CN1691943A - 利用g6976及其相关化合物进行肿瘤治疗 - Google Patents

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Abstract

通过将G6976或其化学相似化合物给予哺乳动物来进行癌症治疗的癌症化疗方法。该化合物针对PKC－α活性。实验表明，G6976及其相似化合物对于乳腺癌、白血病、肺癌、骨癌、皮肤癌、***癌、肝癌、脑瘤、***、以及包括胃癌、结直肠癌等在内的消化道肿瘤的治疗有效。G6976及其相似化合物可以单独用药，或与现有技术中的化疗药物联合用药，或与放射疗法结合使用。在一个优选实施方案中，将G6976作为一种预防性药物用于癌症治疗中，防止癌细胞形成。

Description

利用G6976及其相关化合物进行肿瘤治疗
本项发明与肿瘤治疗有关，尤其是与针对蛋白激酶Cα的肿瘤治疗相关。
发明背景
研究人员发现，被称为蛋白激酶C的酶家族与多种肿瘤相关。该酶家族包括至少11种同功酶。该酶系家族中有一个特别成员，命名为蛋白激酶Cα，缩写为PKCα。
研究表明，人类乳腺癌中PKCα活性升高(NG et al.，Science.283：2085-2089)，在***癌中PKCα的表达显著增加(Cornford et al.，Am.J.Pathol.154：137-144)。还有研究表明，人类黑色素细胞瘤的转移需要PKCα(Dennis et al.，Cancer Lett.128：65-70)，而且PKCα还与脑瘤的进行性增生有关(Shen et al.，Mol.Pharmacol.55：396-402)。最近，Muller等人被授予专利U.S.Pat.No.5,744,460，其中公开了一项利用反义寡核苷酸技术、以PKCα为靶点、并结合化疗药物的肿瘤治疗方法。授予Bennett等人的美国专利Nos.5,882,927和5,885,970，也公开了以PKCα为靶点的反义寡核苷酸。
可从Calbiochem公司和Alexis公司(两家公司均在加州圣地哥市设有办公机构)获得的化合物G6976是一种PKCα制剂。G6976可以写为C24H18N4O，其分子结构式见图1。本申请人在MolecularCellular Biology，17：3418-3428中报告，多个实验结果表明G6976可以阻止TPA诱导的PKCα下调，它是一种更加特异的PKCα抑制剂。
需要有更好的癌症治疗方法。
发明概述
本发明提供了一种化疗性的癌症治疗方法，其中将G6976或在化学上与其相似的化合物施用于哺乳动物以进行肿瘤治疗。该化合物针对PKCα活性。实验表明，G6976及其相似化合物对于乳腺癌、白血病、肺癌、骨癌、皮肤癌、***癌、肝癌、脑瘤、***、以及包括胃癌、结直肠癌等在内的消化道肿瘤的治疗有效。G6976及其相似化合物可以单独用药，或与现有技术中的化疗药物联合用药，或与放射疗法结合使用。在一个优选实施方案中，将G6976作为一种预防性药物用于肿瘤治疗，阻止肿瘤细胞形成。
Figure A0281865300061
其中A，B，C，D，E，F和G各自是改性基团(modifying chemical)或化合物。
所述改性基团或化合物可以是选自下组的基团或化合物：氢，氧，甲基，乙基，丙基，或异丙基，羧甲基，2-羧乙基或3-羧丙基，具有1个到多个碳原子的直链或支链烷基，包含1个至多个碳原子的直链或支链叠氮烷基、羧基烷基、脒基硫代烷基、脒基烷基、(2-硝基胍)烷基；或--(CH2)2-CO-NX，其中X各自独立地是氢、含1个至多个碳原子的烷基或苯甲基。优选用于本发明的化合物有：
A)G6976：C24H18N4O：12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氢-13-甲基-5-氧-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑，
B)C-o 002：C23H22N4：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑，
C)C-o 003：C23H24N4Cl2：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑盐酸盐
