CN1705660A - 新的2,3－二氢－4(1h)－吡啶酮衍生物、制备它们的方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)化合物、它们的异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，在该式中，R1代表氢原子或烷基部分可为线性或支链的芳基(C1－C6)烷基、线性或支链的(C1－C6)烷基、线性或支链(C1－C6)酰基、线性或支链(C1－C6)烷氧羰基、其中烷氧基部分为线性或支链的芳基(C1－C6)－烷氧羰基或者三氟乙酰基，R2代表线性或支链(C1－C6)烷基，X代表氧原子或者NOR3，其中，R3代表氢原子或由选自羟基、氨基(由一个或两个线性或支链(C1－C6)－烷基任选取代)及线性或支链(C1－C6)烷氧基的相同或不同的一个或多个基团任选取代的线性或支链的(C1－C6)烷基，Ar代表芳基或杂芳基。本发明还涉及它们作为识别功能增强剂和镇痛剂的用途。
Description
本发明涉及新的2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮化合物、制备它们的方法及含有它们的药物组合物以及它们作为记忆识别功能增强剂和镇痛(antalgic)药的用途。
由于预期寿命的延长，人口老龄化使由于正常脑老化和在如阿尔茨海默病的神经变性疾病进程中发生的病理性脑老化相关的认知障碍显著增加。
现今用于治疗老龄化相关认知障碍所用的大部分药物均是通过增强中枢***的胆碱能***发挥作用-或者如作为乙酰胆碱酯酶抑制剂(他可林、多奈哌齐)和胆碱能激动剂(奈非西坦)直接起作用，或者如作为促智药(吡拉西坦、普拉西坦)和脑血管舒张药(长春西汀)间接起作用。
直接作用于中枢***胆碱能***的药物除了增强认知的性质外还有令人不悦的降低体温的性质。
因此，人们需要合成新的能够治疗老龄化相关认知障碍和/或改善认知过程的化合物以及具有镇痛性质化合物，这些化合物不具有降低体温的活性。
在文献(J.Org.Chem.1988，53，2426；Liebigs Ann.Chem.1986，
11，1823；Synlett 1993，
9，657；Tet.Lett.1998，39(3/4)，217)中已经描述了4-羟基或4-氧代的1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烷烃和1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烯烃，但是未描述这些化合物的药理活性。欧洲专利申请EP 0119087描述了作为镇痛剂的1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烷烃。
具体地说，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐：
其中：
☆R1代表氢原子或烷基部分可为线性或支链的芳基(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)酰基、线性或支链(C1-C6)烷氧羰基、其中烷氧基部分为线性或支链的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，
☆R2代表线性或支链(C1-C6)烷基，
☆X代表氧原子或者NOR3，其中
*R3代表氢原子或由选自羟基、氨基(由一个或两个线性或支链(C1-C6)-烷基任选取代)及线性或支链(C1-C6)烷氧基的相同或不同的一个或多个基团任选取代的线性或支链的(C1-C6)烷基，
☆Ar代表芳基或杂芳基，
可以理解，芳基为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，其中每一个基团可以由一个或多个相同或不同的选自卤素、线性或支链的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基、三卤甲基、硝基和氨基(由一个或多个线性或支链(C1-C6)-烷基任选取代)的取代基任选取代，
并且将杂芳基理解为芳族的单环或双环的5至12元的含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的基团，该杂芳基可由一个或多个相同或不同的选自卤素、线性或支链的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支链(C1-C6)烷氧基、三卤甲基、硝基和氨基(由一个或多个线性或支链(C1-C6)烷基任选取代)的取代基任选取代。在杂芳基中，可以提及噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基，但并不限于此。
在药学上可接受的酸中，可以提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等，但不限于此。
优选的式(I)化合物为其中X代表氧原子的式(I)化合物。
根据本发明，R1基团优选为氢原子或线性或支链的(C1-C6)烷氧羰基。
在关于式(I)的基团Ar的定义中，所用的术语芳基优选为任选取代的苯基。
在关于式(I)的基团Ar的定义中，所用的术语芳基更优选为取代的苯基。
在关于式(I)的基团Ar的定义中，所用的术语杂芳基优选为任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基。
本发明涉及的式(I)化合物优选为：
●2-甲基-4-氧代-6-(2-噻吩基)-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●2-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●2-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●2-甲基-6-苯基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●6-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮。
本发明也包括优选化合物的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使4-甲氧基吡啶依次与氯甲酸苯酯、式(II)的有机镁化合物及叔丁醇钾反应，所述式(II)化合物如下：
R2MgBr (II)
其中R2如式(I)所定义，从而得到式(III)化合物：
其中R2如前文所述，
