CN1688315A - 用选择性cox－2抑制剂治疗尿失禁 - Google Patents
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Abstract
显著也抑制COX－2同工酶的化合物，所述化合物对COX－2同工酶的抑制效力比对COX－1同工酶的抑制效力至少大10倍，所述化合物可用于制备治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物。
Description
发明领域
本发明涉及用环加氧酶-2同工酶(COX-2)的选择性抑制剂治疗哺乳动物，包括人的下泌尿道神经肌肉功能不良的组合物和方法。
发明背景
在哺乳动物中，排尿是一个复杂的过程，它需要膀胱、膀胱内***和外***以及骨盆壁肌肉***的综合作用。对这些肌肉的神经学控制发生在三个水平：膀胱壁或***中，脊髓的自主神经节中，以及处于大脑皮层控制之下的脑干的脑桥排尿中枢的中枢神经***中。
膀胱逼尿肌收缩导致排尿，所述逼尿肌由处于骶脊髓的副交感神经自主控制之下的交错的平滑肌纤维构成。感觉神经对疼痛、温度以及从膀胱传到骶索的膨胀形成了简单的排尿反射。然而，传自膀胱的感觉来还到达脑桥排尿中枢，这导致了神经冲动的产生，它通常作用于脊髓以压迫控制膀胱排空的骶脊髓反射弧。其结果是，通过随意压抑皮质的反射弧抑制并松弛盆骨壁和外***的肌肉，就开始了正常的排尿。这些事件后面是逼尿肌收缩和排尿。
下泌尿道功能异常，例如排尿困难，失禁和遗尿在普通人群中是常见的。排尿困难包括尿频、夜尿症和尿急，并且是由膀胱炎、***炎或影响约70％老年男性的良性***肥大或神经紊乱引起的。失禁综合症包括应力性尿失禁、紧迫性尿失禁和溢流性尿失禁。遗尿是指在夜晚或者在睡觉期间不由自主地排尿。
在本发明以前，下泌尿道神经肌肉紊乱的治疗包括直接服用作用于膀胱肌的化合物，如黄酮哌酯，一种也作用于脑桥排尿中枢的解痉药或抗胆碱能的化合物如羟丁宁。使用用于治疗良性***肥大的α1-肾上腺素能受体拮抗药也是常见的。但是，包括直接抑制骨盆肌肉***或逼尿肌的治疗有不良的副作用，如不完全排尿、调节反射麻痹、心动过速和干口。因此，宜使用通过作用外周或中枢神经***来影响例如，骶脊髓反射弧和/或脑桥排尿中枢的抑制性冲动的化合物，以恢复正常排尿机理功能的方式治疗下泌尿道的神经肌肉紊乱。
可用的证据表明通过环加氧酶(COX)途径产生的花生四烯酸代谢物与所述排尿反射的生理调节有关。在体外，已经显示***素E1(PGE1)，PGE2，PGD2，PGF2α以及血栓素(thromboxane)A2(TXA2)会引发哺乳动物和人膀胱逼尿肌的收缩活动(Andersson等，Acta Physiol.Sc and.100：165-171，1977；Borda等，J.Urol.129：1250-1253，1983；Maggi等，J.Pharmacol.Exp.Ther.230：500-513，1984；Gotoh等，J.Urol.135：431-437，1986；和Palea等，Br.J.Pharmacol.124：865-872，1998)。PGE2和PGF2α在调节通过电刺激产生的胆碱能和嘌呤能收缩也起作用，如在分离的兔子泌尿膀胱中所证实的(Downie等，J.Pharmacol.Exp.Ther.230：445-449，1984和Husted等，Arch.Intl.Pharmacodyn.246：84-97，1980)。而且，膀胱壁的膨胀会导致局部产生内源性***素类化合物，它通过降低用于引起排尿收缩的阈值来调节排尿反射的传入分支(Ghoneim等，J.Urol.116：739-743，1976)，因此，表示由于膀胱充满而拉伸逼尿肌和辣椒素敏感传入激活之间的联系。
因此，吲哚美辛和氟比洛芬，著名的环加氧酶抑制剂，显示在逼尿肌不稳定的患者的双盲受控研究中有有利的作用，虽然它们不能完全消除逼尿肌的过度活动，并显示对胃肠道副作用有高的影响(Andersson，Drugs35：477-494，1988)。
***素由游离花生四烯酸通过两种COX酶的催化活性产生。如在几乎所有组织中所表现的，COX-1被认为是组成的同种型，而COX-2则被认为是可诱导的，因为其表达通常可以通过发炎来触发。但是，若干研究小组已经报道了COX-2在不同组织中的组成型表达，所述组织包括中枢神经***(Yasojima等，Brain Res.830：226-236，1999)。
在脑干中，观察到中缝背核(dorsal raphe nucleus)、下丘臂核以及蓝斑下区中含COX-2的神经元，提示在内脏感觉输入的处理和整合中，以及在自主应答的调节中涉及COX-2(Breder等，J.Comp.Neurol.355：296-315，1995)。而且，已经证实(Yamamoto等，Brain Res.739：104-110，1996)COX-2在脊髓中组成性地表达，此处，它在脊髓伤害感受信号传递中起重要的作用。
以前的尝试并未使得COX-2特异性拮抗剂在治疗下泌尿道的非炎症神经肌肉功能不良中发挥作用。Lecci等(Br.J.Pharm.130：331-338，2000)在基于发炎和基于非发炎的大鼠模型中比较了非选择性COX-1/COX-2抑制剂、右酮洛芬和COX-2选择性抑制剂、NS-398对尿动力学功能的效果。使用右酮洛芬而不是NS-398来阻断将花生四烯酸施加到泌尿膀胱的浆膜表面来引发膀胱收缩。而且，虽然在下泌尿道的外科或用实验方法诱导发炎之后，右酮洛芬和NS-398均可以使膀胱反射，但是通过COX-2特异性抑制剂并没有提高效果。
因此，Lecci等并没有显示NS-398在膀胱功能的基于非发炎模型中的效果。Lecci等也没能证实COX-2抑制剂在尿动力学功能的基于发炎的模型中的选择性效果。Lecci等也没能证实选择性COX-2抑制剂比非选择性COX-1/COX-2抑制剂在抑制排尿反射的中心部分更加有效。假设这些结果成立，Lecci等推测在未发炎的条件下，只有COX-1和COX-2的阻塞会导致尿动力学改变。
PCT申请WO98/09948测量了COX-2特异性抑制剂尼美舒利对用40mM钾刺激的分离大鼠膀胱带的收缩性的体外效果。尼美舒利对抑制收缩性没有效果，在其中，高浓度(1×10-4M)的尼美舒利仅获得42％抑制效果。这种高浓度的要求表明所观察的效果并不是由于排尿的神经元控制，而是由于尼美舒利对膀胱圆顶组织的局部效果产生的。
因此，在本领域中仍需要有效治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的有效COX-2特异性抑制剂。特别是，仍需要通过作用于排尿反射有效治疗神经肌肉功能不良的COX-2特异抑制剂。
我们已经测试了选择性和非选择性(例如，吲哚美辛)COX-2抑制剂对大鼠下泌尿道的活性。使用反映支持膀胱控制的中心机理的动物模型来测试特异性和非特异性COX-2抑制剂对膀胱功能的效果，出人意料的是，我们已经发现所述选择性COX-2抑制剂证实对抑制膀胱收缩的频率很有效。
假设这些结果成立，选择性COX-2抑制剂是治疗尿道障碍的有效途径。
发明概述
本发明基于以下发现，即选择性COX-2抑制剂在治疗哺乳动物的下泌尿道神经肌肉功能不良中是有效的。因此，本发明提供了使用某些选择性COX-2抑制剂用于制备治疗哺乳动物的下泌尿道神经肌肉功能不良的药物，所述功能不良包括但不限于排尿困难、失禁和遗尿。用于本发明的选择性COX-2抑制剂优选以下具有结构式I-VI的那些化合物。所有的所述化合物的水合物、溶剂合物、多形体和药学上可接受的盐可替代所述化合物本身。所述化合物中有一些含有一个或多个不对称中心，因而产生了非对映异构体和光学异构体。所述化合物可以非对映异构体及其外消旋和分解的，对映异构体纯的形式用于本发明。同时，这里所述的一些化合物含有烯双键。所述化合物可以这种化合物的E和Z几何异构体的形式用于本发明
