CN1100057C - 色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：m是一个0≤m≤3的整数，n是一个0≤n≤3且2≤m+n≤3的整数，p是一个1≤p≤6的整数，X代表一个氰基或一个-CO-NR4R5基团，R4与R5选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基和芳基，R1与R2均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，R3代表一个氢原子，一个未取代或被取代的苯基、萘基或杂芳基，或一个芳氧基或芳硫基(其条件是此时A代表一个σ键)，或一个被A’-Cy基团取代的芳基或杂芳基，A’与Cy定义同说明书。本发明还涉及药物。

Description

色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的化合物，除此以外，与D2受体相比，该化合物选择性地与D3受体结合，该化合物所具有的这种性质是特别有价值的。
D3多巴胺能受体的发现(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、其在边缘***中的高浓度以及其在催乳激素(lactotrophic)细胞及黑质纹状体***中的低密度，使其成为人们在选择精神抑制药时的靶向目标，这种精神抑制药不会影响催乳素的分泌，也不易导致锥体束外型综合征。实际上已被证实的是，遍及边缘***及皮质的多巴胺能途径在情绪的控制方面和精神病的病因及治疗方面起着决定性的作用，精神病例如精神***症、抑郁症、焦虑、攻击行为及其他冲动性障碍(M.J.Millan等，《药物新闻与展望》1992，5，397-406；A.Y.Deutch等，《精神***症》1991，4，121-156；H.Y.Meltzen等，《药理学回顾》1991，43，587-604)。
最接近本申请主题的现有技术描述了化合物的多巴胺能性质或5-羟色胺能性质(EP691342；《医药化学杂志》1989，32，720-7)。本申请化合物的特征在于羧酰胺或腈型吸电子取代基的存在令人惊讶地提高了D3多巴胺能性质，表现为强度和选择性都提高了。对于将本发明产物用作作用于多巴胺能***、而不具有D2配体的不利作用的药物来说，这种选择性是尤其重要的。按照文献中给出的结果，将它们用于治疗冲动性障碍(例如因滥用药物所致，B.Caine，《科学》1993，260，1814)、攻击(J.W.Tidey，《行为药学》1992，3，553)、帕金森式症(J.Carlson，《神经传导》1993，94，11)、精神病、记忆障碍(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、焦虑和抑郁症(P.Willner，《临床神经药学》1985，18，增刊1，549-56)是行得通的。
本发明更具体地涉及式(I)化合物其中：·m是一个0≤m≤3的整数，·n是一个0≤n≤3且2≤m+n≤3的整数，·p是一个1≤p≤6的整数，·B环与C环之间以反式构型连接，·X代表一个氰基或一个-CO-NR4R5基团，R4与R5选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基和未取代或取代的芳基，·A代表一个σ键或一个选自-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2和-SO2-NR的基团，其中R代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R1与R2均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R3代表：
-一个氢原子，或一个苯基、萘基或杂芳基，该苯基、萘基或杂芳基各自未被取代或被一或多个卤原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、直链或支链C1-C6全卤化烷基、磺基、酰氨基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、或直链或支链C1-C6烷基磺酰氨基所取代，
-一个被A’-Cy基团取代的芳基或杂芳基，其中A’代表一个σ键、直链或支链C1-C6亚烷基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)、直链或支链C1-C6亚链烯基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)、或基团-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2或-SO2-NR(其中R代表一个氢原子或直链或支链C1-C6烷基)，Cy代表一个未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的杂芳基，
-2-二氢吲哚酮-5-基(2-indolinon-5-yl)，
-或芳氧基或芳硫基(其条件是此时A代表一个σ键)，其条件为：·若n为0，则m不是2，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，且p为1，则R3不是苯基或吡啶基，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，则R3不是氢原子，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，且A代表一个-NH-CO-基团，则R3不是氢原子或苯基、萘基、或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的杂环基，这些基团各自是未取代的或被一或多个卤原子或三卤甲基、烷氧基或羟基所取代，它们的异构体、对映体和非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
药学上可接受的酸的实例涉及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸等。
药学上可接受的碱的实例涉及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
对芳基的含义理解为苯基或萘基。
对杂芳基的含义理解为含有5至13个链原子及一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环芳族基团，例如呋喃基、吡啶基或噻吩基。
描述芳基和杂芳基的术语“未被取代或被取代”表示这些基团未被取代或被一或多个卤原子或直链或支链C1-C6烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6全卤化烷基、氰基、硝基、磺基、氨基、直链或支链C1-C6酰基、酰氨基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、或直链或支链C1-C6烷基磺酰氨基所取代。
单独的术语“酰基”或“酰氨基”中的“酰基”代表一个直链或支链C1-C6烷基羰基或C3-C8环烷基羰基。
优选地，本发明涉及其中m与n均为1的式(I)化合物。
其他本发明所优选的化合物为式(I)中m为3而n为0的化合物。
式(I)化合物中，X优选代表一个氰基。
本发明所优选的化合物中，A代表一个σ键、或基团NR-CO-或 NR-SO2，R优选为一个氢原子。
式(I)化合物中，R1与R2均更尤其代表一个氢原子。
本发明所优选的R3基团为未取代或取代的苯基或为未取代或取代的联苯基。
另一种优选的R3基团是一个被A’-Cy基团取代的芳基(特别是苯基)，其中A’优选代表一个NR-CO或NR-SO2基团(R尤其为一个氢原子)，Cy优选代表一个未取代或被取代的芳基。
另一种优选的R3基团是2-二氢吲哚酮-5-基。
本发明更优选地涉及这样的式(I)化合物，其中X代表一个氰基，m与n均为1，R1与R2均代表一个氢原子，且当A代表一个NHCO基团、R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时，p为4，或者当A代表一个σ键、R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时，p为1或2。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)化合物作为原料，
Figure C9811505800141
其中X、m和n定义同式(I)，将该式(II)化合物→用式(III)化合物进行处理，
Figure C9811505800142
其中G代表一个卤原子或一个CHO基团，q为一个0≤q≤6的整数，R1、R2与R3定义同式(I)，得到(若G代表一个CHO基团，则在还原反应后得到)式(I/a)化合物，
