CN1703226A - 用于治疗恶性疾病、包含双膦酸类化合物、cox－2抑制剂和紫杉醇的组合的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗恶性疾病，特别是与骨转移或过度骨吸收发展相关的恶性疾病的药物组合物，其包含双膦酸类化合物、COX－2抑制剂和/或紫杉醇或其衍生物的组合，用于同时、依次和分别使用。同时还提供了治疗患有恶性疾病的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的双膦酸类化合物、有效量的COX－2抑制剂和/或有效量的紫杉醇或其衍生物。

Description

用于治疗恶性疾病、包含双膦酸类化合物、COX-2抑制剂 和紫杉醇的组合的药物组合物
本发明涉及双膦酸类化合物，特别是涉及其新的药学用途，以及含有双膦酸类化合物的组合物。
双膦酸类化合物广泛用于抑制涉及过度或不当骨吸收的各种良性和恶性疾病中的破骨细胞活性。这些焦磷酸盐类似物不仅可减少骨骼相关事件的发生，而且还给患者带来临床上的益处并提高存活率。双膦酸类化合物能够防止体内骨吸收；双膦酸类化合物的治疗功效在骨质疏松症、骨质减少、变形性骨炎、肿瘤诱发的高钙血症(TIH)以及新近的骨转移(BM)和多发性骨髓瘤(MM)的治疗中已得到了证实(关于综述，参见Parthenon出版集团，纽约/伦敦编辑出版的“从实验室到患者：骨疾病中的双膦酸类化合物”中的“双膦酸类化合物的临床应用”，Fleisch H，1997，第68-163页)。双膦酸类化合物抑制骨吸收的机制尚不完全了解，似乎随所研究的双膦酸类化合物而有所不同。已显示：双膦酸类化合物可与骨羟磷灰石结晶牢固结合，减少骨转化和骨吸收，降低血中羟脯氨酸或碱性磷酸酯酶的水平，另外还抑制破骨细胞的形成、募集、活化和活性。
最近的研究也已显示一些双膦酸类化合物可具有对肿瘤细胞的直接作用。由此例如已发现：较高浓度的双膦酸类化合物，包括唑来膦酸(zoledronate)，可诱发体外乳腺和***癌和骨髓瘤细胞的凋亡(Senaratne等人，Br.J.Cancer， 82：1459-1468，2000；Lee等人，CancerRes.， 61：2602-2608，2001；Shipman等人，Br.J.Cancer， 98：665-672，(1997))。
现已发现：如果将某些类型的双膦酸类化合物与某些类型的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂组合使用以治疗体外癌细胞，与单独使用双膦酸类化合物或COX-2抑制剂相比，可获得增强且有时是协同的细胞生长抑制作用。
因此，本发明提供了用于治疗恶性疾病的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和COX-2抑制剂的组合。
本发明还提供了COX-2抑制剂在制备药物中的用途，用于与双膦酸类化合物组合以治疗恶性疾病。
或者，本发明提供了双膦酸类化合物在制备药物中的用途，用于与COX-2抑制剂组合以治疗恶性疾病。
另一方面，本发明提供了治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的双膦酸类化合物和有效量的COX-2抑制剂。
本发明还提供了COX-2抑制剂与双膦酸类化合物组合以抑制癌细胞生长或诱发癌细胞凋亡的用途。
因此，本发明还进一步提供了用于抑制癌细胞生长或诱发癌细胞凋亡的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和COX-2抑制剂的组合。
此外，本发明提供了双膦酸类化合物在制备药物中的用途，用于与COX-2抑制剂组合以抑制癌细胞生长或诱发癌细胞凋亡。
在优选实施方案中，双膦酸类化合物和COX-2抑制剂与紫杉醇(Taxol)或其衍生物组合使用。
因此，另一方面，本发明还提供了用于治疗恶性疾病的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物、紫杉醇或其衍生物和COX-2抑制剂的组合。
此外，本发明提供了紫杉醇或其衍生物在制备药物中的用途，用于与双膦酸类化合物和COX-2抑制剂组合以治疗恶性疾病。
此外，本发明还提供了治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的双膦酸类化合物、有效量的COX-2抑制剂和有效量的紫杉醇或其衍生物。
根据本发明，已发现：如试验所示，与单独使用每种活性剂相比，a)双膦酸类化合物、b)COX-2抑制剂和c)紫杉醇或其衍生物的所有可能的两两组合均产生增强的癌细胞生长抑制作用。
因此在进一步的实施方案中，本发明提供了：
治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的紫杉醇或其衍生物与有效量的双膦酸类化合物或有效量的COX-2抑制剂的组合；
相应的用于同时、依次或分别使用的药物组合物；和
相应的二元组合，即紫杉醇或其衍生物+双膦酸类化合物或紫杉醇或其衍生物+COX-2抑制剂，用于制备抗癌药物的用途。
在本说明书中，术语“治疗”既包括预防性治疗，也包括治愈性或减轻疾病的治疗，包括治疗具有患病风险或怀疑已患病的患者以及有病的患者。
一般而言，本发明适用于治疗双膦酸类化合物治疗所适用的恶性疾病。因此所述疾病通常是指与骨转移或过度骨吸收的发展相关联的恶性疾病。这种疾病的例子包括癌如乳腺癌和***癌、多发性骨髓瘤(MM)、肿瘤诱发的高血压(TIH)以及类似的疾病和病症。具体而言，本发明适用于治疗与癌如乳腺癌、肺癌、结肠癌或***癌相关的骨转移。
本发明的组合物、用途和方法代表了对恶性疾病现有治疗的改进，其中双膦酸类化合物被用于预防或抑制骨转移或过度骨吸收的发展，且其中(如本发明所发现)双膦酸类化合物治疗还抑制癌细胞生长或诱发癌细胞凋亡。双膦酸类化合物与COX-2抑制剂的组合、尤其是还与紫杉醇或其衍生物的组合，有利地产生了增强或甚至协同水平的癌细胞生长抑制作用或癌细胞凋亡作用。
用于本发明的双膦酸类化合物优选为N-双膦酸类化合物。
就本发明的目的而言，N-双膦酸类化合物是这样的化合物：其除了特征性的偕双膦酸部分外还含有含氮侧链，例如式I化合物及其可药用的盐或其任何水合物，
其中：
X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；
R为氢或C1-C4烷基，且
Rx为侧链，其含有任选取代的氨基，或含氮杂环(包括芳香族含氮杂环)。
因此，例如：适合用于本发明的N-双膦酸类化合物可包括以下化合物或其可药用的盐，或其任何水合物：3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(帕米膦酸，即pamidronic acid)，例如氨羟二膦酸二钠(pamidronate，APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-双膦酸(阿仑膦酸，即alendronic acid)，例如阿仑膦酸钠(alendronate)；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸，即伊本膦酸(ibandronic acid)，例如伊本膦酸钠(ibandronate)；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-双膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如唑来膦酸(zoledronic acid)；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-双膦酸(利塞膦酸，即risedronic acid)，例如利塞膦酸钠(risedronate)，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基碘化吡啶鎓如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-双膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-双膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-双膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；以及1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如YM529。
