CN1709340B - 一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种补养心肾、健脑安神的药物组合物,它是由制何首乌、石菖蒲、补骨脂、五味子、酸枣仁、女贞子、蜂花粉、丹参为原料制备而成的药剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物用于治疗神经衰弱,有镇静安神、健脑益智的作用,药效明显,且质量稳定,可控性强,为临床提供了一种新的药用选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物,具体地,是以中药材为原料制备的药物组合物。
背景技术
目前市场上的用于治疗神经衰弱的药物以西药为主,如苯二氮卓类、巴比妥类主要针对睡眠障碍治疗,但是服用后会出现头痛、嗜睡、眩晕、口干,记忆困难等副作用;中药如脑力健、健脑补肾丸主要针对改善记忆功能、改善脑循环,对睡眠障碍没有治疗作用。这些药品都不能同时兼顾治疗睡眠及改善脑功能,且中药用药基于中医药理论,用药的种类及用量不同,辩证不同,针对的适应症也不相同。
发明内容
本发明涉及一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物,本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物,它是含有由下述重量配比的原料制备而成药剂:
制何首乌2~10份、石菖蒲1~8份、补骨脂1~10份、五味子1~8份、酸枣仁1~8份、女贞子1~10份、蜂花粉1~8份、丹参1~8份。
进一步地,它是由下述重量配比的原料制备而成药剂:
制何首乌2~10份、石菖蒲1~8份、补骨脂1~10份、五味子1~8份、酸枣仁1~8份、女贞子1~10份、蜂花粉1~8份、丹参1~8份。
其中,酸枣仁、女贞子可采用生品,也可采用炮制品,如炒制品。
进一步地,它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂:
制何首乌5.33份、石菖蒲1.33份、补骨脂2份、五味子2.66份、酸枣仁4份、女贞子2份、花粉2.66份、丹参2.66份。
所述的药物组合物是由制何首乌、石菖蒲、补骨脂、五味子、酸枣仁、女贞子和丹参的水提取物或乙醇提取物,与蜂花粉乙醇提取物混合为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成药剂。
其中,所述的药剂是:颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、糖浆剂。
所述的片剂每片含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;胶囊剂每粒中含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。颗粒剂每袋含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。口服液每10ml含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。丸剂每丸含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。
本发明还提供了该药物组合物的制备方法,它包括如下步骤:
a、称取各重量配比的原料药:制何首乌2~10份、石菖蒲1~8份、补骨脂1~10份、五味子1~8份、酸枣仁1~8份、女贞子1~10份、蜂花粉1~8份、丹参1~8份;
b、将花粉加入75%~95%的乙醇提取,回收乙醇,得乙醇提取物;
c、其余七味药,加水或加75%~95%的乙醇提取,得水提取物或乙醇提取物;
d、将b步骤所得的花粉提取物、c步骤所得的水提取物或乙醇提取物混合,加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
本发明还提供了该药物组合物在制备治疗神经衰弱的药物中的用途。
其中,所述的药物是镇静安神的药物。
本发明还提供了该药物组合物在制备健脑益智的药物中的用途。
本发明药物养心肾,促进心肾相交,补肾益髓,及益气生血,活络散瘀,利窍降痰,功效显著。本发明药物原料在中医药理论指导下配伍使用,制首乌入肝、肾经,补益精血,滋养精髓,且脑为髓海,用之并可健脑安神;酸枣仁味甘,入心、肝经,能养心阴,益心、肝之血而安神,二药合用,长于补益心肾,养血安神,共为君药。石菖蒲辛温,气味芳香,长于开窍宁心安神,兼有祛痰化湿之功,方中用之可使清窍开,痰浊化,用治痰湿所致之头晕、嗜睡、健忘、失眠、多梦等症,具有健脑益智之效;五味子甘温,归心、肾经,能宁心安神;丹参归心、肝经,功能凉血安神,且擅活血祛瘀,更适于脑脉瘀阻所致的头昏、头晕等;三药配伍,长于宁心安神,以增强君药安神之功,共为臣药。蜂花粉能补养心肾,现代研究发现其能抗衰老,抗疲劳;女贞子归肝、肾经,能补肝肾之阴;补骨脂性温,擅于补肾助阳,以上三药皆为佐药,以助君、臣药补养心肾之功。上述诸药合用,能补益心、肝之阴血,滋补肾精,又能交通心肾,使水火既济,长于治疗现代由于神经衰弱引起的头昏、头晕、失眠、健忘等中医辨证属心肝血虚,心肾不交者。适用于衰老所致的脑功能衰退综合征(如神经衰弱,更年期综合征,脑动脉硬化症时头晕、头痛、失眠、记忆力减退等),能改善脑代谢,减少老化代谢物的积聚,增强脑功能,并可调整其它内脏活动,增强体质,抗老防衰。