附图说明
图1为G6976的化学结构式；
图2-图8图表说明G6976治疗多种肿瘤细胞的结果；
图9A、9B和9C表明了G6976及其它相似化合物的结构比较；
图10图示了测试结果。
具体实施方式
本项发明可结合附图来进行说明。将几种不同的肿瘤细胞在实验室条件下培养，然后用G6976处理细胞，记录结果。具体实验及其结果如下。
第一组实验
如下进行第一组实验：
细胞培养
细胞培养中使用下述肿瘤细胞，它们是由位于马里兰州Rockville的美国典型培养物保藏中心提供的。
MDA-MB-468人类乳腺癌细胞；
MDA-MB-453人类乳腺癌细胞；
A431人类表皮样癌细胞；
U-2 OS人类骨肉瘤细胞；
过度表达表皮生长因子受体(EGFR)的3Y1大鼠成纤维细胞。
上述细胞在加有10％牛血清的DMEM培养液中进行培养。
小细胞型肺癌细胞(NCI-H1048)；
非小细胞型肺癌细胞(NCI-H2342)；
小细胞型肺癌细胞在含有2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中生长，调节培养基使其含有1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠和5％胎牛血清。非小细胞型肺癌细胞于RPMI 1640培养基中生长，培养基中补加了5％胎牛血清、5ug/ml胰岛素、10ug/ml转铁蛋白、30nM***钠、10nM氢化可地松、10nMβ-***、10mM HEPES和2mM L-谷氨酰胺。
HL60人类急性早幼粒细胞白血病细胞在含有10％热灭活胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中培养。
为使这些细胞能够在软琼脂上生长，将1×103个细胞悬浮于上层琼脂(含20％牛血清、0.38％琼脂，余下为DMEM)，然后铺于已经硬化的底层琼脂(DMEM，20％牛血清和0.7％琼脂)上。参见Sementchenko等人在Onocgen 17：2883-2888中所报告。
实验材料
G6976由Calbiochem公司提供。
细胞活力测试
将上述细胞接种24小时后，加入G6976进行处理或不做处理。然后定期收集细胞，并用台盼兰染料排斥法评估细胞活力，方法如CYChen等人在J.Biol.Chem.273：16700-16709中所述。
实验结果
乳腺癌
用G6976处理人类乳腺癌细胞(MDA-MB-468和MDA-MB-453)的结果如图2和图3所示。用0.0，0.5，1.0和2.0微摩尔G6976处理含有约5×105个细胞的培养物，第4天计数存活细胞。如图2所示，在用1微摩尔G6976处理后，细胞计数减至大约1×105，而用2微摩尔G6976处理后，细胞计数则减至0.3×105以下。在图3所示的单独实验中，乳腺癌细胞用2.0微摩尔G6976处理，以24小时为间隔进行计数，持续4天。存活细胞的浓度似乎每经过24小时就下降一半。在图2和图3中，误差为根据3次独立实验估计的标准误差。
白血病
用G6976处理HL60急性早幼粒细胞白血病细胞的结果如图4所示。在两份5×105个细胞的样本中，其中一份用2微摩尔G6976处理，4日后计数存活细胞。在第4天时，未经处理的样本中的细胞增长近10倍，几乎达到5×106个细胞，而经处理的样本中存活细胞数减至0.2×105以下。
肺癌
处理肺癌细胞的结果如图5所示。小细胞型肺癌和非小细胞型肺癌细胞各制备2份样本，每份5×105个细胞左右。两类细胞各取一份样本用G6976处理，第4日计数存活细胞。未经处理的样本中癌细胞增长了近10倍，而经处理的样本中细胞数减至原来细胞数的一半以下。
骨癌
处理骨肉瘤细胞的结果如图6所示。在两份约5×105个细胞的样本中，其中一份用2微摩尔G6976处理，4日后计数存活细胞。在第4日时，未经处理的样本中的细胞增长近8倍，几乎达到4×106，而经处理的样本中细胞数减至原来细胞数的一半以下。
皮肤癌
处理A431人类表皮样癌细胞的结果如图7所示。在两份备5×105个细胞的样本中，其中一份用2微摩尔G6976处理，每24小时计数存活细胞一次，连续4天。在第4日，未经处理的样本中的细胞增长近24倍，几乎达到1.2×107，而经处理的样本中存活细胞数大约增长了一倍。
EFG诱导的细胞转化