化合物I具有通式
其中：
R1代表氢原子或甲基或乙基；
R2代表甲基、乙基或正丙基；和
Y代表氢，氟或氯原子或甲基或甲氧基。
在优选的实施方案中，R1和R2都代表甲基，且Y代表氢原子。这就是化合物1，1-二氧-4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺(化合物A)。
化合物II具有通式
其中：
R3代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3；
R4代表卤原子或卤代烷基、氰基、硝基、氨羰基、N-烷基氨羰基、N，N-二烷基氨羰基、环烷基氨羰基、卤代基烷基、氨羰基卤代烷基、烷基磺酰基或N-烷基氨基磺酰基；
R5代表氢或卤原子或烷基、硫代，烷基硫代，卤代烷基、氰基、羟基烷基、烷基磺酰基或环烷基；和
R6代表芳基、环烷基、环链烯基或杂环基，且被-个或多个选自卤原子和烷基硫代，烷基、链烯基、烷基磺酰基，氰基、氨羰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨磺酰，氨基、杂环基、环烷基烷基和硝基的自由基任选取代，或者
R5和R6以及它们连接的吡唑环原子-起形成6-或7-元环，其中，最接近吡唑环4位的环原子是硫原子，该6-或7-元环可任选地与苯环融合，苯环自身可任选地被一个或多个卤原子和/或C1-4烷基取代。
优选的基团中，R3代表S(O)2NH2。优选的卤代烷基中，R4代表三氟甲基。优选的芳基中，R6代表苯基，任选地被选自卤原子和C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、羟基，C1-4烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基和氨基的自由基取代。所有上述这些都独立出优选用于所有组合中。
同时优选的是，R3是S(O)2NH2，R4是三氟甲基，R5是氢和R6代表被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基。
当R5和R6如上述同时存在时，它们优选形成具有如下结构的基团，
其中R7代表C1-4低级烷氧基，R8代表卤原子。更优选的是，R7是甲氧基、R8是氟。
结构式II的化合物的合成描述在WO 95/15316和WO 96/09304中。其它与结构式II的化合物的合成有关的化学可在Reid等(J.Amer.Chem.Soc.72：2948-2952，1950)中找到。
化合物III具有通式
其中
当b侧是双键且a与c侧是单键时，X-Y-Z代表以下基团之一
-CH2CH2CH2-，
-C(O)CH2CH2-，
-CH2CH2C(O)-，
-CR11(R’11)-O-C(O)-，
-C(O)-O-CR11(R’11)-，
-CR11(R’11)-NR12-C(O)-，
-N＝CR13-O-，
-O-CR13＝N-和
-C(O)-NR12-CR11(R’11)-；
或者，当a和c侧是双键且b侧是单键时，X-Y-Z代表以下基团之一
＝CH-O-CH＝，
＝CH-CR11(R’11)-CH＝，
＝CH-NR12-CH＝，
＝N-O-CR11＝，
＝CH-O-N＝和
＝N-O-N＝；
R9代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3；
R10代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或萘基、苯基或萘基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R11和R’11分别代表氢原子或C1-6烷基；
R12代表氢原子或三氟甲基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；和
R13代表氢原子或三氟甲基或C1-6烷基。
以下分别是优选的：
优选的基团中，R9代表S(O)2CH3，S(O)2NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3。
优选的基团中，R10代表单-、二-或三-取代的苯基。更加优选的是，R10是单-、二-或三氟苯基。
优选的基团中，R11和R’11可以分别代表氢或甲基。
优选的基团中，R12代表氢、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、甲氧基或乙氧基。
优选的烷基中，R13代表甲基或乙基。
结构式III的化合物的实施例中，优选的一小类化合物具有是具有结构式IV(i)的化合物
或其药学上可接受的盐其中：
R14代表结构式S(O)2CH3或S(O)2NH2；
R15代表C1-6烷基、C3-7环烷基或未取代的，单-或二-取代的苯基，其中各个取代基选自卤原子，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和三氟甲基；和
R16和R’16分别代表氢原子或C1-6烷基。
优选的烷基中，R15可代表甲基或乙基。优选的苯基中，R15可代表苯基，被1或2个选自卤原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的取代基任选取代。更加优选的，R15可代表苯基，被1或2个卤原子任选取代。更加优选地，R15可代表苯基，被1或2个氟原子任选取代。
优选的烷基中，R16和R’16分别代表甲基或乙基。更加优选的是，R16和R’16分别为氢原子。
结构式III的化合物的实施例中，优选的另一小类化合物是具有结构式IV(ii)的化合物
或其药学上可接受的盐其中：
R17代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3，
R18代表C1-6烷基、C3-7环烷基或未取代的，单-或二-取代的苯基，其中各个取代基选自卤原子，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和三氟甲基；和
R19代表氢原子或C1-6烷基。
优选的基团中，R17代表S(O)2NH2或S(O)2NHC(O)CH2CH3。
优选的烷基中，R18可代表甲基或乙基。优选的苯基中，R18可代表苯基，被1或2个选自卤原子，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基的取代基任选取代。更加优选的，R18可代表苯基，被1或2个卤原子任选取代。更加优选地，R18可代表苯基、被1或2个氟原子任选取代。更加优选地，R18代表未取代的苯基。
优选的烷基中，R19代表甲基或乙基。更加优选地，R19是甲基。
一个优选的实施方案中，同时R17是S(O)2NH2，R18是未取代的苯基和R19是甲基。
另一个优选的实施方案中，同时R17是S(O)2NHC(O)CH2CH3，R18是未取代的苯基和R19是甲基。