本发明药物兼顾养血安神健脑,除从根本上改善人体睡眠情况外,还能改善脑代谢,减少老化代谢物的积聚,增强脑功能,并可调整其它内脏活动,增强体质,抗老防衰。服用本品后脑组织中的脂褐素沉淀明显减少,SOD活性升高。脂褐素与神经元功能呈负相关关系,能减少小脑蒲氏细胞内脂褐素积聚,这对维护神经元的生理功能是有益的,能充分改善由神经衰弱引起的头昏,头晕,健忘等症,药效明显,且质量稳定,可控性强,为临床提供了一种新的药用选择。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 本发明药物片剂的制备
制何首乌533g、石菖蒲133g、补骨脂200g、五味子266g、酸枣仁400g、女贞子200g、蜂花粉266g、丹参266g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.25(50℃)的清膏,趁热加入花粉膏、淀粉35g、糊精15g,搅拌均匀,制成颗粒,干燥,再加入硬脂酸镁2.8g,压制成1000片,包衣,即得。
实施例2 本发明药物胶囊剂的制备
制何首乌500g、石菖蒲400g、补骨脂500g、五味子400g、酸枣仁(炒)400g、女贞子(炒)500g、蜂花粉400g、丹参400g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.25(50℃)的清膏,趁热加入花粉膏、淀粉35g、糊精15g,搅拌均匀,制成颗粒,干燥,装胶囊。
实施例3 本发明药物颗粒剂的制备
制何首乌500g、石菖蒲250g、补骨脂250g、五味子250g、酸枣仁(炒)250g、女贞子250g、蜂花粉250g、丹参250g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1-08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.25(50℃)的清膏,趁热加入花粉膏、淀粉35g、糊精15g,搅拌均匀,制成颗粒,干燥,即得。
实施例4 本发明药物丸剂的制备
制何首乌533g、石菖蒲53.3g、补骨脂53.3g、五味子53.3g、酸枣仁53.3g、女贞子53.3g、蜂花粉53.3g、丹参53.3g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.25(50℃)的清膏,趁热加入花粉膏,混匀,烘干,加入炼蜜,制丸,干燥,打光,即得。
实施例5 本发明药物合剂的制备
制何首乌533g、石菖蒲133g、补骨脂200g、五味子266g、酸枣仁400g、女贞子200g、蜂花粉266g、丹参266g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,趁热加入花粉膏、苯甲酸钠3g及矫味剂适量,加水至1000ml,滤过,灌封,即得。
实施例6 本发明药物糖浆剂的制备
制何首乌533g、石菖蒲133g、补骨脂200g、五味子266g、酸枣仁400g、女贞子200g、蜂花粉266g、丹参266g、远志100g、夜交藤120g。
工艺:以上八味,蜂花粉以75%乙醇喷洒杀菌1-2小时,冷冻48小时,温水热溶后,胶体磨破壁,破壁后的花粉乳用乙醇回流提取,滤液静置过夜,减压回收乙醇,继续浓缩至相对密度为1.3稠膏(70-80℃);制何首乌等七味加水煎煮三次,第一次加水8倍量,煎煮1小时,第二次、第三次分别加水6倍量,均煎煮0.5小时,滤过,合并煎液,滤液浓缩至相对密度为1.08-1.10(热测),放冷,加乙醇使含醇量达60%,放置过夜,滤过,滤液减压回收乙醇,趁热加入花粉膏、650g蔗糖、苯甲酸钠3g及矫味剂适量,加水至1000ml,滤过,灌封,即得。
实施例7 本发明药物的质量控制方法
【鉴别】(1)取实施例1制备的片剂10片,除去薄膜衣,加乙醇30ml,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加水20ml使溶解,加***20ml提取2次,分取***层,挥干,残渣加氯仿1ml使溶解,作为供试品溶液。另取大黄素、大黄素甲醚对照品,分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验,吸取上述三种溶液各6μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(体积比15∶2∶1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外灯(365nm)下检视,供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同的橙黄色荧光斑点;置氨蒸中熏后,日光下检视,班点变为红色。