在一个实施方案中，用于本发明的特别优选的N-双膦酸类化合物包括式II化合物及其药理学可接受的盐，
Figure A0282078200081
其中：
Het为咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-***、1，2，4-***或苯并咪唑基，其任选被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基——任选被烷基或烷酰基取代，或苄基——任选被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代；
A为含有1至8个碳原子、直链或支链、饱和或不饱和的烃部分；
X’为氢原子，任选被烷酰基取代，或氨基，所述氨基任选被烷基或烷酰基取代，且
R为氢原子或烷基。
在进一步的实施方案中，用于本发明的特别优选的双膦酸类化合物包括式III化合物以及其药理学可接受的盐和异构体，
Figure A0282078200082
其中：
Het’为取代或未取代的杂芳族五元环，选自咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑烷基、***基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述环可部分氢化，且其中所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、环己基、环己基甲基、卤素和氨基中的至少一个基团，且其中Het的两个相邻烷基取代基可一起形成第二个环；
Y为氢或C1-C4烷基；
X”为氢、羟基、氨基、或被C1-C4烷基取代的氨基；且
R为氢或C1-C4烷基。
在更进一步的实施方案中，用于本发明的特别优选的双膦酸类化合物包括式IV化合物或其药理学可接受的盐，
其中：
Het为咪唑基、2H-1，2，3-、1H-1，2，4-或4H-1，2，4-***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，其为未取代的或在C上被以下基团单取代或二取代：低级烷基、低级烷氧基、苯基-其又被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代-、羟基、二低级烷基氨基、低级烷硫基和/或卤素，且在可取代的N-原子上被以下基团N-取代：低级烷基或苯基-低级烷基，苯基-低级烷基在苯基部分又可被低级烷基、低级烷氧基和/或卤素单或二取代，且
R2为氢、羟基、氨基、低级烷硫基或卤素，
低级基团具有不超过且包括7个碳原子。
用于本发明的特别优选的N-双膦酸类化合物的例子有：
2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-双膦酸；
1-氨基-2-(1-苄基咪唑-4-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(1-苄基咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(4H-1，2，4-***-4-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸；
2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-双膦酸；
2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸，和
2-(2-二甲基咪唑-4(5)-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸，以及其药理学可接受的盐。
用于本发明的最优选的N-双膦酸类化合物为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(唑来膦酸)或其药理学可接受的盐。
所有以上提及的N-双膦酸衍生物均自文献中已知。这包括它们的制备(参见例如EP-A-513760，13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸如例如美国专利3,962,432所述方法制备，以及二钠盐如美国专利4,639,338和4,711,880所述方法制备，而且1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸如例如美国专利4,939,130所述方法制备。也可参见美国专利4,777,163和4,687,767。
适当时，N-双膦酸类化合物可以以异构体或异构体混合物的形式使用，通常为光学异构体如对映异构体或非对映异构体或几何异构体，通常为顺-反异构体。光学异构体以纯的光学单体和/或外消旋体的形式获得。
N-双膦酸类化合物还可以以其水合物的形式使用或包括其它用于其结晶的溶剂。
用于本发明的药物组合物和治疗方法中的COX-2抑制剂通常是那些例如当用Brideau等人在Inflamm.Res.45：68-74(1996)中所述的测定法测定时对COX-2抑制的IC50小于约2μM且对COX-1抑制的IC50大于约5μM的抑制剂。优选地，COX-2抑制剂对COX-2抑制优于COX-1抑制的选择性比例至少为10、更优选至少为40。
因此，例如，适宜的用于本发明的COX-2抑制剂可包括以下化合物或其衍生物或其可药用的盐，或其任何水合物：洛芬昔布、依他昔布(etoricoxib)、塞来昔布、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物类COX-2抑制剂，例如以下所定义的式V的COX-2抑制剂。
在一个实施方案中，用于本发明的COX-2抑制剂包括式V化合物、其可药用的盐及其可药用的前药酯，
其中：
R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；且
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
具体的式V化合物是那些其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；且R5为氯、氟或甲基的化合物、其可药用的盐和其可药用的酯。
一个具体的实施方案涉及式V化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
另一个具体的实施方案涉及式V化合物，其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟或甲基；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