图8显示G6976阻碍由表皮生长因子(EGF)诱导的细胞转化的效果。过度表达EGF受体的3Y1细胞在用100ng/ml EGF处理24小时后显示出转化形态。用EGF与250纳摩尔G6976联合处理时，可以完全阻止EFG诱导的细胞转化，而单用G6976处理并没有出现对于3Y1 EGFR细胞的任何毒性效应。
通过检查非贴壁依赖性的细胞生长，进一步证实G6976阻止EGF诱导的细胞转化的效果。如图8所示，将含有1×105个过度表达EFG受体的3Y1细胞悬于软琼脂中来制备培养物。一份样本不予处理，一份样本用100ng/ml EGF处理，一份样本用100ng/ml EGF和250纳摩尔G6976处理，另一份样本用250纳摩尔G6976处理。在软琼脂中悬浮细胞三周后确定上述每份样本中形成集落的细胞所占百分比。G6976极大降低了EGF的集落形成效率。
对于正常细胞无显著效果
申请人测试了G6976对于包括3Y1大鼠成纤维细胞等正常细胞的效果，其中G6976的使用浓度如上述实验中所述。结果发现对这些细胞没有显著的毒性效果。在上述类型的细胞中，在用约5微摩尔的浓度处理时开始出现毒性效果。
第二组实验
第一组实验约1年后，进行第二组实验，以测试G6976对于其他肿瘤的效果，并确定与G6976相似的化合物是否可有效用于肿瘤治疗中。第二组实验描述如下：
细胞培养
第二组实验中使用下述癌细胞的细胞培养物。这些细胞培养物是由位于马里兰州Rockville的美国典型培养物保藏中心提供的。
DU145人类***肿瘤细胞；
A549人类肺癌细胞；
HepG2人类肝癌细胞；
AGS人类胃癌细胞；
T84人类结直肠癌细胞；
C6神经胶质瘤细胞；
Hela人类***细胞；
MDA-MB-468人类乳腺癌细胞。
上述细胞在加有10％牛血清的DMEM培养液中进行培养。
实验材料
G6976由Calbiochem和Alexis公司提供。
细胞活力测试
将上述细胞接种24小时。然后分别用G6976、C-o 002或C-o 003处理或不做处理。定期收集细胞，并用台盼兰染料排斥法评估细胞活力，方法如CY Chen等人在J.Biol.Chem.273：16700-16709中所述。
实验结果
G6976对于***癌、肝癌、胃癌及结直肠癌细胞的效果。
经G6976处理后导致***癌、肝癌、胃癌及结直肠癌细胞发生细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
结果
接种两组DU145***癌细胞、HepG2肝癌细胞、AGS胃癌细胞及T84结直肠癌细胞各约5×105个细胞。接种24小时后，其中一组细胞加入2μm G6976进行处理。加药后7天，计数存活细胞。如表1所示，未经处理的肿瘤细胞每24小时细胞数几乎增加一倍，而用G6976处理的肿瘤细胞在数量上则显著减少，尤其是DU145***癌细胞、HepG2肝癌细胞、AGS胃癌细胞，它们在处理后几乎没有细胞存活，而T84结直肠癌细胞组只有极少数细胞存活。
表1
DU145     AGS     HepG2     T84
  未处理组 7.1×107±0.3×107     6.2×107+0.19×107     6.0×107+0.27×107     1.9×107+0.11×107
  处理组 0     0     0     1.1×104+0.11×104
G6976对脑瘤细胞和***细胞的效果。
接种两组C6神经胶质瘤细胞和Hela***细胞各约5×105个。接种后，其中一组加入2μm G6976处理7天，另一组不作处理。如图10所示，用G6976处理显著抑制了C6神经胶质瘤细胞和Hela***细胞的生长。
与G6976相似的化合物
为研究G6976的衍生物或其结构相关化合物是否也对肿瘤有治疗效果，用下述两个化合物说明G6976衍生物具有相似疗效。
C-o 002的合成