Figure C9811505800151
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，→或者用式(IV)化合物进行处理，
Figure C9811505800152
其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/b)化合物，
Figure C9811505800153
为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，T定义同上，→或者用式(V)化合物进行处理，
Figure C9811505800154
其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/c)化合物，
Figure C9811505800155
为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，T定义同上，→或者用式(III’)化合物进行处理，
Figure C9811505800161
其中G代表一个卤原子或一个CHO基团，p、R1和R2定义同式(I)，R31代表一个被卤原子或羧基、硝基或磺基取代的芳基或杂芳基，得到式(I’/a)化合物，
Figure C9811505800162
为式(I/a)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定义同上，该式(I’/a)化合物*若R31代表一个被卤原子取代的芳基或杂芳基，则在一种钯催化剂的存在下，用一种适当的乙烯基化合物、锡化合物或硼酸(boronic acid)化合物进行处理，得到式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定义同上，R’3代表一个芳基或杂芳基，A’1代表一个σ键、一个亚烷基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)或一个亚链烯基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)，Cy定义同式(I)，*若R31代表一个被硝基取代的芳基或杂芳基，则在硝基还原为胺之后，用式Cl-CO-Cy或Cl-SO2-Cy化合物进行处理，得到式(I/e)化合物，
Figure C9811505800171
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定义同式(I)，R’3代表一个芳基或杂芳基，A’2代表一个-NR-CO或-NR-SO2-基团(R定义同式(I))，*若R31代表一个被磺基或羧基取代的芳基或杂芳基，则用式HNR-Cy化合物进行处理，得到式(I/f)化合物，
Figure C9811505800172
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定义同式(I)，R’3代表一个芳基或杂芳基，A’3代表一个-CO-NR-或-SO2-NR-基团(R定义同上)，式(I/a)至式(I/f)化合物：-若有必要，按照常规的纯化工艺进行纯化，-合适的话，按照常规的分离工艺分离为对映体，-如果需要的话，用一种药学上可接受的酸或碱转化为加成盐，-其条件是若X代表一个CN基团，按照常规的有机化学工艺在合成的任何步骤中可将其转化为一个氨基烷基。
为了提供更好的适于得到所需的某些式(I)产物的合成法，对上述所用方法进行某些变通应是可行的。
一种这类变通方法包括用式(VI)化合物作为原料，
Figure C9811505800181
其中m与n定义同式(I)，R6代表一个直链或支链C1-C6烷基，将其用三氟甲磺酸酐进行处理，得到式(VII)化合物，
Figure C9811505800182
其中R6、m和n定义同上，在氯化锂和一种钯(O)催化剂的存在下，使该式(VII)化合物与三丁基氰化锡反应，得到式(I/g)化合物，
Figure C9811505800183
为式(I)化合物的特例，其中R6、m和n定义同上，若有必要，可按照常规的纯化方法将该式(I/g)化合物进行纯化，并且适当的话，可按照常规的分离工艺分离成对映体，如果需要的话，还可用一种药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
本发明也涉及式(VIII)化合物在制备用于治疗需要D3受体配体的疾病的药物组合物中的用途，
Figure C9811505800184
其中：·q代表1或2，·Z代表一个氰基或氨基羰基，·R7代表一个直链或支链C1-C6烷基、苄基或酰氨基-C1-C6烷基(其中的烷基部分是直链或支链的，其中的酰基是苯甲酰基、萘基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基或吡啶基羰基，这些基团各自未取代或被一或多个卤原子或三卤甲基、烷氧基或羟基取代)，·B环与C环之间以反式构型连接，该化合物(VIII)如EP691342号专利申请所述。
本发明也涉及含有至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，该药物组合物仅含有这些化合物或含有这些化合物与一或多种惰性、无毒的赋形剂或载体的组合。
在按照本发明的药物组合物中，可被特别提到的是那些适于口服、胃肠外给药或经鼻给药的那些，片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶等。
根据病人的年龄及体重、疾病的性质及严重性和给药途径，决定不同的使用剂量，给药途径可以是经鼻给药、直肠给药、胃肠外给药或口服。一般来说，每24小时给药1至3次的疗法所用的单位剂量范围为1至500mg。
下列实施例对本发明进行说明，无论如何不是对本发明的限制。所述化合物的结构由常用的分光技术确定。
下列制备方法制得用于合成本发明化合物的原料。制备A：3-硝基苯乙醛
向60毫摩尔2-(3-硝基苯基)乙醇的300ml四氢呋喃溶液中加入90毫摩尔碘酰基苯甲酸。反应混合物加热回流4小时，然后冷却、过滤。滤液浓缩得到预期化合物。制备B：N-[4-(2-氯乙基)苯基]乙酰胺
步骤a：N-(4-氯乙酰基苯基)乙酰胺
在氩气氛下，向108毫摩尔氯化铝的90ml1，2-二氯乙烷溶液中缓慢加入23.5毫摩尔氯乙酰氯，并缓慢分次加入18.1毫摩尔N-乙酰苯胺。反应混合物在60℃下加热2小时，然后用冰浴冷却。用冰进行缓慢水解后，过滤，所得沉淀用***洗涤，并干燥。所得预期产物用于以下步骤，无需纯化。
步骤b：N-[4-(2-氯乙基)苯基]乙酰胺
将11.1毫摩尔上步所得产物溶于10ml三氟乙酸，向此溶液中缓慢加入22.7毫摩尔三乙基硅烷。保持不断搅拌24小时。然后除去三氟乙酸，将所得残余物溶于50ml乙腈，然后用己烷洗涤(4次30ml)。浓缩后，预期产物用硅胶层析法纯化，使用90/10二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液。制备C：5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2-氧代-吲哚
步骤a：5-氯乙酰基-1，3-二氢-2-氧代-吲哚
用1，3-二氢-2-氧代-吲哚代替N-乙酰苯胺，按照制备B步骤a所述方法制得预期产物。
步骤b：5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-2-氧代-吲哚
从上步所得化合物开始，按照制备B步骤b所述方法制得预期产物。制备D：4-氰基-N-(4-羟丁基)苯甲酰胺
在5℃的温度下，向100毫摩尔(16.56g)4-氰基苯甲酰氯的400ml二氯甲烷溶液中缓慢加入100毫摩尔(9.2ml)4-氨基丁醇。保持温度为5℃，加入100毫摩尔(13.9ml)三乙胺。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后进行水解。倾析有机相，用1N盐酸溶液洗涤。蒸发除去溶剂后，所得残余物用硅胶层析法纯化，使用97/3二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液，得到预期产物。制备E：4-苯基-N-(4-羟丁基)苯甲酰胺
用4-苯基苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备F：4-溴-N-(4-羟丁基)苯甲酰胺
用4-溴苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备G：4-氟-N-(4-羟丁基)苯甲酰胺
用4-氟苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备H：N-(4-羟丁基)-2-三氟甲基苯甲酰胺