其它还有所述化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；且R5为氯或氟；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
本发明进一步的实施方案涉及式V化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；且R5为氟；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
本发明的另一个实施方案涉及式V化合物，其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
本发明的具体实施方案涉及式V化合物，
(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的前药酯；
(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的前药酯；
(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；且R5为氟；其可药用的盐和其可药用的前药酯；和
(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；且R5为甲基；其可药用的盐和其可药用的前药酯。
优选地，双膦酸类化合物和COX-2抑制剂的药理学可接受的盐为与碱形成的盐，适宜地为源自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐例如钾盐和特别是钠盐，或碱土金属盐，优选是钙盐或镁盐，以及与氨或有机胺类形成的铵盐。
特别优选的N-双膦酸类化合物的可药用盐是那些其中双膦酸中的一、二、三或四个、尤其是一或二个酸性氢被可药用的阳离子取代的化合物，所述阳离子尤其是钠、钾或铵离子，首选钠离子。
非常优选的一组N-双膦酸类化合物的可药用盐的特征为：在每个膦酸基上具有一个酸性氢和一个可药用的阳离子、特别是钠离子。
用于本发明的一类备选COX-2抑制剂化合物是甲磺酰苯胺类抑制剂，其中示例成员为NS-398、氟舒胺、尼美舒利和(i)。
Figure A0282078200131
     
           NS-398                        尼美舒利        (i)，X＝S氟舒胺X＝O
另一类COX-2抑制剂是三环类抑制剂，其可进一步分成以下亚类：具有中心碳环的三环抑制剂(例子包括SC-57666、1和2)；具有中心单环杂环的三环抑制剂(例子包括DuP 697、SC-58125、SC-58635，SC236以及3、4和5)以及那些具有中心双环杂环的三环抑制剂(例子包括6、7、8、9和10)。化合物3、4和5在美国专利No.5,474,995中述及。
  
Figure A0282078200135
  
Figure A0282078200136
  
Figure A0282078200142
               DuP697
  
Figure A0282078200144
  
              SC-236                                   3                                 4
     
Figure A0282078200148
              5                                    6                                        7
Figure A0282078200149
  
Figure A02820782001410
                                                                                       10
另一类COX-2抑制剂指的是那些经结构修饰的NSAIDS，且包括结构11a和11b作为示例成员。
Figure A0282078200151
除了所述结构类型、亚类、具体的COX-2抑制剂化合物例子之外，选择性抑制环加氧酶-2的化合物的例子也已在以下专利公开中述及，所有这些专利在此引入作为参考：美国专利No.5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780；和国际专利申请No.94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388、96/06840；以及国际公开No.WO 94/20480、WO96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO 97/16435。
包括在本发明范围内的其它COX-2抑制剂包括：
Figure A0282078200153
Figure A0282078200162
Figure A0282078200163
Figure A0282078200165
一些上述化合物也可以由以下化学名确定：
3：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
4：3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；
5：5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-氟苯基)-H-呋喃-2-酮；
12：5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
13：5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
14：2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；
15：5(S)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；
16：5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5H-呋喃-2-酮；
17：3-((2-噻唑基)甲氧基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
18：3-丙氧基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
19：3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
20：2-(4-氯苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-氧代-2-戊烯酸钠；
21：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；
22：3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
23：3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃-2-醇；
24：5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-2-羟基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氢呋喃；