使式(III)化合物与丁基锂和碘反应，产生碘化的式(IV)化合物：
其中R2如前文所述，
在四(三苯膦)钯(0)存在下，使式(IV)化合物与式(V)：ArB(OH)的硼酸反应，
产生式(I)化合物的特定形式，式(I/a)化合物：
其中Ar和R2如前文所述，
根据有机合成的常规技术，任选将式(I/a)化合物的胺官能团去保护，从而产生式(I)化合物的特定形式，式(I/b)化合物：
其中R2和Ar如前文所述，
任选使式(I/b)化合物与式R′1Y化合物(其中R′1代表烷基为线性或支链的芳基(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)酰基、线性或支链(C1-C6)烷氧羰基、烷氧基部分为线性或支链的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，Y代表离去基团)反应，产生式(I)化合物的特定形式，式(I/c)化合物：
其中Ar、R′1和R1如前文所述，
式(I/b)化合物与式(I/c)化合物构成式(I/d)化合物：
其中Ar、R1和R2如前文所述，
任选使式(I/d)化合物与H2N-OR3化合物(其中R3如式(I)所定义的)反应，产生式(I)化合物的特定形式，式(I/e)化合物：
其中Ar、R1、R2和R3如前文所述，
式(I)化合物包括式(I/a)至式(I/e)化合物，如果需要，可根据常规的纯化技术将它们纯化，如果需要，也可根据常规的分离技术将它们分离成它们的异构体，并且如果需要，也可将它们转化为它们与药学上可接受的酸的加成盐。
除了本发明化合物是新的这样一个事实外，本发明的化合物还表现出增强认知功能的性质和镇痛的性质，因而可将它们用于治疗脑老化和如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克病、科尔萨科夫综合征以及前叶和皮质下痴呆的病理性神经变性相关的认知缺陷和治疗疼痛。
本发明也涉及含有作为活性成分的式(I)化合物和一种或多种适当的惰性、无毒的赋形剂的药物组合物。根据本发明，在药物组合物中，可提及那些适于口服、胃肠外(静脉或皮下)和鼻部给药的，片剂或糖锭剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、注射剂、饮用混悬液等形式的药物组合物。
根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重来调整用药剂量。每天剂量为1-500mg，可分一次或多次给药。
如下实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明。
所用的原料为已知的或可根据已知方法制备。
根据常规的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱分析)测定实施例中所描述的化合物的结构。
制备1：4-甲氧基-2-甲基-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
在氩气下，将37.81mmol的氯甲酸乙酯加入到溶于100ml无水四氢呋喃中已冷却到-25℃的37.43mmol 4-甲氧基吡啶溶液中。在-25℃下搅拌一个小时后，逐滴加入39.30mmol 3M的溴化甲基镁。在-25℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌1小时。然后加入100ml水并用***萃取水相两次，经硫酸镁干燥、过滤然后在减压浓缩。在100ml无水四氢呋喃中吸收所得的油状物，然后将溶液冷却到-40℃，并加入0.15mmol的叔丁醇钾。在-40℃下搅拌反应混合物2个小时并在室温下搅拌1个小时，然后加入100ml水。用***萃取水相两次，然后将有机相经硫酸镁干燥、过滤并压下浓缩，得到所需产物。
制备2：6-碘-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
在氩气下将40.48mmol的正丁锂加入到溶于100ml无水四氢呋喃中已冷却到-60℃的37.73mmol制备1的化合物溶液中。在-60℃下搅拌30分钟，然后加入37.11mmol的碘。在-60℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时，然后将100ml 1N的盐酸水溶液加入到反应混合物中。用***萃取水相两次，有机相经硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩。经硅胶柱层析(***/石油醚：4/6)纯化，得到所需产物。
IR(KBr)：VC＝O＝1668，1722cm-1
实施例1：2-甲基-4-氧代-6-(2-噻吩基)-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
将4.45mmol的制备2化合物、0.22mmol四(三苯膦)钯(0)和20ml二甲氧基乙烷注入100ml烧瓶内，然后再注入溶解于20ml水中的5.34mmol噻吩-2-硼酸和11.12mmol碳酸氢钠。回流加热并强力搅拌反应混合物约5小时。冷却后，用氯仿萃取水相两次并将有机相经氯化钙干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶柱层析(***/石油醚：4/6)纯化，得到所需产物。
熔点：90℃
IR(KBr)：VC＝O＝1659，1718cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 61.41 6.53 4.77
实测值 61.34 6.71 4.86
实施例2：2-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
将2.73mmol的实施例1化合物、10ml的二氯甲烷和27.27mmol三氟乙酸混合。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后通过加入饱和的碳酸钾水溶液来使溶液呈碱性。用二氯甲烷萃取水相两次并将有机相混合，然后经氯化钙干燥、过滤并减压浓缩。经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。
熔点：155℃
IR(KBr)：VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3288cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 62.15 5.74 7.24