结构式III、IV(i)和IV(ii)的化合物的合成分别描述在美国专利5,474,995和5,633,272和国际出版物WO 97/38986中。其它用于合成结构式III，IV(i)和IV(ii)的化合物的一般方法可在Weissenfels(Z.Chem.6：471，1966)；Weissenfels(Z.Chem.13：57，1973)；Kharash(J.Amer.Chem.Soc.73：3240，1951)；Weinreb(Tet.Lett.4171，1977)；Girard(J.Org.Chem.48：3220，1983)；Lau(J.Org.Chem.51：3038，1986)；Brederick等(Chem.Ber.p.88，1953)；Friedman等(J.Org.Chem.30：854，1965)；Dimroth等(Ber.56：2602，1956)；Dimroth等(Ann.634：102，1961)；Schulze等(Helv.Chimica Acta 74：1059，1991)；Mohammad Aslam等(J.Org.Chem.56：5955-5958，1991)；Aliev等(Sulfur Lett.12：123-132，1991)；Rutsch等(Org.Coat.8：175-195，1986)；Huang等(Tetrahedron Letts.35：7204，1994)和美国专利4,321,118。
化合物V具有通式
其中R20代表NHS(O)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3，Q代表以下结构式Q(i)-Q(v)之一
其中R21代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或萘基、苯基或萘基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R22和R’22分别代表氢原子或C1-6烷基；
R23代表氢原子或三氟甲基、C1-6烷基、羟基、C1-6分支或不分支的烷氧基；
R24代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基、苯基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R25代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的芳基或杂芳基、芳基或杂芳基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R26代表氢或卤原子或C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R27代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基、苯基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；和
R28代表未取代的或单-、二-或三-取代的杂芳基。
以下分别是优选的：
优选的基团中，R20可代表S(O)2CH3或S(O)2NH2。
优选的基团中，R21代表苯基，任选地被1-2个选自卤原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基的取代基取代。更加优选的是，R21代表苯基，任选地被1-2个卤原子取代。更加优选地是，R21代表苯基，任选地被1-2个氟原子取代。优选的烷基中，R22和R’22分别代表甲基和乙基。在优选的实施方案中，R21代表苯基，R22和R’22都是甲基。
优选的烷基中，R23代表甲基和乙基。优选的烷氧基中，R23代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基和2-丙氧基。优选的苯基中，R24代表未取代的，单-、二-或三-取代的苯基，其中各个取代基选自卤原子，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和三氟甲基。更加优选的是，R24代表未取代的，单-或二-取代的苯基，其中取代基是卤原子。在一个优选的方面，R23是2-丙氧基，R24是苯基。
优选的基团中，R25代表杂芳基，任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基单-或二-取代。更加优选的杂芳基中，R25代表吡啶基，任选地被C1-4烷基取代。更加优选的是R25代表2-甲基-5-吡啶基。
优选的基团中，R26代表卤素。更加优选的是，R26是氯。
优选的基团中，R27代表苯基，被1-3个选自卤原子，C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基任选取代。更加优选的是，R27代表苯基。
优选的杂芳基中，R28代表3-吡啶基和4-噻唑基，被C1-4烷基任选取代。更加优选的是，R28选自3-(2-甲基吡啶基)和4-(2-甲基噻唑基)。
优选的化合物V包括
3-(4-甲磺酰苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)-5-氯代-吡啶，
1-(4-甲磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)-4-三氟甲基-咪唑，
1-(4-氨磺酰苯基)-2-(2-甲基-3-吡啶基)-4-三氟甲基-咪唑，和
1-(4-氨磺酰苯基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-三氟甲基-咪唑。
这些化合物的合成描述在WO 97/36863，WO 99/10331，Friessen等(Bioorgan.and Medic.Chem.Letts.8：2777-2782，1998)，美国专利5,552,422和Khanna等(J.Med.Chem.43：3168-3185，2000)。
化合物VI具有通式
其中R29代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3，和
R30代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或苯基硫代基，苯基或苯基硫代基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基。
以下分别是优选的：
优选的基团中，R29代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3或S(O)2NH2.优选的基团中，R30代表单-、二-或三-取代的苯基或苯基硫代基，其中各个取代基选自卤原子，C1-6烷氧基和C1-6烷基。更加优选的是，R30代表苯基硫代基，其中苯基部分被1-3个卤原子任选取代。同样优选的是，R30代表二氟苯基硫代基。在优选的实施方案中，R29代表NHS(O)2CH3，R30代表2，4-二氟苯基硫代基。
结构式VI的化合物的合成描述在国际出版物WO 94/13635中。其它有关化学描述在美国专利4,375,479中。
另一方面，本发明提供了一种化合物在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，该化合物可显著地抑制COX-2同工酶，且对COX-2同工酶的抑制效力至少高于该化合物对COX-1同工酶的抑制潜能10倍，优选至少100倍。
确定是否可到达这些标准的***描述如下。
优选地，在实施例1和2所给的模型中，用于本发明的化合物应可以约0.1-100nM的IC50抑制COX-2同工酶。