25：5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶。
以下出版物描述和/或提供了制备所示化合物的方法：化合物12、15、17、18、19和21，见WO 97/14691；化合物22、23和24，见WO 97/16435；化合物20，见WO 96/36623；化合物14，见美国专利No.5,536,752；化合物16，见美国专利No.5,474,995。化合物13和25参见本文的实施例。同样在此引入作为参考的是WO 96/41645中所述的化合物，其具有如下所示的结构式VI，以及其中所述的定义和优选定义以及种类：
特别优选的式(VI)的化合物包括：
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-methodoxy苯基)-1H-吡唑-1-yl)苯磺酰胺；
4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-methodoxy苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(4-氯苯基)-3-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(5-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[3.4]辛-6-烯；
5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
5-(3，5-二氯-4-methodoxy苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苯磺酰胺；
4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；
2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
1-甲基磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯；
4-(4-(4-氟苯基-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯；
4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基)苯磺酰胺；
6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；
2-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；
6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-吡啶-3-甲腈；
4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酰胺；
2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-4-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
2-甲基-6-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；
4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3，4-二氟苯基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-氯苯基-1-(4-甲基磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑；
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
2-(4-甲基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-氟-5-甲基苯基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
2-(3-甲基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-methodoxy-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
4-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；
N-苯基-(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
4-(4-氟苯基)3-(4-甲基磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
5-(4-氟苯基)-2-methodoxy-4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2-丙炔基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-溴-5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；
4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；
1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基)苯；
5-二氟甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基异噁唑；
4-(3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
4-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
4-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
4-(2-(3-氟-4-methody苯基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
1-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
4-(2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基-苯磺酰胺；
4-(2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基)苯磺酰胺；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑-2-基)-2-苄基-乙酸乙酯；
2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噁唑-2-基)乙酸；
2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑；
4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基噁唑；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑；和