(2)取实施例1制备的片剂10片,除去薄膜衣,研细,加乙醇30ml,加热回流30分钟,取出,滤过,滤液蒸干,残渣加醋酸乙酯1ml使溶解,作为供试品溶液。另取补骨脂素,异补骨脂素对照品,分别加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验,吸取上述三种溶液各5μl,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上,以正己烷-醋酸乙酯(休积比4∶1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%氢氧化钠乙醇溶液,置紫外灯365(nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
(3)取实施例1制备的片剂10片,除去薄膜衣,研细,加乙醇30ml,加热回流30分钟,取出,滤过,滤液蒸干,残渣加无水乙醇-氯仿(体积比3∶2)混合液1ml使溶解,作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品,加乙醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验,吸取上述两种溶液各5μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以环己烷-丙酮-醋酸乙酯(体积比5∶2∶1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
(4)取实施例1制备的片剂10片,除去薄膜衣,研细,加氯仿20ml,加热回流30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加氯仿1ml使溶解,作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g,同法制成对照药材溶液。再取五味子甲素对照品,加氯仿制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验,吸取对照药材溶液和对照品溶液各2μl,供试品溶液4μl,点于同一硅胶GF254薄层板上,以石油醚(30~60℃)-甲酸乙酯-甲酸(体积比15∶5∶1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材和对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
【检查】其它应符合片剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版一部附录ID)。
【正丁醇提取物】取实施例1制备的片剂10片,除去薄膜衣,精密称定,研细,取粉末约1g,精密称定,置索氏提取器中,加***150ml,回流2小时,取出,挥干***,将滤纸筒继续置于索氏提取器中,加甲醇40ml,冷浸过夜,再加甲醇适量,置水浴上回流4小时,提取液回收甲醇并浓缩至干,残渣加水20ml,微热,使溶解,用水饱和的正丁醇振摇提取5次,每次20ml,合并正丁醇提取液,置已干燥至恒重的蒸发皿中,水浴蒸干后,于105℃干燥3小时,移至干燥器中,冷却30分钟,迅速精密称定重量,计算,即得。
本品每片含正丁醇提取物不得少于20mg。
【含量测定】(1)取实施例1制备的片剂40片,除去薄膜衣,精密称定,研细,取粉末2g,精密称定,置锥形瓶中,精密加入甲醇50ml,称定重量,加热回流1小时,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,精密量取续滤液25ml,置蒸发皿中,蒸干,残渣加水20ml使溶解,加盐酸2ml,加热回流1小时,放冷,移至分液漏斗中,并用少量氯仿洗涤容器一并倒入分液漏斗中,用氯仿提取3次,每次20ml,合并氯仿液,通过装有无水硫酸钠的漏斗,滤器用少量氯仿洗涤,洗液并入滤液中,置水浴上蒸干,残渣加甲醇溶解并转移至2ml量瓶内,加甲醇至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密称取大黄素对照品,加甲醇制成每1ml含0.10mg的溶液,作为对照品溶液;照薄层色谱法《中国药典》2000年版一部附录VI B试验,吸取供试品溶液5μl与6μl,对照品溶液1μl与3μl,分别交叉点于同一硅胶G薄层板上,以正己烷-醋酸乙酯-甲酸(6∶2∶0.1)为展开剂,展开,取出,晾干,在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板,周围用胶布固定,照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描,波长λS=440nm,λR=700nm,测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值,计算,即得。