选择性COX-2抑制剂、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的施用可通过有效途径实现，这些途径包括口服、肠、静脉内、肌肉内、皮下、经粘膜或吸入途径。优选的给药方式是口服或经皮途径。
还提供了含有与药学上可接受的载体和/或赋形剂联合的上述化合物的药物制剂。
在另一方面，本发明提供了鉴定用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的化合物的方法。所述方法是通过以下步骤进行的：
(a)单独测量测试化合物对COX-2和COX-1同工酶的抑制效果；和
(b)鉴定那些具有以下功能的测试化合物
(1)以浓度等于或低于10-7M的IC50抑制COX-2同工酶，和
(2)以高于该化合物抑制COX-2同工酶的IC50至少约10倍的IC50抑制COX-1同工酶。
优选地，在上述步骤(b)中鉴定的化合物活性是通过在麻醉大鼠中评定对体积诱导的节律性膀胱排尿收缩的抑制确定的(见实施例3)。
发明详述：
在此全文引入了所有专利和其它出版物以供参考。如果定义出现矛盾，本描述将做出处理。
本发明提供了用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的方法和组合物，特别涉及排尿障碍，如排尿困难、尿失禁和遗尿。所述方法包括向受侵袭的个体施用足够时间且可有效减轻或改善至少一种排尿障碍症状的选择性COX-2抑制剂。这些症状包括但不限于尿胀(filling symptoms)、尿急、失禁和夜尿，以及排尿问题，如弱流(weak stream)、排尿踌躇(hesitance)、尿间断(intermittency)、膀胱排空不完全和腹部过度用力。
术语“治疗”被定义为预防、减轻或改善至少一种上述下泌尿道神经肌肉功能不良症状。
治疗的功效可通过此领域已知的任何方法确定。此类方法包括但不限于测定患有下泌尿道神经肌肉功能不良的个体的排尿体积、排尿频率和膀胱收缩的频率和强度；或会见这些个体以确定任何这些症状是否有改善。其它测定功效的方法包括可测量的症状减轻，更加优选临床相关的症状减轻，这些症状有与尿急感觉有关的尿渗漏(urine leakage)、与身体活动、咳嗽或打喷嚏有关的尿渗漏、少量的尿(尿滴)渗漏、膀胱排空困难、与尿急或活动无关的一般渗漏、夜尿、遗尿、膀胱排空不完全的感觉等。
使用患者调查问卷并测定症状严重性的等级被广泛采用，可补充客观的临床测量，且是有廉价和可能自我施用的优点。已制定了女性和男性的下泌尿道调查问卷，以可重现且有效的方式提供了测量症状严重性和生活质量的方法，深入的评价特定的下泌尿道症状。对调查问卷中这些问题收集的评分的总和与受试者的泌尿问题的程度级别高度相关，且对治疗引起的变化非常敏感(Barry等，J.Urol.，148：1549-1557，1992；Jackson等，Brit.J.Urol.，77：805-812，1996)。
适合用于本发明的选择性COX-2抑制剂包括但不限于那些具有一种或多种以下特性的化合物：
(1)显著的COX-2抑制作用：有用的化合物的抑制浓度(IC50)优选在100和0.1nM之间。不限于本发明的揭示，如下面更加详细的叙述，可在体内或体外，包括细胞提取物或提取物的组分，测定化合物的IC50以确定效价。作为非限制性例子，还可用天然或重组的COX-2酶进行测定，这是一种以组成型方式表达或以诱导方式表达的酶以及在天然或非天然物种和/或细胞类型中表达的酶。
(2)选择性：与COX-1同工酶相比，优选的化合物抑制COX-2同工酶的效价至少大10倍左右。更加优选的是抑制COX-2同工酶的效价至少大于COX-1同工酶约100倍的化合物。
因此，属于这种类型的化合物是适合按以下方法进行测试的候选物。
因此，选择性抑制COX-2同工酶的化合物是进行筛选以鉴定用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的化合物的候选物，它们以下列物质为例，但不限于此：
化合物A：
化合物B：
化合物C：
化合物D：
化合物E：
这些化合物可按下述方法合成：
美国专利4,233,299用于合成A和相关化合物；
国际出版物WO 95/15316用于合成B和相关化合物；
美国专利5,474,995用于合成C和相关化合物；
美国专利5,633,272用于合成D和相关化合物；和
国际出版物WO 97/38986用于合成E和相关化合物。
筛选候选化合物以鉴定那些在本发明中有用的化合物的方法包括：
1)评价它们抑制COX-2和COX-1同工酶的效价和选择性；和
2)用一种或多种下泌尿道神经肌肉功能不良的动物模型***确定其药理学活性。
为比较各种化合物对COX-1和COX-2的抑制作用，发展了许多测定方法。这些测定的结果被用来计算对COX-2选择性的测量，然后通过划分其COX-2选择性等级对化合物进行相互比较。
通常采用的评定对COX-1和COX-2抑制作用的体外测定法可分为两种。第一种包括在非重组酶的测定中测量抑制剂的效果，所述重组酶纯化或部分纯化自动物细胞，或者存在于动物细胞或细胞系的提取物或提取物组分。这是首先发展的测试，实质上是历史上的。第二种测定使用在人细胞系或人血细胞，通常为血小板和单核细胞中表达的人重组酶。这些是目前的标准测试(Pairet等，见《
选择性 COX-2抑制剂的临床意义和潜力》，Vane，J.R.和Butting，R.M.(编)，W.Harwey出版社，19-30页，1998)。
用于这些测定的COX酶可以是动物源或人源的，它们可以是天然或重组的，且它们可作为纯化的酶、微粒体制剂或全细胞测定使用。此外，可从内源释放的花生四烯酸或外源添加的花生四烯酸测量***素的合成。在使用重组COX-1和COX-2酶的测定中，用于基因复制和表达的表达***也是可变的。不是所有的测定***都需要COX-2诱导剂。例如，可用组成型表达的重组酶转染细胞。然而，在其它细胞类型中，可能需要诱导COX-2的步骤。这种情况下，COX-2通常是用脂多糖(LPS)或细胞因子诱导的，如白细胞介素-1(IL-1)或肿瘤坏死因子(Pairet等，见《
选择性COX-2抑制剂的临床意义和潜力》，Vane，J.R.和Butting，R.M.(编)，W.Harwey出版社，19-30页，1998)。
在优选的实施方案中，对COX同工酶的抑制作用的测量是在稳定转染的表达人COX-1或COX-2的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行的，如前所述(Riendeau等，Br.J.Pharmacol.121：105，1997；Elrich等，Clin.Pharm.Ther.65：336，1999)。同样优选的是，对COX同工酶的抑制作用是在组成型和可诱导形式的人环加氧酶(hCOX)中用杆状病毒表达***测定的，该酶是在昆虫细胞(草地夜蛾)中克隆并表达的。通过在昆虫细胞(Sf9细胞)的匀浆中评定PG-合成能力确定了COX蛋白质的表达，所述细胞和上述COX-1或COX-2重组杆状病毒一起培育3天((Gierse等，Biochem.J.305：479，1995)。
可测量测试化合物对不同同工酶的抑制活性，并用此领域熟知的回归分析或当量计算法(equivalent computational method)计算50％抑制酶活性的浓度(IC50)(Tallarida等，《药理学计算手册》Manual of Pharmacologic Calculations).Springer-Verlag，10-12页，1981.)