用2-三氟甲基苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备I：N-(4-溴苯基)-5-氯戊酰胺
向183毫摩尔(25g)5-氯戊酸的250ml甲苯溶液中滴加366毫摩尔(26.7ml)亚硫酰氯，加热回流。混合物在回流下搅拌，直至不再有气体挥发，然后冷却。蒸发除去溶剂。然后将所得产物再溶于250ml二氯甲烷中，并将温度降低至5℃。依次加入183毫摩尔(31.5g)4-溴苯胺的100ml二氯甲烷溶液和183毫摩尔(25.5ml)三乙胺。反应混合物在5℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌15小时。水解后用1N盐酸溶液洗涤有机相，蒸发除去溶剂，得到预期产物，使用前无需纯化。制备J：4-苯基苯甲醛
向54毫摩尔4-苯基苯甲醇的400ml二氯甲烷溶液中加入65毫摩尔4-苄基吡啶鎓的重铬酸盐。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入600ml***与己烷的1∶1混合物。搅拌30分钟后，混合物过滤。滤液用100ml1N盐酸溶液洗涤一次。有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩，得到预期化合物。制备K：4-联苯基乙醛
用2-(4-联苯基)乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制备A所述的方法制得预期产物。制备L：4-溴苯乙醛
用4-溴苯乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制备A所述的方法制得预期产物。制备M：4-硝基苯乙醛
用2-(4-硝基苯基)乙醇代替2-(3-硝基苯基)乙醇，按照制备A所述的方法制得预期产物。制备N：4-溴-N-(4-羟丁基)苯磺酰胺
用4-溴苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备O：4-氟-N-(4-羟丁基)苯甲酰胺
用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制备G所述的方法制得预期产物。制备P：4-乙酰基苯甲酰氯
向600毫摩尔4-乙酰基苯甲酸的150ml甲苯溶液中加入120毫摩尔亚硫酰氯。反应混合物加热回流3小时，然后冷却。蒸发除去溶剂。该产物在使用前无需其他任何处理。制备Q：4-氰基-N-(4-羟丁基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺(naphthylamide)
步骤a：2-(1-羟基)萘甲酸甲酯
向500毫摩尔1-羟基-2-萘甲酸中加入500毫摩尔O-甲基己内酰胺(caprolactim)。混合物在85℃下加热15小时，然后冷却。加入50ml***并调pH为9-10后，混合物用***萃取。有机相合并，经硫酸镁干燥。预期产物从异丙醚中沉淀出来，过滤分离。
步骤b：2-(4-溴-1-羟基)萘甲酸甲酯
向370毫摩尔步骤a中得到的化合物中缓慢加入440毫摩尔溴。混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释。所生成的沉淀用水洗涤，过滤并干燥，得到预期产物。
步骤c：2-(4-溴-1-甲氧基)萘甲酸甲酯
向530毫摩尔碳酸钾的2升丙酮溶液中加入350毫摩尔步骤b中得到的化合物。然后加入590毫摩尔硫酸二甲酯。反应混合物加热回流4小时，然后过滤。滤液浓缩。将残余物溶于异丙醚中，过滤所生成的沉淀得到预期产物。
步骤d：2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酸甲酯
向120ml二甲基甲酰胺中加入110毫摩尔上步中得到的化合物、70毫摩尔氰化锌和7毫摩尔四(三苯膦)钯。反应混合物在80℃下加热5小时，然后冷却，用二氯甲烷稀释。有机相用2N氢氧化铵溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。硅胶层析法纯化处理后得到预期产物。
步骤e：2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酸
将32毫摩尔上步中得到的化合物溶于80ml水加80ml四氢呋喃。然后加入36毫摩尔氢氧化锂。2小时后蒸发除去四氢呋喃。含水相用***洗涤，然后调pH至3。所得沉淀过滤并用水洗至pH中性，然后干燥得到预期产物。
步骤f：2-(4-氰基-1-甲氧基)萘甲酰氯
用上步中得到的化合物代替4-乙酰基苯甲酸，按照制备P所述的方法制得预期产物。
步骤g：4-氰基-N-(4-羟丁基)-1-甲氧基-2-萘甲酰胺
用上步中得到的化合物代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备R：4-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制备G所述的方法制得预期产物。制备S：4-苯基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制备E所述的方法制得预期产物。制备T：4-甲氧基-N-(4-羟丁基)苯磺酰胺
用4-甲氧基苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备U：4-硝基-N-(4-羟丁基)苯磺酰胺
用4-硝基苯磺酰氯代替4-氰基苯甲酰氯，按照制备D所述的方法制得预期产物。制备V：4-溴-N-(3-羟丙基)苯磺酰胺
用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制备N所述的方法制得预期产物。制备W：4-硝基-N-(3-羟丙基)苯磺酰胺
用3-氨基丙醇代替4-氨基丁醇，按照制备U所述的方法制得预期产物。制备X：4-溴-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制备N所述的方法制得预期产物。制备Y：4-甲氧基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
用2-氨基乙醇代替4-氨基丁醇，按照制备T所述的方法制得预期产物。实施例1：(4aα，10bβ)-9-氰基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并(Chromeno)[3，4-b]吡啶盐酸盐
步骤a：(4aα，10bβ)-9-羟基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶甲磺酸盐
将6.4毫摩尔9-羟基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶(如《医药化学杂志》1989，32，720-7所述)溶于100ml二氯甲烷并冷却至-30℃，向此溶液中依次滴加9.7毫摩尔2，6-卢剔啶、1.3毫摩尔4-二甲氨基吡啶和9.7毫摩尔三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)。搅拌30分钟后，混合物用饱和NaCl溶液水解。然后倾析有机相，再浓缩，用硅胶层析法纯化处理预期产物。
步骤b：(4aα，10bβ)-9-氰基-4-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
向2.6毫摩尔上步中制得的化合物的20ml 1，2-二氨乙烷溶液中连续加入5.4毫摩尔三丁基氰化锡、7.8毫摩尔氯化锂和2.6毫摩尔四(三苯膦)钯。反应混合物加热回流18小时。混合物冷却并用饱和氟化钾溶液水解后过滤。倾析有机相并浓缩。用硅胶层析法纯化得到预期产物。
通过与滴定过的盐酸乙醇溶液反应得到相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl      N计算值％    65.63    7.23    12.11    9.57实测值％    65.28    7.06    11.77    9.30实施例2：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-苯乙基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向5毫摩尔(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342号专利申请所述)的50ml乙腈溶液中加入10毫摩尔碳酸钾。反应混合物在室温下搅拌15分钟。依次加入溶于50ml乙腈的0.5毫摩尔碘化钾和5毫摩尔苯乙基溴。反应混合物然后加热回流15小时。水解并用二氯甲烷萃取后，有机相合并、浓缩。用硅胶层析法纯化得到预期产物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液。用盐酸饱和的乙醇溶液将产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl      N计算值％    70.48    6.21    10.40    8.22实测值％    70.42    6.24    10.45    7.78实施例3：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