4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基)苯磺酰胺；或其可药用的盐。
N-双膦酸类化合物优选以药物组合物的形式使用，该组合物含有治疗有效量的活性成分，任选与适于施用的无机或有机、固体或液体的可药用载体混合。
N-双膦酸类化合物药物组合物可以是例如用于肠内如口服、直肠、气雾吸入或经鼻施用的组合物、胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物，或用于透皮施用(例如被动的或离子电渗施用)的组合物。
优选地，N-双膦酸类化合物药物组合物适合于口服或胃肠外(特别是静脉内、动脉内或透皮)施用。静脉内和口服、首要的是静脉内施用被认为是尤其重要的。优选地，N-双膦酸化合物活性成分是胃肠外施用形式、最优选为静脉内施用形式。
具体施用方式和剂量可由主治医师适当地考虑患者的具体情况而作出选择，尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平和疾病状态。但是，最优选N-双膦酸化合物经静脉内施用。
用于本发明的N-双膦酸类化合物的剂量可取决于多种因素，如活性成分的有效性和作用持续时间、施用方式、温血动物的种类和/或性别、年龄、体重以及温血动物的个体情况。
紫杉醇是化合物[2aR-[2aα，4β，4αβ，6β，9α(αR*，βS*)，-11α，12α，12aα，12bα]]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯丙酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2α，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]氧杂环丁-9-基(oxet-9-yl)酯，或称为泰素(Paclitaxel)，其为抗白血病剂和抗肿瘤剂，最初以l-型自太平洋紫杉树短叶红豆衫(Taxus brevifolia)、红豆杉科(Taxaceae)的树皮中分离出来。适用于本发明的紫杉醇衍生物包括多西紫杉(Taxotere)(即化合物[2aR-[2aα，4β，4αβ，6β，9α(αR*，βS*)，-11α，12α，12aα，12bα]]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]-α-羟基苯丙酸12b-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2α，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]氧杂环丁-9-基酯，或称为多西他赛，即docetaxel)、紫杉烷、紫杉碱(例如紫杉碱I、紫杉碱II、紫杉碱A或紫杉碱B)或任何其它适宜的紫杉醇衍生物。在本发明中，紫杉醇及其适宜的衍生物可以与双膦酸类化合物和COX-2抑制剂组合使用。多西紫杉是优选的用于本发明的紫杉醇衍生物。紫杉醇或紫杉醇衍生物的药物组合物可以是例如用于肠内如口服、直肠、气雾吸入或经鼻施用的组合物、用于胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物或透皮施用(例如被动的或离子电渗施用)的组合物。
本发明中的活性剂(a.COX-2抑制剂和双膦酸类化合物或b.COX-2抑制剂、双膦酸类化合物和紫杉醇或其衍生物)优选地以药物制剂的形式使用，其含有相关治疗有效量的各种活性成分(单独或组合)，任选地与适于施用的无机或有机、固体或液体的可药用载体混合。尽管COX-2抑制剂和双膦酸类化合物活性成分优选处于分别的药物组合物中，但它们也可以存在于同一药物组合物中。由此，活性成分可在同一时间(例如同时)或在不同时间(例如依次)且在不同的时间段内施用，这些时间段可相互分开或交叉。
COX-2抑制剂药物组合物可以是例如用于肠内如口服、直肠、气雾吸入或经鼻施用的组合物、用于胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物或透皮施用(例如被动的或离子电渗施用)的组合物。
优选地，COX-2抑制剂药物组合物适合于口服或胃肠外(特别是口服)施用。静脉内和口服、首选口服施用被认为是尤其重要的。优选地，COX-2抑制剂活性成分是口服形式。
具体施用方式和剂量可由主治医师适当考虑患者的具体情况作出选择，尤其是年龄、体重、生活方式、活动水平等。
本发明活性剂的剂量可取决于多种因素，如活性成分的有效性和作用持续时间、施用方式、温血动物的种类和/或性别、年龄、体重以及温血动物的个体情况。
更具体而言，药物组合物包括抑制环加氧酶-2有效量的COX-2抑制剂或式I化合物，其基本上不具有抑制环加氧酶-1的活性和由此所致的副作用。
本发明的药理学活性化合物可用于制备药物组合物，该组合物包含与适于肠内或胃肠外施用的赋形剂或载体混合的有效量的所述活性化合物。优选的是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选为等渗水溶液或混悬液，栓剂可以自脂肪乳剂或混悬剂方便地制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混和、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1％至75％、优选约1％至50％的活性成分。
根据本领域的已知方法可将片剂包薄膜衣或肠溶衣。
适宜的用于透皮施用的制剂包括有效量的本发明的化合物以及载体。有利的载体包括帮助药物透过宿主皮肤的可吸收、药理学可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带的形式，包括背衬部分、含有化合物与任选地载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将化合物递送至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。
适宜的局部施用于例如皮肤和眼的制剂包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如通过气雾剂等递送的制剂。该局部递送***特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在霜剂、洗剂、喷雾剂等中用于预防用途。
COX-2抑制剂的施用剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况，并取决于施用形式。口服施用于约50至70kg的哺乳动物的单位剂量可含有约5至1000mg，例如100至800mg，优选200至400mg的活性成分。
单剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单剂量单位形式如胶囊剂、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1000mg的活性成分。
用于肠内和胃肠外施用的COX-2抑制剂药物制剂是例如那些剂量单位形式的制剂，如糖衣丸、片剂或胶囊剂还有安瓿剂。它们可通过本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干过程制备。例如，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性成分与固体载体合并，适当时将制得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加适宜的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸药芯。