如上所述，在实施本发明中有用的化合物以低于100nM的IC50抑制COX-2同工酶，与COX-1同工酶相比，它对COX-2同工酶的效价至少高约10倍，最好高约100倍。应知道，根据同工酶的来源以及特定的测定条件，对特定化合物抑制效价的测量是可变的。
为控制这种类型的可变性，化合物A可包括在所有的测定中作为标准对照。也就是说，在各个测定中，将化合物A的IC50值与测试化合物的IC50值比较。这样可直接比较抑制COX同工酶的绝对效价，并比较不同测定间抑制活性的比值，以评定该化合物是否在本发明的范围内。
如果一种化合物的选择性比值至少为10倍，即COx-2的IC50至少低于COX-1的IC5010倍，则此化合物被认为是“选择性”COX-2抑制剂。
一旦鉴定一种化合物对COX-2同工酶具有选择性，就可用一种或多种下泌尿道神经肌肉功能不良的动物模型确定其药理学活性。
一种用于测量这种药理学活性的有用的动物模型是，但不限于麻醉大鼠中体积诱导的节律性膀胱排尿收缩。在该方法中，通过外尿道在膀胱中***充满生理盐水的聚乙烯管。然后结扎外尿道并与压力记录仪连接。然后在膀胱中充满盐水直至出现反射排尿收缩，以后测得排尿收缩频率15分钟。然后静脉施用测试化合物并在60分钟后评价效果。在实施例3中更加详细描述了该方法，它最初被用来确定所述选择性COX-2抑制剂对前述泌尿道疾病的预测作用。用不同参考标准验证该模型(Guarneri等，Pharmacol.Res.27：173-187，1993)。
治疗应用
本发明包括上述药物制剂，以及用这些制剂治疗下泌尿道神经肌肉功能不良，如排尿困难、失禁和遗尿的方法。排尿困难包括尿频、夜尿、尿急和膀胱排空困难，即在排尿时排出了最佳体积的尿。失禁症状包括应力性尿失禁、紧迫性尿失禁和溢流性尿失禁。遗尿是指尿在夜晚或睡眠时不由自主觉地流排尿。不希望受到理论的约束，相信施用选择性COX-2抑制剂可防止膀胱传入神经元的有害作用和/或抑制控制排尿的脑桥排尿中心。因此，设想用本发明的化合物可治疗各种下泌尿道神经肌肉功能不良。
治疗泌尿疾病的化合物的“有效量”是指可使上述疾病的至少一种症状或参数得到可测改善的量。
用此领域中一般技术人员已知的经验方法可以容易地确定治疗所述疾病的有效量，这些方法如建立给药剂量和频率的模型，并将一组实验单元或受试者与模型中的各个点进行比较。根据疾病的状态和严重性以及患者的身体状态，对患者用药的准确量是可变的。任何症状或参数的可测改善可由精通此领域的医生测得或由患者报告给医师。应该知道，任何临床上或统计学上显著的尿道疾病症状或参数的减轻或改善都在本发明的范围内。临床上显著的减轻或改善是指患者和/或医师或其它专业人员可察觉到的。
例如，一个患者可同时患有多种排尿困难的症状，例如尿急和尿频，这两者之一或这两者都可用本发明的方法来减轻。如果是尿失禁，任何不希望的排尿频率或体积的降低都被认为是本发明治疗方法的有益效果，因此是症状的改善。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或药学上可接受的盐，和还含有药学上可接受的载体，以及任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指用药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然产生的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙烯基二胺，二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙烯基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、氨基葡糖(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、哈巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
含有所述活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。供口服使用的组合物可用此领域已知的任何方法制备，以生产药物组合物和这种可含有一种或多种试剂的组合物，所述试剂选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供外观雅致且可口的药物制剂。片剂中含有咐加在无毒的药学上可接受的赋形剂中的活性成分，这种赋形剂是适合制造片剂的。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和分散剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或***树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未经包衣的，或者用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此提供在较长时间内持续的作用。例如，可使用延时物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可用美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术进行包衣以形成渗透性的控释治疗片剂。
供口服使用的制剂还可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水悬液含有与适合制造含水悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂、，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯-吡咯酮、黄耆胶和***树胶；分散剂或润湿剂可以是天然产生的磷脂如卵磷脂，或烯化氧和脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷乙烯-氧十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸，或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，如聚乙烯山梨聚糖单油酸。所述含水悬液还可含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基、对-羟基苯甲酸盐，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。
油性悬液可将活性成分悬浮在植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油，如液体石蜡中制成。所述油性悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬质石蜡或鲸腊醇。可加入甜味剂(如上所述)和调味剂以提供可口的口服试剂。可加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
可分散的粉末或颗粒适合通过加水制成含水悬液，以使活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上面举例说明。还可有其它赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的磷脂，如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯，如山梨聚糖单油酸，以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸。所述乳剂还可含有甜味剂或调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂制成，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。所述药物组合物可以是无菌可注射的水性或油脂性悬液的形式。可根据此领域已知的技术，用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这种悬液。所述无菌可注射的制剂也可以是在无毒的肠胃道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬液，如含1，3-丁二醇中的溶液。所述可接受的载体和溶剂包括水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的、固定油通常用作溶剂或悬浮介质。出于这一目的，任何温和的固定油都可使用，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸也可用于可注射的制剂。