实测值 62.34 5.62 7.02
实施例3：2-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
根据实施例1中所描述的方法，采用苯基硼酸制备，得到所需产物。
熔点：99℃
IR(KBr)：VC＝O＝1655，1709cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 71.06 7.37 4.87
实测值 70.92 7.51 4.71
实施例4：2-甲基-6-苯基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
根据实施例2中所描述的方法，采用实施例3的化合物作为原料制备，得到所需产物。
熔点：161℃
IR(KBr)：VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3268cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 76.98 7.00 7.48
实测值 77.21 7.06 7.22
实施例5：6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
根据实施例1中所描述的方法，采用3-氯代苯硼酸制备，得到所需产物。
熔点：101℃
IR(KBr)：VC＝O＝1674，1714cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 63.45 6.26 4.35
实测值 63.39 6.36 4.21
实施例6：6-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
根据实施例2所描述的方法，采用实施例5的化合物作为原料制备，得到所需产物。
熔点：133℃
IR(KBr)：VC＝O＝1605cm-1；VNH＝3255cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 65.02 5.46 6.32
实测值 65.15 5.59 6.13
实施例7：2-甲基-4-氧代-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯
根据实施例1所描述的方法，采用6-氯吡啶-3-硼酸制备，得到所需产物。
熔点：115℃
IR(KBr)：VC＝O＝1660，1711cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 59.54 5.93 8.68
实测值 59.75 5.88 8.42
实施例8：6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二-氢-4(1H)-吡啶酮
根据实施例2所描述的方法，采用实施例7的化合物作为原料制备，得到所需产物。
熔点：216℃
IR(KBr)：VC＝O＝1613cm-1；VNH＝3256cm-1
元素分析：
％C ％H ％N
计算值 59.33 4.98 12.58
实测值 59.19 5.08 12.39
本发明化合物的药理学研究
实施例9：对NMRI小鼠体温的影响
本发明化合物对体温的影响可通过对成年雄性NMRI小鼠的影响来评估。在用待研究的化合物或它们的载体进行药理学治疗(腹腔内给药途径)前，先测定小鼠(18-20g)的直肠温度。将小鼠放置在单独的笼子(10×10×10cm)内，并在治疗后2个小时内每隔30分钟测定直肠体温一次。所得值为平均值(℃)±平均值的标准误，可通过单因素方差分析(如果适合，可选择Dunnett检验)进行组间比较。
结果显示，在剂量高至20mg/kg时，本发明化合物也不具有降低体温的性质。
实施例10：对由苯基-对苯醌(PBQ)引起的NMRI小鼠腹部收缩的影响
经腹腔给予PBQ醇溶液引起小鼠腹部痉挛(SIEGMUND等，Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，
95，729-731)。痉挛的特征在于腹部肌肉的重复收缩，并伴有后肢的伸展。许多镇痛药可对抗这种腹部痉挛(COLLIER等，Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，
32，295-310)。在t＝0分钟时，称重动物并经腹腔给予待研究的化合物。对照组动物给予化合物所用的溶剂。在t＝30分钟时，每只小鼠经腹腔给予(0.2％)PBQ醇溶液0.25ml。给予PBQ后立即将动物放置于有机玻璃圆筒(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)内。从t＝35分钟至t＝45分钟内，观察动物的反应并且记录每只动物腹部痉挛的总数。下表显示了在所研究化合物有效剂量时，相对于对照动物所测定的腹部痉挛数量的抑制百分比。
所得结果显示本发明化合物具有镇痛的性质。
| 实施例 | 剂量(mg/kg) | 抑制百分比 |
| 2 | 20 | 48％ |
| 3 | 20 | 59％ |
| 6 | 20 | 48％ |
实施例11：对Wistar大鼠的社会认知功能的影响
最初在1982年由THOR和HOLLOWAY描述(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，随后社会认知实验被许多作者(DANTZER等，Psychopharmacology，1987，
91，363-368；PERIO等，Psychopharmacology，1989，
97，262-268)提出用于研究新化合物对记忆认知的作用。该实验是基于大鼠天生的嗅觉记忆和它天生的遗忘倾向，从而可通过成年大鼠的对年幼同基因异系动物的识别来评价记忆。随机选取一年幼大鼠(21日龄)，将它放置在住有成年大鼠的笼内5分钟。通过影像装置观察成年大鼠的社会认知行为并测定持续时间。然后将幼鼠从成年大鼠的笼内移开并且在第二次放入前一直放置在自己的笼内。然后给予(经腹腔)成年大鼠实验化合物，2小时后再将幼鼠放置(5分钟)。然后再观察社会认知行为并测定持续时间。下表显示两次识别时间的差异(T2-T1)(以秒表示)。
所得结果显示，本发明化合物甚至在低剂量的情况下也极大地增强了记忆功能。
| 实施例 | 剂量(mg/kg) | T2-T1(s)±标准误 |
| 6 | 3 | -21.4±5.1 |
| 3 | 3 | -25.3±7.1 |
| 1 | 3 | -17.4±2.5 |
| 8 | 3 | -17.2±4.6 |