步骤a：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
向60毫摩尔制备A中所述的化合物的500ml 1，2-二氯乙烷溶液中先加入30毫摩尔(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342号专利申请所述)，再加入30毫摩尔乙酸。10分钟后，加入42毫摩尔三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。倾析有机相，干燥并浓缩。用硅胶层析法纯化得到预期产物，使用97/3甲苯/乙醇混合物作为洗脱液。
步骤b：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
向9毫摩尔上步中得到的化合物的300ml乙醇溶液中加入0.6g的10％钯-炭。反应混合物置于氢气氛下1小时30分钟。滤除催化剂并浓缩滤液后得到预期产物。
步骤c：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
在-5℃下向10毫摩尔甲磺酰氯的15ml二氯甲烷溶液中加入9毫摩尔步骤b中得到的化合物的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌15小时后，混合物用1N氢氧化钠溶液处理。倾析有机相，干燥并浓缩。用硅胶层析法纯化得到预期产物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液。通过与滴定过的盐酸乙醇溶液反应得到相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N     S计算值％    58.12    5.57    8.17    9.68    7.39实测值％    58.56    5.85    8.25    9.37    6.98实施例4：(3aα，9bβ)-2-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备B中所述的化合物代替苯乙基溴，按照实施例2所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    66.41    6.08    8.91    10.56实测值％    66.35    6.10    8.89    10.25实施例5：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备C中所述的化合物代替苯乙基溴，按照实施例2所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    66.75    5.60    8.96    10.61实测值％    66.24    5.77    8.51    10.45实施例6：(3aα，9bβ)-2-(4-溴苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用4-溴苄基溴代替苯乙基溴，按照实施例2所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl    N计算值％    56.25    4.47    8.74    6.90实测值％    56.50    4.74    8.37    6.45实施例7：(3aα，9bβ)-2-(4-乙酰氨基苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用4-乙酰氨基苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。实施例8：(3aα，9bβ)-8-氰基-(4-氟苄基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用4-氟苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。实施例9：(3aα，9bβ)-8-氰基-(3-硝基苄基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用3-硝基苄基溴代替苯乙基溴，按照实施例2所述的方法制得预期产物。实施例10：(3aα，9bβ)-2-苄基-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
该产物如EP691342号专利申请的实施例29所述。实施例11：(3aα，9bβ)-8-氨基羰基-2-苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向15毫摩尔如实施例10所述的化合物中加入40g多磷酸。混合物在140℃下加热4小时，然后倾入冰浴中。加入浓NaOH水溶液调pH至12。加入1升水和300ml二氯甲烷后，将此两相混合物搅拌15小时，然后倾析。有机相萃取后干燥并浓缩。用硅胶层析法纯化得到预期产物，使用96/4/0.4二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液。通过与滴定过的盐酸乙醇溶液反应得到相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl      N计算值％    66.18    6.14    10.28    8.12实测值％    65.64    6.16    10.01    7.84实施例12：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
该产物如EP691342号专利申请的实施例31所述。实施例13：4-氰基-N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐
在-60℃下，向溶于48ml二氯甲烷的20毫摩尔草酰氯中加入溶于12ml二氯甲烷的20毫摩尔二甲基亚砜。缓慢加入如制备D所述的化合物的32ml二氯甲烷溶液。反应混合物保持在-60℃达45分钟，然后缓慢加入50毫摩尔三乙胺。使反应混合物升至室温。水解并用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩。将所得产物再溶于50ml的1，2-二氯乙烷，然后依次加入10毫摩尔(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯(如EP691342号专利申请所述)和10毫摩尔乙酸。搅拌10分钟后，加入17.5毫摩尔三乙酰氧基硼氢化钠。保持搅拌15小时，然后混合物用饱和碳酸氢钠溶液水解。用二氯甲烷萃取后，用硅胶层析法纯化得到预期产物，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液。用盐酸饱和的乙醇溶液处理得到相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    65.97    5.77    8.11    12.82实测值％    66.67    5.79    8.16    12.73实施例14：N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺盐酸盐
用如制备E所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例7所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    71.37    6.20    7.26    8.61实测值％    71.46    6.17    7.54    8.51实施例15：4-溴-N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐
用如制备F所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
        C      H     Br      Cl    N计算值％    56.28    5.13    16.28    7.22    8.56实测值％    56.10    5.03    16.00    7.17    8.49实施例16：N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