其它可口服施用的药物制剂有由明胶制成的干填充胶囊剂，以及由明胶与增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊剂。干填充胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉和硬脂酸镁以及适当时与稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，也可能加入稳定剂。
胃肠外制剂特别地为以各种方式均有效的注射用液体，如静脉内、肌内、腹腔内、鼻内、皮内或皮下方式。这种液体优选为等渗水溶液或混悬液，其可在使用前制备，例如自含有单独的活性成分或其与可药用载体的冻干制剂制备。药物制剂可以是无菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
适宜的用于透皮施用的制剂包括有效量的活性成分以及载体。有利的载体包括帮助药物透过宿主皮肤、可吸收的药理学可接受的溶剂。就特征而言，透皮装置为绷带的形式，包括背衬部分、含有化合物和任选载体的贮库、任选地控速屏障以在延长的一段时间内以控制和预定的速度将化合物递送至宿主皮肤，以及将装置固定于皮肤上的工具。
以下实施例旨在阐述本发明而不应曲解为对本发明的限制。
实施例
A.制剂实施例
实施例1
湿法制粒的片剂组合物
  每片的量   成分
  25mg79.7mg79.7mg6mg8mg0.6mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素乳糖单水合物羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠氧化铁硬脂酸镁
通过改变总重和前三种成分的比例，可提供5至125mg的片剂剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例2
湿法制粒的片剂组合物
  每片的量   成分
  12.5mg86mg86mg6mg8mg0.6mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素乳糖单水合物羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠氧化铁硬脂酸镁
实施例3
湿法制粒的片剂组合物
  每片的量   成分
  10mg87.2mg87.2mg6mg8mg0.6mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素乳糖单水合物羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠氧化铁硬脂酸镁
实施例4
湿法制粒的片剂组合物
  每片的量   成分
  5mg89.7mg89.7mg6mg8mg0.6mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素乳糖单水合物羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠氧化铁硬脂酸镁
实施例5
直接压片的片剂组合物
  每片的量   成分
  25mg106.9mg106.9mg7.5mg3.7mg   COX-2抑制剂微晶纤维素无水乳糖交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁
通过改变总片重和前三种成分的比例可提供5至125mg之间的片剂剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例6
直接压片的片剂组合物
  每片的量   成分
  12.5mg113.2mg113.2mg7.5mg3.7mg   COX-2抑制剂微晶纤维素无水乳糖交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁
实施例7
直接压片的片剂组合物
  每片的量   成分
  10mg42.5mg42.5mg4mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素无水乳糖交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁
实施例8
直接压片的片剂组合物
  每片的量   成分
  5mg45mg45mg4mg1mg   COX-2抑制剂微晶纤维素无水乳糖交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁
实施例9
硬明胶胶囊组合物
  每粒胶囊的量   成分
  25mg37mg37mg1mg1粒胶囊   COX-2抑制剂微晶纤维素无水乳糖硬脂酸镁硬明胶胶囊
通过改变总填充重量和前三种成分的比例可提供1至50mg之间的胶囊剂量强度。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖单水合物的比例为1∶1。
实施例10
口服溶液
    每5mL的量          成分
    50mg               COX-2抑制剂
    加聚环氧乙烷400至5mL
实施例11
口服混悬液
    每5mL剂量的量      成分
    101mg              COX-2抑制剂
    150mg              聚乙烯吡咯烷酮
口服混悬液
    每5mL剂量的量      成分
    2.5mg              聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯
    10mg               苯甲酸
    加山梨醇溶液(70％)至5mL
通过改变前两种成分的比例可提供1至50mg/5ml之间的混悬液剂量强度。
实施例12
静脉内输液
  每200mL剂量的量  成分
  1mg0.2mg1.8mg加纯化水至200mI  COX-2抑制剂聚环氧乙烷400氯化钠
实施例13
组合片剂的制备
如下所述制备分别含有25.0、50.0和100.0mg紫杉醇以及25mgCOX-2抑制剂的片剂：
含有25至200mg紫杉醇和25mg COX-2抑制剂的剂量表
           含量mg
  紫杉醇COX-2抑制剂微晶纤维素改良食用玉米淀粉硬脂酸镁   25.025.037.2537.250.50   80.025.0100.04.250.75   200.025.0175.08.51.5
将两种活性成分、纤维素和一部分玉米淀粉混合并用10％的玉米淀粉糊制粒。将所得颗粒过筛、干燥并与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将制得的颗粒压制成片，每片分别含有25.0、50.0和100.0mg紫杉醇且每片含25mg COX-2抑制剂。
实施例14：
                                               表1
  成分  每片200mg的片剂批次的量(kg)
  片芯颗粒5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸药物物质微晶纤维素，NF(PH101)乳糖单水合物，NF交联羧甲基纤维素钠，NF聚维酮，USP二氧化钛，USP纯化水***，USP颗粒外相微晶纤维素，NF(PH 102)交联羧甲基纤维素钠，NF二氧化钛，USP硬脂酸镁，NF 50**12.8511.6514220.37513320.5
