需要使用大量昂贵的溶剂。
特别地，目前微弱活化的芳香族化合物的许多卤素取代基的交换通常是有问题的。
例如，由EP-A1266904可知，在其环上取代有卤素的标题芳香族化合物在40-260℃和特定催化剂存在下与氟化物进行哈莱克斯反应。但是，该反应的缺点是当使用微弱活化的芳香族化合物例如四氟三氟甲基苯(tetrafluorobenzotrifluoride)的情况下，两个或多个卤原子的交换必须是至少两个阶段的反应，以保持氟化物和溶剂的较低数量。这种两阶段或多阶段反应不仅会由于需要分离中间体而产生产率下降，而且也会使工艺的复杂度水平较高。在3，4-二氯苄腈中，对于氟来说，实际上只有一个氯是可选择***换的
根据哈莱克斯反应经过5-氯-4，6-二嘧啶的中间阶段制备4，5，6-三氟嘧啶(trifluoropyridimine)至今也已经描述在文献上(DE-A 196 02 095)，其通过哈莱克斯反应从4，5，6-三氯嘧啶的依次制备。
仅在温度高于300℃时，特别微弱活化的芳香族1，3，5-三氯苯可以通过哈莱克斯反应转变为1，3，5-三氯氟苯，但是在工业规模的实施是非常昂贵和不便的，并且这些温度可导致相当大的材料问题，比如在使用金属罐时产生应力-破裂腐蚀。
在相对低的温度下从1，3，5-三氯苯制备1，3，5-三氟苯的尝试导致无论如何不能形成所需的产物(WO-A 02/092608)或获得不高于14％的小的产率(WO-A02/092608)。
同样，在微弱活化的3，4，5-三氯三氟甲基苯与KF反应的情况下，除了3-氯-4，5-二氟三氟甲基苯作为主要组分，3，4，5-三氟三氟甲基苯仅作为副产物形成，产率明显低于10％。
因此仍然需要一种在哈莱克斯反应中，适用于将微弱活化的芳香族的二或多卤素取代基交换成氟取代基的反应，其不存在前述已知方法的缺点，并以高的产率产生相应的环-氟化的芳香族化合物。
发明内容
因而，本发明的目的是提供技术上不复杂的方法，通过卤素交换反应(哈莱克斯反应)，以高产率制备环-氟化的芳香族化合物。
目前已经惊人地发现，在特定催化剂存在下，当相应的双或多环-卤化的微弱活化的芳香族化合物中二或多个卤素取代基被交换时，双或多环-氟化的芳香族化合物可仅在一个反应步骤中以高产率获得。
因此本发明提供了一种用于制备通式(I)化合物的方法
Figure A20051008445400081
其中
A是N或CH，
D是N或CH，
E是N，CH，C-CF3，C-CN或CF，和
X1是H，CN或F，优选H或F，
条件是A，D和E不都同时具有相同的定义，并且优选不都同时为N或不都同时为CH，
使通式(II)的化合物
Figure A20051008445400091
其中
A是N或CH，
D是N或CH，
E是N，CH，C-CF3，C-CN或C-Hal，
X2是H，Cl，Br，I或CN，优选H，Cl，Br或CN，更优选H或Cl，和Hal是Cl，Br或I，优选Cl或Br，更优选Cl，
条件是A，D和E不都同时具有相同的定义，并且优选不都同时为N或不都同时为CH，
与一种氟化物在至少一种通式(III)化合物存在下反应
其中，
A是通式(IV)或(V)的基团
Figure A20051008445400093
Figure A20051008445400094
以及
B不同于A，它是通式(IV)，(V)，(VIa)或(VIb)的基团
-S(NR1R1)2             (VIb)
其中
R1各自是相同的或不同的，各自是直链或支链的C1-C10-烷基，直链或支链的C2-C10-亚烷基(alkylene)或C6-C12-芳基，
其中一个或多个NR1R1基团也可为3-元至5-元的，饱和或不饱和的环，其由一个氮原子和剩余的碳原子形成，
其中通式(IV)和通式(VIa)中的 基团也可以是饱和的或不饱和的4-元至8-元环的基团，所述环包含两个氮原子和剩余的碳原子，
X是N或P，和
An是平衡阴离子，
其特征是所述反应是一步反应。
在本发明的上下文中，一阶段反应是指在反应中没有分离或检查(workup)部分氟化的中间体。
本发明的方法特别适于从通式(II)的化合物制备通式(I)的化合物，其中，
A和D各自为N，E是CH，C-CF3或C-CN，或
A和D各自为CH，E是N，C-CF3或C-CN，或
A是N，D是CH，E是C-CF3，或
A和D各自为CH，E在通式(I)中是CF、在通式(II)中是C-Hal，其中Hal如前在通式(II)中所定义的。
具体实施方式
本发明的方法更优选适于制备3，5-二氟吡啶，4，5，6-三氟嘧啶，1，3，5-三氟苯或3，4，5-三氟三氟甲基苯，特别是用于制备4，5，6-三氟嘧啶，1，3，5-三氟苯或3，4，5-三氟三氟甲基苯。用于本目的的通式(II)的化合物更优选是3，5-二氯吡啶，4，5，6-三氯嘧啶，1，3，5-三氯苯或3，4，5-三氯三氟甲基苯，特别是4，5，6-三氯嘧啶，1，3，5-三氯苯或3，4，5-三氯三氟甲基苯。