图9A给出了G6976的结构，图9B给出了C-o 002的结构。由图9A和图9B的比较可看出，C-o 002化合物与G6976在化学上相似。C-o 002的命名如下：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。其制备方法如下：将27mg(0.71mM)氢化铝锂溶于置于冰上、处于氮气中的50ml纯二***中。再将36mg(0.37mM)100％H2SO4加入上述溶液中，室温下静置1小时。再将上述溶液与含有36.2mg(0.1mM)12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氢-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑的35ml纯二***缓慢混合，然后回流30小时。再向反应物中加入冰冷却水以分解多余的氢化铝锂。用10％氢氧化钠将溶液中和至pH＞7。萃取有机层，余下有机物质再用30ml二***萃取三次。将二***从合并的有机部分中蒸发掉。加入DMSO与二***的混合液，沉淀物即12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[3，4-c]咔唑，在293℃以上的温度分解。
C-o 003的合成
图9A给出了G6976的结构，图9C给出了C-o 003的结构。由图9A和图9C的比较可看出，C-o 003化合物与G6976在化学上相似。C-o 003的命名如下：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑盐酸盐。其制备方法如下：将35.4mg(0.1mM)12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑溶解于DMSO-二***溶剂中。用氯化氢气体饱和上述溶液，并减压蒸馏。最终产物用DMSO-二***沉淀，在324℃以上的温度分解。
C-o 002和C-o 003对人类肿瘤细胞的效果
接种两组人MDA-MB-468乳腺癌细胞、DU145人***癌细胞、A549肺癌细胞、AGS胃癌细胞及T84结直肠癌细胞各约5×105个细胞。接种后24小时，分别加入14μm C-o 002和C-o 003进行处理。加药后7天，计数存活细胞。如表2所示，C-o 002或C-o 003处理后，MDA-MB-468乳腺癌细胞、DU145人***癌细胞、HepG2肝癌细胞和AGS胃癌细胞发生凋亡，而A549肺癌细胞和T84结直肠癌细胞的存活细胞数显著减少。
表2
    MDA-MB-     DU145   AGS   HepG2   A549   T84
  未处理     2.1×107±0.13×107     5.6×107±0.16×107   6.2×107±0.19×107   6.6×107±0.24×107   5.7×107±0.2×107   1.9×107±0.11×107
 用C-o 002处理     0     0   0   0   7×105±0.19×103   1.9×104±0.13×104
 用C-o 003处理     0     0   0   0   8.5×105±0.3×103   2.7×104±0.15×104
人类和动物治疗
上述实验明确显示G6976及其相似化合物对于多种人类肿瘤细胞具有很强的诱发凋亡的作用，并可以抑制其他肿瘤细胞的生长。EGF实验表明其具有阻断EGF诱导的细胞转化的作用。这一结果说明G6976及其相似化合物也可以用于肿瘤的预防治疗药物。G6976及其相似化合物在其用于癌细胞的有效浓度下对正常细胞没有毒性作用，表明G6976及其相似化合物是非常有价值的化疗药物。它可以在多种已知化疗方法中使用。例如，它可以直接注射进入肿瘤，注射进入血流或体腔，或口服，或用贴片通过皮肤给药。其剂量选择应能够达到有效治疗效果，但不要太高而导致不良副作用。最好在治疗期间和治疗后的一段时间内密切监测肿瘤状态和患者健康状况。
上述实施例描述了G6976及其相似化合物作为化疗药物对于多种肿瘤治疗的疗效，但它们不是对本发明的限制。该化学药品可以有效杀死所测试的所有肿瘤细胞或降低其生长速率。因此，很明显它对于未经试验的与PKCα表达和/或活性水平升高有关的肿瘤细胞也应有治疗效果，这些肿瘤细胞可以是例如***，鼻咽癌，人类肾细胞癌，以及垂体肿瘤和甲状腺肿瘤之类的内分泌腺肿瘤，胰腺癌和黑色素瘤。能够有效抑制PKCα的G6976衍生物，也应该能够有效用于肿瘤治疗。由于G6976及其相似化合物可以阻止细胞转化，因此它们应该可以作为肿瘤的预防性药物，对于一些特定癌症的高危人群尤其如此。

Claims (38)