本发明的化合物还可以直肠给药的栓剂形式施用。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激的赋形剂混合制成，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此会融在直肠中以释放药物。所述物质是可可脂和聚乙二醇。
对于局部施用，可使用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶剂或悬液等。(为进行这种应用，局部应用包括漱口剂和含漱液。)
每天约0.01mg-140mg/kg体重，或每天每名患者约0.5mg-7g的剂量水平可有效治疗上述症状。例如，通过施用每天每千克体重约0.01-50mg化合物，或每天每名患者约0.5mg-3.5g化合物，可有效治疗上述症状。优选的是，所述药剂的施用剂量是每天每千克体重约0.1-15mg化合物，更加优选的是每天每千克体重约0.2-6mg化合物。
可与载体物质结合以产生单一剂型的活性成分的量可根据被治疗患者以及特定的给药方式而变化。例如，供人口服施用的制剂含有0.5mg-5g与合适且易得量的强心物质(carder material)混合的活性剂，强心物质的量占总组合物的约5％-95％。单位剂型通常含有约1mg-500mg活性成分，例如5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
应该知道，本发明的药物制剂不需要含有完整量的对治疗所述疾病有效的药剂，因为通过施用多剂量的此类药物制剂可达到有效量。
应理解，针对任何特殊患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康水平、性别、饮食、服药时间、服药方式、***速度、药物组合、进行治疗的特殊疾病的严重性以及所服用化合物的活性。
以下提供的方法、图表和实施例是想用于更加充分地说明本发明的优选实施方式，并在不限定其范围的条件下证明其优点和应用性。
实施例1
测量COX-2和COX-1同工酶在CHO细胞中的抑制作用
如上所述，在稳定转染的表达人COX-1或COX-2的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行COX同工酶抑制作用的测量(Riendeau等，Br.J.Pharmacol.121：105，1997；Elrich等，Clin.Pharm.Ther.65：336，1999)。
在用花生四烯酸激发前，在37℃，在含15mM HEPES的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)，pH7.4，和3μl测试药物或DMSO载体中预培养细胞(在200μl中0.3×106 细胞)15分钟。用花生四烯酸溶液(贮存液是在HBSS中的100μM(用于COX-2)或5μM(用于COX-1)花生四烯酸，10％乙醇)激发细胞15分钟，产生在CHO[COX-2]测定中10μM花生四烯酸以及CHO[COX-1]测定中0.5μM花生四烯酸的最终浓度。在没有外源花生四烯酸时，在来自CHO[COX-1]和CHO[COX-2]细胞的样品中PGE2含量小于每106细胞80pgPGE2。存在0.5μM外源花生四烯酸时，在来自CHO[COX-1]细胞的样品中PGE2含量增加至每106细胞300-2300pgPGE2，而在存在10μM外源花生四烯酸时，在来自CHO[COX-2]细胞的样品中PGE2含量增加至每106细胞500-1400pgPGE2。
由于用花生四烯酸激发的细胞中PGE2含量和用含乙醇的缓冲液模仿激发的细胞中PGE2含量不同，测量不存在测试化合物条件下的环加氧酶活性。各实验包括用于不存在抑制剂的条件下预培养细胞的一批8个阳性和阴性对照样品(±花生四烯酸激发)。通常，在DMSO中具有3倍连续稀释的复制物中以8种浓度测试化合物。计算由测试化合物合成PGE2的抑制作用，作为在药物存在下活性的百分数与阳性对照样品中的活性相比较。
实施例2
测量Sf9细胞中COX-2和COX-1同工酶的抑制作用
使用杆状病毒表达***，在昆虫细胞(草地夜蛾)中克隆并表达人环加氧酶(hCOX)的组成和诱导形式。如上所述，通过评定在来自昆虫细胞(Sf9细胞)的匀浆中PG-合成能力来确定COX蛋白质的表达，所述细胞用COX-1或COX-2重组杆状病毒培育3天(Gierse等，Biochem.J.305：479，1995)。
使表达hCOX-1或hCOX-2的细胞均浆化，并用花生四烯酸(10μM)培育。通过监测PG的产生来确定COX活性。在模拟感染的Sf9细胞中没有检测到COX活性。在加入花生四烯酸前，用粗制1％CHAPS匀浆(2-10μg蛋白质)预培养测试化合物(O.001-100μM)10分钟。在培育10分钟之后，用ELISA检测所形成的PGE2。
如下表1所示，化合物A-C是COX-2同工酶有效和选择性的抑制剂，但是显示出不可检测或者显著降低的COX-1同工酶的抑制作用。吲哚美辛被确定为非选择性COX抑制剂。
表1
在不同细胞中通过测试的化合物转染的COX-2和COX-1同工酶的抑制作用
数据表示IC50(浓度抑制酶活性为50％)值(μM)来自所引用的文献.
| 被测化合物 | COX-2 | COX-1 | COX-1/COX-2 | 细胞类型 | 参考文献 |
| 化合物A | 0.006 | 1.810 | 302 | CHO | A |
| 化合物B | 0.040 | 15.000 | 375 | Sf9 | B |
| 化合物C | 0.018 | ＞15.000 | ＞833 | CHO | C |
| 吲哚美辛 | 0.026 | 0.018 | 0.7 | CHO | A |
A)＝Riendeau等，Br.J.Pharmacol.121：105，1997
B)＝Penning等，J.Med.Chem.40：1347，1997
C)＝Elrich等，Clin.Pharm.Ther.65：336，1999。
实施例3
在麻醉的大鼠中测试化合物对体积诱发的节律性膀胱排尿收缩的影响：
使用重225-275g的雌性Sprague Dawley大鼠(Crl：CD°BR，CharlesRiverItalia)。该动物关在能自由获得水和食物的房子中，并在22-24℃以12小时的明暗交替周期饲养至少一周，除在实验期间之外。根据Dray方法评价节律性膀胱排尿收缩的作用(J.Pharmacol.Methods，13：157，1985)，所述方法如Guarneri(Pharmacol.Res.，27：173，1993)中所述有一些改动。简言之，大鼠皮下注射1.25g/kg(5ml/kg)氨基甲酸乙酯进行麻醉，之后使用充满生理盐水的PE50聚乙烯管通过尿道将导管***膀胱中。然后，在外尿道口周围用结扎线将导尿管固定在位，并和常规压力传感器(Statham P23ID/P23XL)连接。在图表记录器(具有DC1/TI放大器的Battaglia Rangoni KV135)中连续显示膀胱内压力。然后，通过记录导尿管用递增体积的温盐水(37℃)充满膀胱，直到出现反射膀胱排尿收缩(通常加入0.8-1.5ml盐水后)。15分钟之后，所述测试化合物通过静脉内(i.v.)途径注入。为了静脉注射生物活性化合物，将充满生理盐水的PE 50聚乙烯管***颈静脉中。
通过测量在60分钟周期内膀胱静止的持续时间(即，没有出现收缩的持续时间)，来评价个体动物(每剂量使用6-10大鼠)中的生物活性。为了比较所述测试化合物抑制膀胱排尿收缩的效力，通过线型回归分析评价防止膀胱收缩10分钟(ED10min)的有效剂量。
氨基甲酸乙酯麻醉的大鼠中膀胱的膨胀产生一系列节律性膀胱排尿收缩，其特征已描述(Guarneri等，Pharmacol.Res.，27：173，1993)。化合物A-C抑制排尿收缩，在所测试的最高剂量下诱发依赖剂量的膀胱收缩的阻滞持续达34分钟。一些选择性COX-2抑制剂在抑制膀胱排尿收缩中的效力(表示为计算诱发10分钟膀胱静止即，ED10min的剂量)和***(一种主要在中枢神经***水平起作用的药物)的效力类似(例如，化合物B)或者稍低于***的效力(例如，化合物C)。
证实吲哚美辛的效力低于所述选择性COX-2抑制剂。
结果列于下表中。
表2
COX抑制剂在静脉内注射后对节律性膀胱排尿收缩的影响
数据表示膀胱静止持续时间的平均值±S.E.