用于本发明的方法中的通式(II)的化合物是微弱活化的芳香族化合物，即在至少一个，优选至少两个将被交换的卤取代基的间-(m-)位置具有一个中等吸电子基团的芳香族化合物。在本发明的上下文中，中等吸电子基团(考虑到至少一个、优选至少两个将被交换的卤素的优选的间位-排列)优选是在芳香环中的氮原子，以及在环的碳原子上的卤素、CF3或CN取代基，其中卤素可以是Cl、Br或I，或已经交换的F。
在通式(IV)，(V)和(VIb)中，连接到相同的氮原子上的两个R1基团优选是相同的。
所述R1基团优选是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，伯丁基或叔丁基，优选是甲基，乙基，正丙基或正丁基，或NR1R1基团是5-元至7-元的，饱和或不饱和的环，所述环由一个氮原子和剩余的碳原子形成，或通式(IV)或通式(VIa)中的 基团是饱和的5-元至7-元的环，所述环包含2个氮原子和剩余的碳原子。
X是氮，和
An是氯离子，溴离子，(CH3)3SiF2 ，HF，H2F2 ，四氟硼酸根，六氟磷酸根，碳酸根或硫酸根。
通式(III)的特别优选的化合物是通式(III-1)至(III-6)的化合物
用于把卤素转换成氟的氟化物如：碱金属氟化物，碱土金属氟化物和氟化铵。优选的是氟化钾，氟化钠，氟化钙和氟化铵以及它们彼此的混合物，和它们与氟化锂，氟化铷和/或氟化铯的混合物。
对于连接到芳香族化合物环上并要转换成氟的1摩尔卤素，可以使用比如0.001至0.5摩尔，优选0.01至0.1摩尔的一种或多种通式(III)的化合物和比如0.8至2当量，优选1.1至1.5当量的一种或多种卤化物。
通式(III)的化合物可以以分离或溶液的形式使用。合适的溶剂比如为双极性(dipolar)和/或非极性的质子惰性的溶剂。
本发明的方法优选在40至260℃、更优选在70至240℃的温度范围进行。特别优选的温度是160至220℃。
本发明的方法可以在存在或不存在溶剂的条件下进行。优选在存在至少一种溶剂的条件下实施本发明的方法。合适的溶剂包括如双极性和/非极性的质子惰性的溶剂。合适的双极性质子惰性的溶剂如二甲基亚砜(sulphoxide)，环丁砜(sulpholane)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，1，3-二甲基咪唑啉-2-酮，N-甲基吡咯烷酮，乙腈和苄腈。合适的非极性质子惰性的溶剂如苯，甲苯，氯苯，二氯苯，氯甲苯和氯烷如二氯甲烷。上面所列溶剂同样适于通式(III)的化合物的溶液。
根据在各种情况下使用的芳香族化合物(它被能转换成氟的卤素取代)，非极性质子惰性的和双极性质子惰性的溶剂可以以任何量使用，比如0.1至500重量％，优选0.2至300重量％。
也可使用溶剂的混合物，优选使用包含50重量％或更多的双极性质子惰性的溶剂的溶剂混合物。
也可在存在或不存在自由基清除剂(scavenger)的条件下实施本发明的方法。合适的自由基清除剂比如芳香族硝基化合物，优选硝基苯，3-硝基二甲基-苯甲酰胺或1，3-二硝基苯，更优选硝基苯或3-硝基二甲基-苯甲酰胺。所述自由基清除剂的用量可以是最高达10摩尔％，以通式(II)的化合物的量计。自由基清除剂的使用可明显减少由于脱卤作用而形成的副产物。
本发明方法的反应时间比如可以在2至48小时范围内。
本发明的方法可以在降低的、标准的或升高的压力下进行。优选是在标准压力或升高的压力(如1至16巴，更优选2至10巴)下进行。
原则上，通式(I)的化合物可在存在或不存在大气氧的条件下操作。然而，优选是在保护气体下处理通式(I)的化合物，并使本发明的方法在保护气体下进行。合适的保护气体如氮和氩。
本发明的方法可以分批或连续进行。
为了在本发明的方法进行后处理(work up)存在的反应混合物，可采用如下步骤，例如冷却后使反应混合物与水混合，移出形成的有机相，在减压条件下分馏移出的有机相。实施本发明的方法后存在的反应混合物也可直接蒸馏。此外，也可向反应混合物中加入溶剂，通过过滤除去固体组分，并在减压条件下蒸馏滤出液。另外，通式(I)的产物也可通过在减压条件下进行蒸馏(压力蒸馏)从反应混合物中移出。也可使用其它处理方法。
通式(III)的催化剂的制备是已知的，并且被描述在比如Synthesis 1979，215-216，Angewandte Chemie  104，864，1992或EP-A 1 266 904中。某些情况下，已经观察到，在制备通式(III)的化合物时，可获得对应于通式(III)的两种或多种单个化合物的混合物。这些混合物也是合适用作用于本发明方法的催化剂。