  包衣欧巴代(Opadry)白欧巴代黄欧巴代红欧巴代黑纯化水***，USP 2.801****2.0****0.4****0.0504****29.758****
**药物物质的重量以基于测定值(因子分解)的干燥物质(百分之百)计。
通过微晶纤维素的用量调整重量差异。
***制备过程中除去。
****包括50％的过量用于包衣过程中的损失。
以上表1列出了一批约250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的即释(immediate release)薄膜包衣片的处方。制备片剂时，将二氧化钛分散于水中，之后加入聚维酮并混和20分钟以制成聚维酮/二氧化钛混悬液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合器(例如Collette Gral)中混合5分钟，形成药物混合物。在高剪切混合器内将药物混合物以聚维酮/二氧化钛混悬液制粒。混悬液以3kg/min的速度被泵入药物混合物中。加入所有混悬液后，将制得的混合物继续混合90秒钟。将湿颗粒在流化床干燥器中干燥，使用入口空气温度为50℃。残留水指标为3.5％(允许范围2.5-4.5％)。将干颗粒用磨(振荡筛)和30目筛过筛。重复上述步骤进行第二次制粒。
使颗粒外相的二氧化钛通过60目手动筛。将干颗粒与颗粒外相的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混和器(twin shell mixer)中旋转300转以形成次末级混合物。使硬脂酸镁通过60目手动筛并与次末级混合物在双壳混和器中旋转50转以形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片剂。
将包衣粉(欧巴代)与纯化水混和以制得15％w/w的包衣混悬液。用60℃至75℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣混悬液对片剂包薄膜衣。
表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内容物。
                                                  表2
  成分   理论量[mg]   作用
  片芯5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸药物物质微晶纤维素(PH 101)乳糖聚维酮二氧化钛交联羧甲基纤维素钠纯化水*颗粒外相微晶纤维素(PH102)交联羧甲基纤维素钠二氧化钛硬脂酸镁 20051.446.61684适量521282 活性物质填充剂填充剂粘合剂着色剂崩解剂制粒用液体填充剂崩解剂着色剂润滑剂
  片芯重量   400
  包衣欧巴代白(00F18296)欧巴代黄(00F12951)欧巴代红(00F15613)欧巴代黑(00F17713)纯化水* 7.46765.33121.06680.1344适量 着色剂着色剂着色剂着色剂包衣溶剂
  总重   414
*制备过程中除去
此外，片剂还可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸，其用量以重量计约0.01至2％、更具体而言约0.1至1％。
实施例15：
含有活性成分的包衣小丸、例如作为活性成分的帕米膦酸二钠五水合物的包衣小丸的胶囊：
丸芯：
活性成分(研磨)                  197.3mg
微晶纤维素(AvicelPH105)      52.7mg
                                250.0mg
+内包衣物：
纤维素HP-M603                   10.0mg
聚乙二醇                        2.0mg
滑石粉                          8.0mg
                                270.0mg
+耐胃液的外包衣物：
EudragitL 30D(固体)          90.0mg
柠檬酸三乙酯                    21.0mg
消泡剂AntifoamAF             2.0mg
水
滑石粉                          7.0mg
                                390.0mg
将帕米膦酸二钠与AvicelPH 105的混合物以水润湿、揉制、挤压并形成球形。干燥的小球在流化床中依次用由纤维素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉组成的内包衣物和由EudragitL 30D、柠檬酸三乙酯和消泡剂AntifoamAF组成的耐胃液水性包衣物进行包衣。包衣后的小球以滑石粉施粉并用工业用胶囊填充机例如Hfliger和Karg填充至胶囊(0号胶囊)中。
实施例16：
整体(monolith)粘附性透皮***含有例如1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-双膦酸作为活性成分：
组成：
聚异丁烯(PIB)300(Oppanol B1，BASF)                            5.0g
PIB 35000(Oppanol B10，BASF)                                  3.0g
PIB 1200000(Oppanol B100，BASF)                               9.0g
氢化烃类树脂(Escorez 5320，Exxon)                             43.0g
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA)        20.0g
活性成分                                                      20.0g
共计                                                          100.0g
制备：
将上述组分一起通过在辊道(roller gear bed)上滚动而溶于150g特定沸点的石油馏分100-125中。借助涂布装置、使用300mm刮片将溶液涂布于聚酯膜(Hostaphan，Kalle)上，得到约75g/m2的涂层。干燥(60℃下15分钟)后，覆上一张聚硅氧烷预处理的聚酯膜(厚75mm，Laufenberg)作为揭层膜。使用打孔工具以所需形式在制得的***上打出大小为5至30cm2的穿孔。将完成的***单独密封于铝箔纸袋中。
实施例17：
含有1.0mg干燥、冻干的1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸(混有其钠盐)的小瓶。用1ml水稀释后，即得供静脉内输注的溶液(浓度为1mg/ml)。
组成：
活性成分(游离双膦酸)         1.0mg
甘露醇                       46.0mg
柠檬酸三钠·2H2O            约3.0mg
水                           1ml
注射用水                    1ml
在1ml水中，活性成分以柠檬酸三钠2H2O滴定至pH为6.0。然后加入甘露醇，将所得溶液冻干并将冻干物填充至小瓶内。