本品每片含大黄素(C15H10O5),不得少于25μg。
(2)制何首乌的含量测定
避光操作,照高效液相色谱法(附录VI D)测定。
色谱条件与***适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水(25∶75)为流动相;检测波长为320nm。理论板数按2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷对照品适量,加稀乙醇制成每1ml含0.05mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备 取本品20片,除去薄膜衣,精密称定,研细(过三号筛),精密称取适量(约相当于1片的重量),置锥形瓶中,精密加入稀乙醇50ml,称定重量,加热回流30分钟,放冷,再称定重量,用稀乙醇补足减失的重量,摇匀,上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过,即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl ,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每片含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。
用同样的方法可测定其它剂的含量限定:胶囊剂每粒中含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。颗粒剂每袋含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。口服液每10ml含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。丸剂每丸含大黄素C15H10O5,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(C20H22O9)不得少于1.5mg。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1 本发明药物健脑益智试验
1实验材料
1.1药物
①受试药物:本发明药物片剂,由实施例1制备。每片含原生药2.3克。试验设三个剂量组2.875、5.75、11.5g原生药/Kg体重(分别相当于每日临床剂量的5、10、20倍)。配制方法:本发明药物片剂50片,加蒸馏水100ml,混匀即得115%的药液供大剂量组使用,按比例稀释成57.5%和28.75%的药液供中剂量组和小剂量组使用。
②阳性对照药物:喜得镇,由瑞士山德士药厂、天津华津制药厂联合生产,主治与老年有关的精神退化的症状和体征,主治急慢性脑血管病后的功能、智力减退的症状。口服剂量为6mg/60kg,试验时给药剂量为2.0mg/kg(相当于临床日服剂量的20倍)。配置方法:取喜得镇20片,用蒸馏水配制成100ml喜得镇药液使用。
1.2动物
昆明种小鼠,雌雄各半,体重20±2g,;SD大鼠,雌雄各半,体重180±20g。由成都中医药大学实验动物研究中心提供,检疫后备用。
2实验方法
2.1对小鼠记忆获得障碍模型的影响
取昆明种小鼠60只,随机分成空白对照组(N=10)、记忆获得障碍模型组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。除空白对照组外,其余各组分别灌胃蒸馏水、喜得镇药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液10ml/kg.d-1,连续15d。末次给药1h后,腹腔注射东莨菪碱5mg/kg,30min后将小鼠放入12×12×18cm的电刺激实验反射箱内的橡皮垫上,立即通以50v交流电,动物从橡皮垫上跳到实验反射箱底部,受到电刺激,会跳回橡皮垫以躲避伤害性刺激。如此进行跳台试验训练5min。24h后测试小鼠第1次跳下橡皮垫的潜伏期和5min内的错误次数。试验数据用《中国医学百科全书.医学统计学》统计软件包PEMS数据库进行统计处理。
2.2对大鼠记忆巩固障碍模型的影响
取SD大鼠60只,随机分成空白对照组(N=10)、记忆巩固障碍模型组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。除空白对照组外,其余各组分别灌胃蒸馏水、喜得镇药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液8ml/kg.d-1,连续30d。末次给药1h后,将大鼠放入MG-2迷宫非安全区的臂顶端,然后通以100v的交流电,大鼠受电击后,将慌忙逃窜,最后偶然进入安全区,此为训练1次,如此反复10次。训练结束时,立即皮下注射亚硝酸钠120mg/kg。24h后测定大鼠第1次从非安全区进入安全区的潜伏期,以及进入非安全区的错误次数。
2.3小鼠记忆再现缺失模型