相比现有的方法，本发明用于制备双或多环-氟化的芳香族化合物的方法是在一个阶段进行并进而完成的，与现有技术比较，本发明的方法在材料、能源和罐内衬方面具有低水平的工艺技术复杂度。此外，获得的目标产物至少等同于现有技术，通常比现有技术具有更高的产量。因此与现有技术相比，本发明的方法是明显进步的。
接下来的实施例用于通过举例的方式来证明本发明，并非解释为对本发明的限制。
实施例
通式(III-1)化合物的制备(CNC催化剂)
氯化(N，N-二甲基咪唑烷(dimethylimidazolidino))四甲基胍(guanidinium)
首先装入600ml的甲苯，在3.5小时内在室温(23℃)下加入360g碳酰氯(phosgene)。随后，在1.5小时内加入包含在450ml甲苯中的344g(3.00mol)1，3-二甲基咪唑啉酮，在该过程中温度保持在40℃。在气体发生结束后，通过用氮鼓气除去过量的碳酰氯。在惰性气体中过滤悬浮液，获得438g(2.56mol)的无色固体氯化(N，N-二甲基咪唑烷)。产率：85％，熔点：156-158℃。
首先装入600ml的二氯甲烷和400g(2.34mol)的氯化(N，N-二甲基咪唑烷)。随后，在冷却条件下在2小时内加入552g的四甲基胍(2当量，4.8mol)。接着除去溶剂并在固体残留物中加入600ml的甲醇。然后，在冷却条件下在悬浮液中加入432g(2.4mol)的30％甲氧基钠溶液(在甲醇中)，将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂并在残留物中加入200ml的二氯甲烷。过滤掉沉淀物并丢弃。浓缩滤出液至干燥。分离出449g(1.80mol)的氯化(N，N-二甲基咪唑烷)四甲基胍(通式(III-1)的CNC催化剂)。产率：94％；熔点：145-147℃。
实施例1：3，5-二氟吡啶的制备
Figure A20051008445400151
首先将1000g二氯吡啶和1580g干燥氯化钾加入到高压釜中的1700ml环丁砜中。随后，加入84g CNC催化剂(化合物(III-1))，注入氮至3巴，将混合物加热至205℃，同时搅拌48小时。在反应过程中，得到12.4巴的最大总压力。接着，将混合物冷却到10℃，在标准压力下将产物蒸馏。再次蒸馏后，获得473g的二氯吡啶(理论上60％)，为无色液体。
实施例2：4，5，6-三氟嘧啶的制备
首先在高压釜中加入7160ml环丁砜和3876g KF，并在150℃搅拌1小时。随后，通过在减压下蒸馏掉700ml的环丁砜，干燥混合物。接着将混合物冷却至90℃，并充入氮，然后泵入加热到45℃的3122g 4，5，6-三氯嘧啶溶液和2386g干燥环丁砜的溶液。接着，快速加入166g CNC催化剂和20.5g硝基苯，并且将容器密封。混合物加热到200℃，同时搅拌5小时，然后加热至220℃保持11小时。在反应中，最大总压力为6.5巴。混合物边搅拌边冷却至40℃，缓慢减压进入冰-冷却接收器。内部温度缓慢升高至150℃，先在标准压力下、然后在减压条件下将产物蒸馏。再次蒸馏粗产物后，获得1540g的4，5，6-三氟嘧啶(理论上66％)无色液体。
实施例3：3，4，5-三氟三氟甲基苯的制备方法
首先在高压釜中加入去除水分的860g干环丁砜和524g干KF，并加入500g3，4，5-三氯三氟甲基苯，5g硝基苯和25g CNC催化剂。密封容器，接着将混合物加热到200℃，保持5小时，然后加热到220℃，再保持12小时。在反应过程中，最大总压力为9巴。然后将混合物冷却至20℃，并减压进入冷却接收器。在标准压力下蒸馏产物。再次蒸馏粗产物后，获得300g的3，4，5-三氟三氟甲基苯(理论上75％)无色液体。
实施例4：1， 3，5-三氟苯的制备方法
Figure A20051008445400162
首先在高压釜中加入500g 1，3，5-三氯苯，1180ml环丁砜，10.7g 3-硝基二甲基苯甲酰胺和640g干KF，然后加入48g的CNC催化剂，将高压釜密封。混合物加热到220℃，保持48小时。在反应过程中，最大总压力为8巴。接着，混合物冷却至20℃。产物先在标准压力下再在减压条件下蒸馏。获得310g无色的液体，它具有87重量％的1，3，5-三氟苯(理论上74％)和8.8重量％的二氟氯苯(理论上6.7重量％)。1，3，5-三氟苯和二氟氯苯可通过已知的方式蒸馏分离。

Claims (11)

1.一种制备通式(I)的化合物的方法
Figure A2005100844540002C1
其中
A是N或CH，