实施例18：
含有溶于水中的活性成分、例如帕米膦酸二钠五水合物的安瓿剂。该溶液(浓度为3mg/ml)于稀释后用于静脉输注。
组成：
活性成分( 5.0mg无水活性成分)   19.73mg
甘露醇                           250mg
注射用水                         5ml
实施例19：唑来膦酸与COX-2抑制剂的组合对人乳腺癌细胞系的抑制作用
目的：
环加氧酶(COX)为***素H合成酶，其为介导***素类化合物(***环素、***素和血栓素的总称)形成的主要的酶。COX-2在高百分比的常见人类肿瘤中被上调并与侵袭性和转移性的肿瘤行为相关。COX-2抑制剂可通过诱发细胞凋亡而抑制体外结肠肿瘤生长。用于治疗乳腺癌诱发的骨病的新一代双膦酸化合物唑来膦酸可显著减少人乳腺癌细胞数并诱发凋亡。本研究的目的在于评价COX-2抑制剂与唑来膦酸的组合对人乳腺癌细胞生长的作用。
方法：
在HER-2/neu转染的人乳腺癌细胞系(MCF/18)和对照载体转染的细胞系(MCF/neo)中测定了COX-2抑制剂(SC236)与唑来膦酸的组合与任何一种单独活性剂相比的效果。孵育3天后采用MTT四唑染色法测定细胞数目。
结果：
使用SC236COX-2抑制剂(1-10μM)治疗HER-2/neu转染的MCF/18和对照MCF/neo细胞系，产生了剂量依赖型生长抑制作用(抑制率分别为15-41％和18-53％)。使用唑来膦酸(1-10μm)治疗也产生了剂量依赖型生长抑制作用。但是HER-2/neu过度表达的MCF/18细胞系对唑来膦酸的敏感性(抑制率为9-53％)低于MCF/neo细胞系(抑制率为8-67％)。唑来膦酸(5μM)和SC 236(5μM)的组合似乎对MCF/neo细胞具有增强的(低于加合的)抑制效果，且对MCF/18细胞具有加合的效果。
结论：
用单独的COX-2抑制剂SC236或单独的唑来膦酸进行治疗，在HER-2/neu转染的人乳腺癌细胞系(MCF/18)和对照载体转染的细胞系(MCF/neo)中均呈现剂量依赖型生长抑制作用。但是，MCF/18细胞系对唑来膦酸的敏感性较低。唑来膦酸与COX-2抑制剂SC236的组合与各个单独的活性剂相比，对对照MCF/neo乳腺癌细胞系产生了增强的抑制效果，且对HER-2/neu转染的MCF/18细胞系具有加合效果。
实施例20：COX-2抑制剂、唑来膦酸和多西他赛的组合对人乳腺癌细胞系的生长抑制作用
多西他赛是属于紫杉烷家族的抗肿瘤剂。多西他赛可诱发bcl-2的磷酸化以及随后的凋亡，因而可有效治疗乳腺癌患者。本研究的目的在于评价COX-2抑制剂与唑来膦酸和/或多西紫杉的组合对乳腺癌细胞生长的作用。
方法：
在HER-2/neu转染的人乳腺癌细胞系(MCF/18)和对照载体转染的细胞系(MCF/neo)中测定COX-2抑制剂(SC236)与唑来膦酸和/或多西紫杉的组合的效果。孵育3天后采用MTT四唑染色法测定细胞数目。
结果：
使用每种活性剂治疗HER-2/neu转染的MCF/18和对照转染的MCF/neo细胞系，均产生剂量依赖型生长抑制作用。但是，HER-2/neu转染的MCF/18细胞系对唑来膦酸的敏感性低于对照MCF/neo细胞系，抑制率分别为9％-53％和18％-67％。使用SC236(5μM)和多西紫杉(2nM)的组合治疗在MCF/18和MCF/neo细胞系产生增强的生长抑制作用。使用唑来膦酸(5μM)和多西紫杉(2nM)的组合治疗也对两种细胞系产生了增强的生长抑制作用。SC236(5μM)和唑来膦酸(5μM)的组合对MCF/neo细胞系具有增强的抑制作用，且对MCF/18细胞系具有加合效果。三种活性剂的三元组合产生的生长抑制作用少量增加，超出使用任意二元组合所观察到的效果。
结论：
COX-2抑制剂、唑来膦酸和/或多西紫杉的所有可能的二元组合与单独的每种活性剂相比，在HER-2/neu转染的MCF/18和对照载体转染的MCF/neo乳腺癌细胞系中均产生增强的生长抑制作用。SC236 COX-2抑制剂和唑来膦酸的组合在HER-2/neu转染的细胞系中具有加合效果。三元组合产生的生长抑制作用少量增加，超出使用任意二元组合所观察到的效果。
实施例21：
COX-2抑制剂与唑来膦酸的组合对人***癌细胞系的生长抑制作用
目的：
本研究的目的在于评价COX-2抑制剂与唑来膦酸的组合对***癌细胞生长的作用。
方法：
在DU-145人***癌细胞系中测定COX-2抑制剂(SC236)和唑来膦酸的组合与任何单独的活性剂相比的效果。治疗3天后采用MTT四唑染色法测定细胞数目。
结果：
使用SC236 COX-2抑制剂(1-25μM)进行治疗产生了剂量依赖型生长抑制作用(0-77％)。使用唑来膦酸(1-10μM)进行治疗产生了剂量依赖型生长抑制作用(8-70％)。3μM唑来膦酸(抑制率23％)和5μM SC236(抑制率40％)的组合对DU-145***细胞系产生了加合的抑制作用(抑制率60％)。
结论：
双膦酸类化合物唑来膦酸和SC236 COX-2抑制剂作为单独的活性剂均产生剂量依赖型生长抑制作用。用这两种活性剂的组合治疗DU-145人***癌细胞系，与单独使用任一活性剂相比，产生了加合的抑制作用。

Claims (13)

1.用于治疗恶性疾病的药物组合物，其包含用于同时、依次或分别使用的双膦酸类化合物和COX-2抑制剂的组合。
2.COX-2抑制剂在制备药物中的用途，用于与双膦酸类化合物组合以治疗恶性疾病。
3.治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的双膦酸类化合物和有效量的COX-2抑制剂。
4.权利要求1的药物组合物、权利要求2的用途或权利要求3的方法，其用于抑制癌细胞生长或诱发癌细胞凋亡。
5.治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的双膦酸类化合物、有效量的COX-2抑制剂和有效量的紫杉醇或其衍生物。
6.权利要求3或5的方法，其中的双膦酸类化合物为N-双膦酸类化合物。
7.治疗患有恶性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的紫杉醇或其衍生物与有效量的双膦酸类化合物或有效量的COX-2抑制剂的组合。
8.权利要求6或7的方法，其中的双膦酸类化合物为式I化合物或其可药用的盐或其任何水合物，
其中，
X为氢、羟基、氨基、烷酰基，或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；
R为氢或C1-C4烷基，且
Rx为侧链，其含有任选取代的氨基，或含氮杂环(包括芳香族含氮杂环)。
9.权利要求8的方法，其中的双膦酸类化合物为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(唑来膦酸)或其药理学可接受的盐。
10.权利要求3的方法，其中的COX-2抑制剂对COX-2抑制的IC50小于约2μM且对COX-1抑制的IC50大于约5μM。
11.权利要求10的方法，其中的COX-2抑制剂选自洛芬昔布、依他昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂，或其可药用的盐，或其任何水合物。
12.权利要求1的组合物，其包含有效量的紫杉醇、泰素、多西紫杉、多西他赛、紫杉烷、紫杉碱或任何其它适宜的紫杉醇衍生物。
13.权利要求7的方法，其中的紫杉醇或其衍生物是紫杉醇、泰素、多西紫杉、多西他赛、紫杉烷、紫杉碱或任何其它适宜的紫杉醇衍生物。
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