(以分钟表示不存在收缩的时间)。所述ED10min值表示诱发10分钟无膀胱收缩
的剂量，通过线型回归分析来评价。
| 剂量(mg/kgi.v.) | 膀胱静止期(最小值±标准差) | ||
| 化合物A | 0.1 | 5.12±1.59 | |
| 0.3 | 11.50±3.99 | ||
| 1.0 | 22.52±5.55 | ||
| 3.0 | 34.24±13.03 | ||
| ED10min＝0.208mg/kg | |||
| 化合物B | 0.01 | 4.05±0.68 | |
| 0.10 | 10.53±2.04 | ||
| 1.0 | 28.35±5.19 | ||
| ED10min＝0.044mg/kg | |||
| 化合物C | 0.03 | 3.75±0.96 | |
| 0.10 | 4.85±1.80 | ||
| 0.30 | 16.44±6.13 | ||
| ED10min＝0.135mg/kg | |||
| 吲哚美辛 | 0.3 | 4.39±1.08 | |
| 1.0 | 7.91±1.79 | ||
| 3.0 | 35.00±5.78 | ||
| ED10min＝0.652mg/kg | |||
| *** | 0.01 | 2.76±0.93 | |
| 0.03 | 6.89±2.11 | ||
| 0.10 | 13.83±2.40 | ||
| 0.30 | 18.17±3.60 | ||
| ED10min＝0.050mg/kg | |||
表1和表2中列出的结果证实化合物A-C是无效的COX-1同工酶的抑制剂，但是很有效的COX-2同工酶和膀胱排尿收缩的抑制剂。因此，抑制排尿收缩的效力和抑制COX-2同工酶的效力有高度的相关性，但是和COX-1抑制的效力无相关性。
总之，发现化合物A-C是COX-2同工酶的选择性抑制剂，表现出几乎等于吲哚美辛(非选择性COX抑制剂)对环加氧酶同种型的抑制效力，而且是无效的COX-1同工酶的抑制剂。还发现化合物A-C在抑制麻醉的大鼠中膀胱排尿收缩方面比吲哚美辛更加有效。麻醉的大鼠中膀胱排尿收缩的频率与反射排尿的感觉传入臂有关，并且和排尿中枢的完整性有关(Maggi等，Brain Res.，415：1，1987；Maggi等，J.Urol.，136：696，1986)。考虑到缺乏这些化合物对COX-1同工酶的影响以及在中枢神经***中存在COX-2的组成型表达，这些化合物可能在排尿中枢的水平上防止膀胱收缩。
实施例4
测试化合物对下泌尿道症状患者的影响：
在患者中，测试了化合物A，B和C在治疗下泌尿道症状中的效果。以5，12.5，25和100mg的剂量每天口服化合物A，B和C1-2次，持续40天。每天剂量合计为5，10，12.5，25，50，100和200mg。
通过患者调查表测定化合物A，B和C的治疗效果，所述调查表用于测定例如尿频、夜尿症、尿急、排尿困难，以及在下腹部或生殖器区域疼痛或不适。测定化合物A，B和C在改善和LUTS有关的任何症状方面的有效性，和按照相同摄入法服用安慰剂的对照患者比较。
实施例5
测试化合物对有下泌尿道症状患者的影响：
使用实施例4所述的方案，在患者中测试化合物D和E在治疗下泌尿道症状中的效果。
Claims (53)
1.通式I的COX-2选择性化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，
其特征在于，其中
R1代表氢原子或甲基或乙基，
R2代表甲基、乙基或正丙基，和
Y代表氢、氟或氯原子或甲基或甲氧基。
2.如权利要求1所述的1，1-二氧-4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺(化合物A)的应用。
3.通式II的COX-2选择性化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，
其特征在于，其中
R3代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3；
R4代表卤原子或卤代烷基、氰基、硝基、氨羰基、N-烷基氨羰基、N，N-二烷基氨羰基、环烷基氨羰基、卤代基烷基、氨羰基卤代烷基、烷基磺酰基或N-烷基氨基磺酰基；
R5代表氢或卤原子或烷基、硫代，烷基硫代，卤代烷基、氰基、羟基烷基、烷基磺酰基或环烷基；和
R6代表芳基、环烷基、环链烯基或杂环基，且被一个或多个选自卤原子和烷基硫代，烷基、链烯基、烷基磺酰基，氰基、氨羰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨磺酰，氨基、杂环基、环烷基烷基和硝基的自由基任选取代，或者
R5和R6以及它们连接的吡唑环原子一起形成6-或7-元环，其中，最接近吡唑环4位的环原子是硫原子，该6-或7-元环可任选地与苯环融合，苯环自身可任选地被一个或多个卤原子和/或C1-4烷基取代。
4.如权利要求3所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R3代表S(O)2NH2。
5.如权利要求3或4所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R4代表氟原子或三氟甲基。
6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R5代表氢或卤原子。
7.如权利要求3-6中任一项所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R6代表苯基，被一个或多个卤原子和/或C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、羟基，C1-4烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基或氨基任选取代。
8.如权利要求3-6中任一项所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R6代表对-甲苯基。
9.如权利要求3或4所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R4代表三氟甲基，R5代表氢原子，R6代表对位取代的苯基。
10.如权利要求3所述的1-(4-氨磺酰苯基)-3-三氟甲基-5-(对-甲苯基)-吡唑(化合物B)的应用。
11.如权利要求3-5中任一项所述的化合物II的应用，其特征在于，其中，R5和R6以及它们连接的吡唑环的碳原子一起形成6元含硫杂环环，该环进一步与以下结构所示的取代的苯环融合，其特征在于，
其中R7代表C1-4低级烷氧基，R8代表卤原子。
12.如权利要求11所述的具有下式的化合物II的应用，其特征在于，
其中R7代表C1-4低级烷氧基，R8代表卤原子。
13.如权利要求12所述的化合物的应用，其特征在于，其中，R7代表甲氧基。
14.如权利要求12或13所述的化合物的应用，其特征在于，其中，R8代表氟原子。
15.通式III的COX-2选择性化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，其特征在于，
其中
当b侧是双键且a与c侧是单键时，X-Y-Z代表以下基团之一
-CH2CH2CH2-，
-C(O)CH2CH2-，
-CH2CH2C(O)-，
-CR11(R’11)O-C(O)-，
-C(O)-O-CR11(R’11)-，
-CR11(R’11)-NR12-C(O)-，
-N＝CR13-O-，
-O-CR13＝N-和
-C(O)-NR12-CR11(R’11)-；
或者，当a和c侧是双键且b侧是单键时，X-Y-Z代表以下基团之一
＝CH-O-CH＝，
＝CH-CR11(R’11)-CH＝，
＝CH-NR12-CH＝，
＝N-O-CR11＝，
＝CH-O-N＝和
＝N-O-N＝；
R9代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3；
R10代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或萘基、苯基或萘基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R11和R’11分别代表氢原子或C1-6烷基；
R12代表氢原子或三氟甲基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；和
R13代表氢原子或三氟甲基或C1-6烷基。
16.如权利要求15所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，R9代表S(O)2CH3，S(O)2NH2或S(O)2NHC(O)CH2CH3。
17.如权利要求15或16所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，R10代表甲基、乙基或任选地单-或二-取代的苯基，苯基的各个取代基为卤原子和/或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
18.如权利要求15或16所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，R10代表苯基。
19.如权利要求15-18中任一项所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，X-Y-Z代表-C(O)-O-CR11(R’11)-。