1、一种对患有癌症的哺乳动物进行治疗的方法，其中包括向所述哺乳动物给予靶向PKC-α的化学药品和监测该哺乳动物以确定癌症状态的步骤。
2、权利要求1的方法，其中所述靶向PKCα的化学药品是有如下结构的化学药品：
Figure A028186530002C1
其中A，B，C，D，E，F和G各自是改性化学基团或化合物。
3、权利要求2的方法，其中所述化学药品选自由权利要求2所述结构的盐和regiosomeric mixture组成的组中。
4、权利要求2的方法，其中所述改性化学基团或化合物各选自由下述组成的组中：氢，氧，甲基，乙基，丙基，或异丙基，羧甲基，2-羧乙基或3-羧丙基，具有1个到多个碳原子的直链或支链烷基，包含1个至多个碳原子的直链或支链叠氮烷基，羧基烷基，脒基硫代烷基，脒基烷基，(2-硝基胍基)烷基；或--(CH2)2-CO-NX，其中X各自独立地是氢、含1个至多个碳原子的烷基或苯甲基。
5、权利要求1的方法，其中所述化学药品选自下组：
A)G6976：C24H18N4O：12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑；
B)C-o 002：C23H22N4：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑；和
C)C-o 003：C23H24N4Cl2：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑盐酸盐。
6、权利要求1的方法，其中所述靶向PKCα的化学药品是具有以下结构之一的化学药品：
Figure A028186530003C1
7、权利要求5的方法，其中所述化学药品是G6976：C24H18N4O：12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。
8、权利要求5的方法，其中所述化学药品是C-o 002：C23H22N4：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑。
9、权利要求5的方法，其中所述化学药品是C-o 003：C23H24N4Cl2：12-(3-氨基丙基)-5，6，7，12，13-五氢吲哚并[2，3，-a]吡咯并[3，4-c]咔唑盐酸盐。
10、权利要求1的方法，其中所述的哺乳动物为人类。
11、权利要求1的方法，其中所述的癌症是乳腺癌。
12、权利要求1的方法，其中所述的癌症是白血病。
13、权利要求1的方法，其中所述的癌症是淋巴瘤。
14、权利要求1的方法，其中所述的癌症是肺癌。
15、权利要求1的方法，其中所述的癌症是骨癌。
16、权利要求1的方法，其中所述的癌症是皮肤癌。
17、权利要求1的方法，其中所述的癌症是***癌。
18、权利要求1的方法，其中所述的癌症是胃癌。
19、权利要求1的方法，其中所述的癌症是结肠癌。
20、权利要求1的方法，其中所述的癌症是直肠癌。
21、权利要求1的方法，其中所述的癌症是脑瘤。
22、权利要求1的方法，其中所述的癌症是肝癌。
23、权利要求1的方法，其中所述的癌症是***。
24、权利要求1的方法，其中所述的癌症是肾癌。
25、权利要求1的方法，其中所述的癌症是膀胱癌。
26、权利要求1的方法，其中所述的癌症是鼻咽癌。
27、权利要求1的方法，其中所述的癌症是食道癌。
28、权利要求1的方法，其中所述的癌症是垂体肿瘤。
29、权利要求1的方法，其中所述的癌症是甲状腺癌。
30、权利要求1的方法，其中所述的癌症是黑素瘤。
31、权利要求1的方法，其中所述的癌症是胰腺癌。
32、权利要求1的方法，其中所述化学药品通过直接注射入肿瘤来给药。
33、权利要求1的方法，其中所述化学药品通过注射入所述哺乳动物的血流来给药。
34、权利要求1的方法，其中所述化学药品通过口服给药。
35、权利要求1的方法，其中所述化学药品通过该哺乳动物的皮肤给药。
36、权利要求1的方法，其中靶向PKCα的所述化学药品与现有技术中的化疗药物联合给药。
37、权利要求1的方法，其中靶向PKCα的所述化学药品与放射疗法联合使用。
38、一种预防癌症的方法，其中包括对肿瘤高危人群给予权利要求2中所述化学药品的步骤。
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