取昆明种小鼠60只,随机分成空白对照组(N=10)、记忆再现缺失模型组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。除空白对照组外,其余各组分别灌胃蒸馏水、喜得镇药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液10ml/kg.d-1,连续15d。末次给药1h后,如前法对小鼠进行跳台训练5min。24h后,如前法测定潜伏期和错误次数30min前,给小鼠灌胃30%的医用乙醇10ml/kg。
3实验结果
3.1本发明药物对小鼠记忆获得障碍模型的影响
记忆获得障碍模型组动物第1次遭受电击的潜伏期缩短,遭受电击的错误次数增多,与空白对照组比较,差异有显著性或极显著性。经本发明药物片剂药液治疗后,高剂量组和中剂量组第1次遭受电击的潜伏期延长,遭受电击的错误次数减少,与模型组比较,差异有显著性或极显著性。结果见表1
表1 本发明药物片剂对小鼠记忆获得性障碍模型的影响(X±SD)
注:与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01。
与模型组比较△P<0.05,△△P<0.01
3.2本发明药物片剂对大鼠记忆巩固障碍模型的影响
记忆巩固模型组动物第1次从非安全区到安全区的潜伏期延长,错误次数增加,与空白对照组比较,差异有显著性或极显著性。经本发明药物片剂药液治疗后,高剂量组潜伏期缩短,错误次数减少,与模型组比较,差异有显著性或极显著性。结果见表2:
注:与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.01。
与模型组比较△P<0.05,△△P<0.01
3.3本发明药物对小鼠记忆再现缺失模型的影响
记忆再现缺失模型组动物遭受电击的潜伏期缩短,错误次数增加,与空白对照组比较,差异有极显著性。经本发明药物药液治疗后,高剂量组、中剂量组潜伏期延长,高剂量组错误次数减少,与模型组比较,差异有显著性或极显著性。结果见表3
注:与空白对照组比较**P<0.01;
与模型组比较△P<0.01,△△P<0.01
试验例2 本发明药物镇静安神试验
1实验材料
1.1药物
①受试药物:本发明药物片剂,由实施例1制备。每片含原生药2.3克。试验设三个剂量组2.875、5.75、11.5g原生药/Kg体重(分别相当于每日临床剂量的5、10、20倍)。配制方法:本发明药物片剂50片,加蒸馏水100ml,混匀即得115%的药液供大剂量组使用,按比例稀释成57.5%和28.75%的药液供中剂量组和小剂量组使用。
②阳性对照药:舒乐安定,由上海黄河利亚制药有限公司生产。用蒸馏水配制成10%的浓度(每ml含舒乐安定0.1mg)备用。
1.2动物
昆明种小鼠,雌雄各半,体重20±2g,由成都中医药大学实验动物研究中心提供,检疫后备用。
2实验方法
2.1对小鼠自主活动的影响
取昆明种小鼠50只,随机分成阴性对照组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。按组分别灌胃蒸馏水、10%舒乐安定药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液10ml/kg。给药1h后,用CB3201数字描记式小动物活动测定仪测定小鼠在下午5点到11点之间5分钟内的自主活动次数。试验数据用《中国医学百科全书.医学统计学》统计软件包PEMS数据库进行统计处理。
2.2对小鼠戊巴比妥钠睡眠的影响
取昆明种小鼠50只,随机分成阴性对照组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。按组分别灌胃蒸馏水、10%舒乐安定药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液10ml/kg。给药1h后,腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg,观察记录各组动物出现睡眠的潜伏期和睡眠时间(即翻正反射消失的时间)。试验数据用《中国医学百科全书.医学统计学》统计软件包PEMS数据库进行统计处理。
2.3对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠的影响
取昆明种小鼠50只,随机分成阴性对照组(N=10)、阳性对照组(N=10)、本发明药物片剂高剂量组(N=10)、本发明药物片剂中剂量组(N=10)、本发明药物片剂低剂量组(N=10)。按组分别灌胃蒸馏水、10%舒乐安定药液、115%本发明药物片剂药液、57.5%本发明药物片剂药液、28.75%本发明药物片剂药液10ml/kg。给药1h后,腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg,观察记录各组动物翻正反射消失1min以上的动物只数。试验数据用《中国医学百科全书.医学统计学》统计软件包PEMS数据库进行统计处理。
3实验结果