D是N或CH，
E是N，CH，C-CF3，C-CN或CF，和
X1是H，CN或F，
条件是A，D和E不都同时具有相同的定义，
它包括在至少一种式(III)化合物的存在下使通式(II)的化合物与氟化物反应：
Figure A2005100844540002C2
其中
A是N或CH，
D是N或CH，
E是N，CH，C-CF3，C-CN或C-Hal，
X2是H，Cl，Br，I或CN，和
Hal是Cl，Br或I，
条件是A，D和E不都同时具有相同的定义，
Figure A2005100844540002C3
其中，
A是通式(IV)或(V)的基团
Figure A2005100844540003C1
           -P(NR1R1)3    (V)
以及
B不同于A，它是通式(IV)，(V)，(VIa)或(VIb)的基团
Figure A2005100844540003C2
-S(NR1R1)2                        (VIb)
其中
R1各自是相同的或不同的，各自是直链或支链的C1-C10-烷基，直链或支链的C2-C10-亚烷基或C6-C12-芳基，
一个或多个NR1R1基团也可以是3-元至5-元的，饱和或不饱和的环，所述环由一个氮原子和剩余的碳原子组成，
通式(IV)和通式(VIa)中的
Figure A2005100844540003C3
基团也可以是饱和的或不饱和的4-元至8-元环的基团，所述环包含两个氮原子和剩余的碳原子，
X是N或P，和
Anθ是平衡阴离子，
其特征在于所述反应是一步反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
A和D各自是N，且E是CH，C-CF3或C-CN，或，
A和D各自是CH，且E是N，C-CF3或C-CN，或
A是N，D是CH，且E是C-CF3，或
A和D各自是CH，且在通式(I)中E是CF、在通式(II)中E是C-Hal，其中Hal如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物是4，5，6-三氟嘧啶，1，3，5-三氟苯或3，4，5-三氟三氟甲基苯。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在通式(III)的化合物存在下进行，在所述通式(III)中，R1基团是甲基、乙基、丙基或丁基，或者NR1R1基团是5-元至7-元的，饱和或不饱和的环，所述环由一个氮原子和剩余的碳原子形成，
或通式(IV)或在通式(VIa)中的
Figure A2005100844540004C1
基团各自是饱和的5-元至7-元环，所述环包含2个氮原子和剩余的碳原子，
X是氮，和
Anθ是氯离子，溴离子，(CH3)3SiF2 θ，HF2 θ，H2F2 θ，四氟硼酸根，六氟磷酸根，碳酸根或硫酸根。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，至少一种通式(III)的化合物是通式(III-1)至(III-6)的化合物
Figure A2005100844540005C1
Figure A2005100844540005C2
Figure A2005100844540005C3
Figure A2005100844540005C4
Figure A2005100844540005C5
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应至少在40至260℃的温度下进行。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，对于连接到通式(II)化合物的环上并要转换成氟的1摩尔卤素，使用0.001至0.5mol的一种或多种通式(III)的化合物和0.8至2当量的一种或多种氟化物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法是在双极性和/或非极性的质子惰性的溶剂存在下进行的。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所用的氟化物为至少一种碱金属氟化物，碱土金属氟化物或氟化铵。
10.用权利要求1-9中任一项所述的方法制备的通式(I)的化合物
Figure A2005100844540006C1
其中，A，D，E和X1各自如权利要求1所定义。
11.权利要求10所述的化合物作为中间体在之比用于药物和农用化学品的生物活性物质中的用途。
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