用如制备G所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    64.26    5.86    8.25    9.77实测值％    64.08    5.93    8.69    9.62实施例17：N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-2-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
用如制备H所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    60.06    5.25    7.39    8.76实测值％    60.47    5.15    7.36    8.87实施例18：N-(4-溴苯基)-5-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]戊酰胺盐酸盐
用如制备I所述的化合物代替苯乙基溴，按照实施例2所述的方法制得预期产物。实施例19：(3aα，9bβ)-8-氨基羰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用如实施例5所述的产物代替实施例10的化合物，按照实施例11所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    63.52    5.92    8.60    9.98实测值％    63.84    5.84    8.52    10.15实施例20：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(4-苯基苄基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备J的产物代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    74.62    5.86    8.61    6.85实测值％    74.52    5.50    8.78    6.95实施例21：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[4-(4-氟苯基)苄基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向100mg四(三苯膦)钯的20ml甲苯溶液中加入2.7毫摩尔碱形式的实施例6化合物、2.7ml 2M碳酸钠溶液和溶于2ml乙醇的3毫摩尔4-氟苯基硼酸。反应混合物加热回流3小时，然后冷却。加入0.2ml的30％过氧化氢水溶液。搅拌30分钟后，加入50ml***。混合物倾析，含水相用***萃取一次。合并有机相，并用氯化钠饱和溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。用硅胶层析法纯化后得到预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
         C       H     Cl     N计算值％      71.19    5.36    8.48    6.69实测值％      71.34    5.27    8.42    6.66实施例22：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-联苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备K的产物代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    74.67    6.06    8.51    6.76实测值％    74.90    6.04    8.50    6.72实施例23：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-溴苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备L的产物代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法但不加入乙酸，制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    56.90    4.82    8.19    6.40实测值％    57.23    4.80    8.45    6.67实施例24：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4’-氟-4-联苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用碱形式的实施例23化合物代替实施例6化合物，按照实施例21所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    71.62    5.66    7.98    6.42实测值％    71.79    5.56    8.15    6.44实施例25：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(4-苯氧基苄基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用4-苯氧基苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
             C        H        Cl         N计算值％    71.46    5.58    8.58    6.77实测值％    71.68    5.53    8.46    6.69实施例26：(3aα，9bβ)-2-(4-苄氧基苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用4-苄氧基苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法但不加入乙酸，制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    71.90    5.91    8.22    6.42实测值％    72.13    5.82    8.19    6.47实施例27：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(2-呋喃甲基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用2-糠醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法但不加入乙酸，制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl      N计算值％    64.32    5.48    11.33    8.53实测值％    64.46    5.41    11.19    8.84实施例28：(3aα，9bβ)-2-(3-溴苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用3-溴苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法但不加入乙酸，制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C        H       Cl        N计算值％    56.06    4.43    8.62    6.62实测值％    56.25    4.47    8.74    6.90实施例29：(3aα，9bβ)-2-(2-溴苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用2-溴苯甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法但不加入乙酸，制得预期产物。