实施例12：药物组合物
每片含有10mg活性成分，制备1000片的配方：
实施例1的化合物 ………………………………………10g
羟丙基纤维素……………………………………………2g
小麦淀粉…………………………………………………10g
乳糖………………………………………………………100g
硬脂酸镁…………………………………………………3g
滑石粉……………………………………………………3g
Claims (11)
1.式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐：
其中：
☆R1代表氢原子或烷基部分可为线性或支链的芳基(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)酰基、线性或支链(C1-C6)烷氧羰基、其中烷氧基部分为线性或支链的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，
☆R2代表线性或支链(C1-C6)烷基，
☆X代表氧原子或者NOR3，其中
*R3代表氢原子或由选自羟基、氨基(由一个或两个线性或支链(C1-C6)-烷基任选取代)及线性或支链(C1-C6)烷氧基的相同或不同的一个或多个基团任选取代的线性或支链的(C1-C6)烷基，
☆Ar代表芳基或杂芳基，
可以理解，芳基为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，其中每一个基团任选由一个或多个相同或不同的选自卤素、线性或支链的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支链的(C1-C6)烷氧基、三卤甲基、硝基和氨基(由一个或多个线性或支链(C1-C6)-烷基任选取代)的取代基取代，
并且将杂芳基理解为芳族的单环或双环的5至12元的含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的基团，该杂芳基可由一个或多个相同或不同的选自卤素、线性或支链的(C1-C6)烷基、羟基、线性或支链(C1-C6)烷氧基、三卤甲基、硝基和氨基(由一个或多个线性或支链(C1-C6)烷基任选取代)的取代基任选取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于X代表氧原子。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于R1基团代表氢原子或线性或支链的(C1-C6)烷氧羰基。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于Ar代表任选取代的苯基。
5.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于Ar代表取代的苯基。
6.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于Ar代表任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为：
●2-甲基-4-氧-6-(2-噻吩基)-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●2-甲基-6-(2-噻吩基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●2-甲基-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●2-甲基-6-苯基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●6-(3-氯苯基)-2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，
●6-(6-氯-3-吡啶基)-2-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮，
它们的对映体、非对映异构体以及它们与药学上可接受的酸的加成盐。
8.制备式(I)化合物的方法，其特征在于使4-甲氧基吡啶依次与氯甲酸苯酯、式(II)的有机镁化合物及叔丁醇钾反应，所述式(II)的有机镁化合物如下：
R2MgBr (II)
其中R2如式(I)所定义，从而产生式(III)化合物：
其中R2如前文所述，
使式(III)化合物与丁基锂和碘反应，产生碘化的式(IV)的化合物：
其中R2如前文所述，
在四(三苯膦)钯(0)存在下，使式(IV)化合物与式(V)的硼酸：ArB(OH)2(V)反应，从而产生式(I)化合物的特定形式，式(I/a)化合物：
其中Ar和R2如前文所述，
根据有机合成的常规技术，任选将式(I/a)化合物的胺官能团去保护，产生式(I)化合物的特定形式，式(I/b)化合物：
其中R2和Ar如前文所述，
任选使式(I/b)化合物与式R′1Y化合物反应，在式R′1Y中，R′1代表烷基为线性或支链的芳基(C1-C6)烷基、线性或支链的(C1-C6)烷基、线性或支链(C1-C6)酰基、线性或支链(C1-C6)烷氧羰基、烷氧基部分为线性或支链的芳基(C1-C6)-烷氧羰基或者三氟乙酰基，Y代表离去基团，产生式(I)化合物的特定形式，式(I/c)化合物：
其中Ar、R′1和R1如前文所述，
式(I/b)化合物与式(I/c)化合物构成式(I/d)化合物：
其中Ar、R1和R2如前文所述，
任选使式(I/d)化合物与H2N-OR3化合物反应，在H2N-OR3中，R3如式(I)所定义，产生式(I)化合物的特定形式，式(I/e)化合物：
其中Ar、R1、R2和R3如前文所述，
式(I)化合物包括式(I/a)至式(I/e)化合物，如果需要，可根据常规的纯化技术将它们纯化，如果需要，也可根据常规的分离技术将它们分离成它们的异构体，并且如果需要，也可将它们转化为它们与药学上可接受的酸的加成盐。
9.药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物作为活性成分，或者该药物组合物还含有一种或多种惰性、无毒的药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物作为活性成分，用于增强记忆和认知功能。
11.根据权利要求9的药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物作为活性成分，用作镇痛药。
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