3.1本发明药物对小鼠自主活动的影响
舒乐安定阳性对照组、本发明药物高剂量组动物自主活动动物次数明显降低,与阴性对照组比较,差异有显著性或极显著性,结果见表4。
注:与阴性对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
3.2本发明药物对小鼠戊巴比妥钠睡眠的影响
舒乐安定阳性对照组动物翻正反射消失的潜伏期缩短,睡眠时间延长;本发明药物片剂高、中剂量组动物睡眠时间明显延长;与阴性对照组比较,差异有极显著性。结果见表5
注:与阴性对照组比较:**P<0.01。
3.3本发明药物对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠的影响
舒乐安定阳性对照组,本发明药物高剂量组动物翻正反射消失、出现睡眠的动物只数明显增加,与阴性对照组比较,差异有显著性或极显著性。结果见表6
注:与阴性对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
(3)试验结论
本发明药物能明显提高小鼠记忆获得障碍模型、大鼠记忆巩固障碍动物模型、小鼠记忆再现障碍动物模型的记忆能力;明显延长小鼠跳台试验出现错误的潜伏期,减少小鼠出现错误的次数;明显缩短大鼠Y迷宫试验的潜伏期,减少大鼠出现错误的次数;明显降低小鼠的自主活动,延长戊巴比妥钠的催眠时间,协同戊巴比妥钠阈下催眠作用。
试验例3 本发明药物急性毒性试验
(1)实验材料
1.药物
本发明药物片剂,受试药物,每片含原生药2.3g。用蒸馏水配制成每ml含原生药2.35g备用。
2.动物
昆明种小鼠,雌雄各半,体重20±2g,由成都中医药大学实验动物研究中心提供,检疫后备用。
(2)实验方法
经预试,本发明药物片剂药液灌胃不能测定LD50,故测定本发明药物片剂的最大耐受量。
取昆明种小鼠20只,雌雄各半,禁食12hr,不禁水,以动物能够接受的最大浓度(每ml含原生药2.35g)和最大容积0.4ml/10g.B.W的剂量灌胃,连续观察7d,记录动物有无毒性反应以及实验前后体重变化,以不产生死亡的剂量为最大耐受量(MTD)。
(3)实验结果
昆明种小鼠灌胃本发明药物药液160g/kg后,发育健康,肌肉丰满,被毛浓密而有光泽、紧贴其身,眼睛明亮而灵活、无异常的分泌物,肛周洁净,摄食正常,四肢健壮,自发活动正常,体重逐渐增加。7d内未见动物死亡及毒副反应。实验结束时间肉眼尸解未见明显病理改变。体重变化详见表7。
表7本发明药物片剂药液MTD体重变化(X±SD)
(4)结论
昆明种小鼠24h灌胃本发明药物片剂药液40ml/kg×3次(相当于282原生药/kg体重),动物未出现死亡和异常中毒反应,与人临床日服剂量34.5g相比较,动物日摄入量相当于人临床日用量的490倍。
结果提示:本发明药物片剂,口服,1日3次,每次5片,无急性毒性。
Claims (4)
1.一种用于补养心肾、健脑安神的药物组合物,其特征在于:它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂:
制何首乌5.33份、石菖蒲1.33份、补骨脂2份、五味子2.66份、酸枣仁4份、女贞子2份、蜂花粉2.66份、丹参2.66份;
其中,所述的药剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂;所述的片剂每片含大黄素,不得少于25ug;每片含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷不得少于1.5mg;胶囊剂每粒中含大黄素,不得少于25ug,含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷不得少于1.5mg;颗粒剂每袋含大黄素,不得少于25ug;含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷不得少于1.5mg;口服液每10ml含大黄素,不得少于25ug,含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷不得少于1.5mg;丸剂每丸含大黄素,不得少于25ug,含2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷不得少于1.5mg。
2.根据权利要求1所述的用于补养心肾、健脑安神的药物组合物,其特征在于:它是由制何首乌、石菖蒲、补骨脂、五味子、酸枣仁、女贞子和丹参的水提取物或乙醇提取物,与蜂花粉乙醇提取物混合为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。
3.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗镇静安神的药物中的用途。
4.权利要求1所述的药物组合物在制备健脑益智的药物中的用途。
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