用滴定过的盐酸乙醇溶液使所得产物转化为相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    55.95    4.48    8.46    6.61实测值％    56.25    4.47    8.74    6.90实施例30：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[4-(2-噻吩基)苄基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用2-噻吩基硼酸代替4-氟苯基硼酸，按照实施例21所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    67.83    5.21    8.25    6.83实测值％    67.55    5.18    8.67    6.85实施例31：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苄基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向4毫摩尔碱形式的实施例6化合物的40mlDMF溶液中先加入4毫摩尔4-甲氧基苯乙烯，再加入3.9ml三乙胺。向此反应混合物中加入0.2毫摩尔二乙酸钯和0.8毫摩尔三邻甲苯基膦。混合物在100℃下加热3小时。混合物冷却并加入水后倾析之。含水相用***萃取两次，每次50ml。有机相合并，经硫酸镁干燥。用硅胶层析法纯化后得到预期产物。通过与滴定过的盐酸乙醇溶液反应得到相应的盐酸盐。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    72.90    6.00    7.41    6.14实测值％    73.27    5.93    7.72    6.10实施例32：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苄基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将4毫摩尔实施例31化合物溶于150ml乙醇。加入100mg钯-炭后，混合物在常压氢气下搅拌。保持室温下2小时后，反应混合物过滤，然后将滤液蒸发得到预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    72.82    6.39    7.81    6.01实测值％    72.95    6.34    7.69    6.07实施例33：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-{2-[4-(2-噻吩基)苯基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用碱形式的实施例23化合物代替实施例6化合物，按照实施例30所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    67.36    5.59    8.50    6.68实测值％    67.22    5.64    8.62    6.81实施例34：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用如制备M所述的化合物代替制备A步骤a的化合物，按照实施例3所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
        C        H        Cl         N计算值％    58.12    5.57    8.17    9.68实测值％    57.79    5.75    8.44    9.32实施例35：4-溴-N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}苯磺酰胺盐酸盐
用如制备N所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例36：N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丙基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
用如制备O所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    62.92    5.67    8.45    9.80实测值％    63.54    5.57    8.52    10.10实施例36：4-乙酰基-N-{4-[2-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤a：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用制备M的产物代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。
步骤b：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
按照实施例3步骤b所述的方法制得预期产物。
步骤c：4-乙酰基-N-{4-[2-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
用制备P的化合物代替甲磺酰氯，按照实施例3步骤c所述的方法制得预期产物。实施例38：4-氰基-1-甲氧基-N-[4-(8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-2-萘甲酰胺盐酸盐
用如制备Q所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。元素微量分析结果：
       C       H     Cl     N计算值％    67.42    5.61    6.78    10.52实测值％    67.37    5.65    6.86    10.84实施例39：4-氟-N-[2-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
用如制备R所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例40：4-苯基-N-[2-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
用如制备S所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例41：N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}-4-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐
用如制备T所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例42：N-{4-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丁基}-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐
用如制备U所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例43：4-溴-N-{3-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丙基}苯磺酰胺盐酸盐
用如制备V所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例44：N-{3-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]丙基}-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐
用如制备W所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例45：4-溴-N-{2-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]乙基}苯磺酰胺盐酸盐
用如制备X所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例46：N-{2-[(3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基]乙基}-4-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐
用如制备Y所述的化合物代替制备D的产物，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例47：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-(2-吡啶基甲基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用2-吡啶基甲醛代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。实施例48：(3aα，9bβ)-2-[(6-[1，4]苯并二喔星(benzodioxinyl))甲基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用6-甲酰基[1，4]苯并二喔星代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。实施例49：(3aα，9bβ)-2-[(5-苯并噻吩基)甲基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用5-甲酰基苯并噻吩代替制备A的产物，按照实施例3步骤a所述的方法制得预期产物。实施例50：(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(4-苯磺酰氨基苯基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
用苯磺酰氯代替步骤c中的甲磺酰氯，按照实施例3所述的方法制得预期产物。实施例51：(4aα，10bβ)-4-(4-溴苄基)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例6所述的方法制得预期产物。实施例52：(4aα，10bβ)-9-氰基-4-[4-(4-氟苯基)苄基]-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
用实施例51产物作为原料，按照实施例21所述的方法制得预期产物。实施例53：(4aα，10bβ)-4-(4-乙酰氨基苄基)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例7所述的方法制得预期产物。实施例54：(4aα，10bβ)-4-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例4所述的方法制得预期产物。实施例55：(4aα，10bβ)-9-氰基-4-呋喃基甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例27所述的方法制得预期产物。实施例56：4-溴-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例15所述的方法制得预期产物。实施例57：4-氰基-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯甲酰胺盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例13所述的方法制得预期产物。实施例58：N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例14所述的方法制得预期产物。实施例59：4-溴-N-[4-((4aα，10bβ)-9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-b]吡啶-4-基)丁基]苯磺酰胺盐酸盐
用9-氰基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-色烯并[3，4-c]吡啶(该化合物已从如《医药化学杂志》1989，32，720所述的9位被羟基化的类似物制得)作为原料，按照实施例35所述的方法制得预期产物。实施例60：体外测量对D2和D3受体的亲和力
用[125I]-碘代舒必利(iodosulpiride)作为放射配体的膜制剂测定本发明化合物对D2和D3受体的亲和力(分别表示，并在CHO细胞中呈稳定方式)(Sokoloff等人，引证参考)。结果以pKi表示。
结果证明了与D2受体相比之下本发明化合物体外对D3受体的选择性。特别是实施例4化合物的选择性是确定无疑的，其选择性大于log1.5。实施例61：与D2受体相比之下体内对D3受体的选择性的证明
与D2受体相比之下本发明化合物体内对D3受体的选择性通过这些化合物在大鼠体内对D3多巴胺能激动剂7-OH-DPAT诱导的低温的调节能力得到证明，这种体温的控制与突触后D3受体相关(M.Millan，引证参考)。方法
将体重200-250g的雄性Wistar大鼠单独关在笼子中，敞开供应食物和水，进行试验。将各产物溶于蒸馏水，加入几滴乳酸。通过皮下途径进行注射。
第一阶段注射供试产物或载体，然后将大鼠放回笼中30分钟。第二阶段给大鼠注射7-OH-DPAT或载体，再放回笼中。三十分钟后测量直肠温度(用数字式热敏探示器，Millan等人，《药理实验疗法杂志》1993，264，1364-76)，并测定与基值之差(ΔT℃)。结果
结果表明，本发明化合物能显著调节7-OH-DPAT诱导的低温(在活性更强的化合物的情况下，标准D3配体的作用实际上为零)。
实施例62：药物组合物
按下列配方制成1000片，每片含10mg活性成分。
实施例4化合物……………………………………10g
羟丙基纤维素………………………………………2g
小麦淀粉……………………………………………10g乳糖…………………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………………3g滑石…………………………………………………3g

Claims (20)

1.式(I)的化合物，其中：·m是一个1或3的整数，·n是一个0或1且2≤m+n≤3的整数，·p是一个1≤p≤6的整数，·B环与C环之间以反式构型连接，·X代表一个氰基或一个-CO-NR4R5基团，R4与R5选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基和未取代或取代的芳基，·A代表一个σ键或一个选自-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2和-SO2-NR的基团，其中R代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R1与R2均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R3代表：
-一个氢原子，或一个苯基、萘基或杂芳基，该苯基、萘基或杂芳基各自未被取代或被一或多个卤原子、氰基、硝基、直链或支链C1-C6全卤化烷基、酰氨基、或直链或支链C1-C6烷基磺酰氨基所取代，
-一个被A’-Cy基团取代的芳基，其中A’代表一个σ键、直链或支链C1-C6亚烷基-其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替、直链或支链C1-C6亚链烯基-其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替、或基团-NR-CO-或-CO-NR--其中R代表一个氢原子或直链或支链C1-C6烷基，Cy代表一个未取代或被取代的芳基或者Cy代表杂芳基，
-2-二氢吲哚酮-5-基，其条件为：·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，且p为1，则R3不是苯基或吡啶基，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，则R3不是氢原子，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，且A代表一个-NH-CO-基团，则R3不是氢原子或苯基、萘基、或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的杂环基，这些基团各自是未取代的或被一或多个卤原子或三卤甲基所取代，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中m与n均为1，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中m为3且n为0，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X代表一个氰基，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A代表一个σ键，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中A代表一个-NR-CO-或NR-SO2基团，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表一个被一个A’-Cy基团取代的芳基，其中A’代表一个-NR-CO或-NR-SO2基团，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X代表一个氰基，m与n均为1，R1与R2均代表一个氢原子，且当A代表一个NHCO基团及R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时p为4，或者当A代表一个σ键及R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时p为1或2，它们的对映体、非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为(3aα，9bβ)-2-[2-(4-乙酰氨基苯基)乙基]-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，它的对映体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为N-[4-((3aα，9bβ)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-2-基)丁基]-4-苯基苯甲酰胺，它的对映体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
12.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为(3aα，9bβ)-8-氰基-2-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，它的对映体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为(3aα，9bβ)-8-氰基-4-氟苄基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，它的对映体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，该化合物为(3aα，9bβ)-2-(4-乙酰氨基苄基)-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，它的对映体，及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐。
15.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料，
Figure C9811505800051
其中X、m和n定义同式(I)，将该式(II)化合物→用式(III)化合物进行处理，其中G代表一个卤原子或一个CHO基团，q为一个0≤q≤6的整数，R1、R2与R3定义同式(I)，得到式I/a化合物；若G代表一个CHO基团，则在还原反应后得到式(I/a)化合物，
Figure C9811505800053
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，-当X表示羟基而将
Figure C9811505800054
符号R6表示时，式(I/a)化合物相应于式(VI)化合物：
Figure C9811505800055
其中m与n定义同式(I)，R6代表一个直链或支链C1-C6烷基，将其用三氟甲磺酸酐进行处理，得到式(VII)化合物，其中R6、m和n定义同上，在氯化锂和一种钯(O)催化剂的存在下，使该式(VII)化合物与三丁基氰化锡反应，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例，其中R6、m和n定义同上。→或者用式(IV)化合物进行处理，
Figure C9811505800063
其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/b)化合物，
Figure C9811505800064
为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，T定义同上，→或者用式(V)化合物进行处理，
Figure C9811505800065
其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，T定义同上，→或者用式(III’)化合物进行处理，
Figure C9811505800072
其中G代表一个卤原子或一个CHO基团，p、R1和R2定义同式(I)，R31代表一个被卤原子或羧基、硝基或磺基取代的芳基，得到式(I’/a)化合物，为式(I/a)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定义同上，该式(I’/a)化合物*若R31代表一个被卤原子取代的芳基，则在一种钯催化剂的存在下，用一种适当的乙烯基化合物、锡化合物或硼酸化合物进行处理，得到式(I/d)化合物，
Figure C9811505800081
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R31、m、n和p定义同上，R’3代表一个芳基，A’1代表一个σ键、一个其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替的亚烷基或一个其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替的亚链烯基，Cy定义同式(I)，*若R31代表一个被硝基取代的芳基，则在硝基还原为胺之后，用式Cl-CO-Cy化合物进行处理，得到式(I/e)化合物，
Figure C9811505800082
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定义同式(I)，R’3代表一个芳基，A’2代表一个-NR-CO基团，R定义同式(I)，*若R31代表一个被羧基取代的芳基，则用式HNR-Cy化合物进行处理，得到式(I/f)化合物，
Figure C9811505800083
为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、m、n、p和Cy定义同式(I)，R’3代表一个芳基，A’3代表一个-CO-NR-基团，R定义同上，式(I/a)至式(I/f)化合物：-若有必要，按照常规的纯化工艺进行纯化，-合适的话，按照常规的分离工艺分离为对映体，-如果需要的话，用一种药学上可接受的酸转化为加成盐，-其条件是若X代表一个CN基团，按照常规的有机化学工艺在合成的任何步骤中可将其转化为一个氨基烷基。
16.式(VIII)化合物和它们的对映体、非对映异构体及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐在制备用于治疗需要D3受体配体的疾病的药物组合物中的用途，其中：·q代表1或2，·Z代表一个氰基或氨基羰基，·R7代表一个直链或支链C1-C6烷基、苄基或酰氨基-C1-C6烷基；酰氨基-C1-C6烷基中的烷基部分是直链或支链的，其中的酰基是苯甲酰基、萘基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基或吡啶基羰基，这些基团各自未取代或被一或多个卤原子或三卤甲基、烷氧基或羟基取代，·B环与C环之间以反式构型连接。
17.根据权利要求16的用途，其中式(VIII)化合物为(3aα，9bβ)-2-苄基-8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，该化合物和它的对映体及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐用于制备用于治疗需要D3受体配体的疾病的药物组合物。
18.根据权利要求16的用途，其中式(VIII)化合物为(3aα，9bβ)-2-丙基8-氰基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯，该化合物和它的对映体及其与一种药学上可接受的酸所形成的加成盐用于制备用于治疗需要D3受体配体的疾病的药物组合物。
19.含有至少一种根据权利要求1至14中任一项的化合物作为活性成分的药物组合物，该药物组合物仅含有这些化合物或含有这些化合物与一或多种惰性、无毒的赋形剂或载体的组合。
20.根据权利要求19的药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求1至14中任一项的活性成分，该药物组合物用于治疗需要D3受体配体的疾病，例如抑郁症、精神***症、精神病、帕金森式症、记忆障碍、及与滥用药物有关的疾病。
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