20.如权利要求19所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，R11和R’11都代表氢原子。
21.如权利要求15-18中任一项所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，X-Y-Z代表结构式＝N-O-CR11＝。
22.如权利要求21所述的化合物III的应用，其特征在于，其中，R11代表甲基。
23.如权利要求15所述的以下任一化合物的应用：
4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基-2，5-二氢呋喃-2-酮(化合物C)，
4-(4-氨磺酰苯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑(化合物D)，和
4-[4-(N-丙酰氨磺酰)-苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑(化合物E)。
24.通式V的COX-2选择性化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，其特征在于，
其中
R20代表NHS(O)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3；和Q代表以下结构式Q(i)-Q(v)之一，其特征在于，
其中R21代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或萘基、苯基或萘基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R22和R’22分别代表氢原子或C1-6烷基；
R23代表氢原子或三氟甲基、C1-6烷基、羟基、C1-6分支或不分支的烷氧基；
R24代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基、苯基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R25代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的芳基或杂芳基、芳基或杂芳基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；
R26代表氢或卤原子或C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R27代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基、苯基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基；和
R28代表未取代的或单-、二-或三-取代的杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，R20代表S(O)2CH3或S(O)2NH2。
26.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(i)基团，其中R21代表未取代的或单-或二-取代的苯基，苯基的各个取代基为卤原子和/或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
27.如权利要求24-26中任一项所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(i)基团，其中R22和R’22都代表甲基。
28.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其中，Q代表Q(ii)基团，其特征在于，其中R23代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或2-丙氧基。
29.如权利要求24、25或28中任一项所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(ii)基团，其中R24代表未取代的或单-或二-取代的苯基，苯基的各个取代基为卤原子和/或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
30.如权利要求24、25或28中任一项所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(ii)基团，其中R24代表未取代的或单-或二-取代的苯基，苯基的各个取代基为卤原子。
31.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(ii)基团，其中R23代表2-丙氧基，R24代表苯基。
32.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iii)基团，其中R25代表杂芳基，任选地被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
33.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iii)基团，其中R25代表未取代的或单-或二-取代的吡啶基，吡啶基的各个取代基为卤原子和/或C1-4烷基或C1-4烷氧基。
34.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iii)基团，其中R25代表单-或二-取代的吡啶基，吡啶基的各个取代基为卤原子和/或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
35.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iii)基团，其中R25代表2-甲基-5-吡啶基。
36.如权利要求24、25或32-35中任一项所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iii)基团，其中R26代表氯或氟原子。
37.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iv)基团，其中R27代表未取代的或单-、二-或三-取代的苯基，苯基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基或C1-6烷氧基。
38.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(iv)基团，其中R27代表苯基。
39.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(v)基团，其中R28代表3-吡啶基和4-噻唑基、任选地被C1-4烷基取代。
40.如权利要求24或25所述的化合物V的应用，其特征在于，其中，Q代表Q(v)基团，其中R28代表2-甲基-3-吡啶基或2-甲基-4-噻唑基。
41.如权利要求24所述的以下任一化合物的应用：
3-(4-甲磺酰苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)-5-氯代-吡啶，
1-(4-甲磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)-4-三氟甲基-咪唑，
1-(4-氨磺酰苯基)-2-(2-甲基-3-吡啶基)-4-三氟甲基-咪唑，和
1-(4-氨磺酰苯基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-三氟甲基-咪唑。
42.通式VI的COX-2选择性化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，其特征在于，
其中
R29代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)(NH)NH2或S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3，和
R30代表C1-6烷基或C3-7环烷基或未取代的或单-、二-或三-取代的苯基或苯基硫代基，苯基或苯基硫代基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基。
43.如权利要求42所述的化合物VI的应用，其特征在于，其中，R29代表NHS(O)2CH3，S(O)2CH3或S(O)2NH2。
44.如权利要求42或43所述的化合物VI的应用，其特征在于，其中，R30代表单-、二-或三-取代的苯基或苯基硫代基，苯基或苯基硫代基的各个取代基为卤原子和/或C1-6烷基或C1-6烷氧基。
45.如权利要求42或43所述的化合物VI的应用，其特征在于，其中，R30代表未取代的或单-、二-或三-取代的苯基硫代基，苯基硫代基的各个取代基为卤原子。
46.如权利要求42或43所述的化合物VI的应用，其特征在于，其中，R30代表二氟苯基硫代基。
47.如权利要求42所述的6-(2，4-二氟苯基硫代)-5-甲磺酰氨基-1-氧代-2，3-二氢-茚的应用。
48.显著抑制COX-2同工酶的化合物在制备用于治疗下泌尿道神经肌肉功能不良的药物中的应用，其特征在于，所述化合物对COX-2同工酶的抑制效力比对COX-1同工酶的抑制效力至少大10倍。
49.如权利要求48所述的化合物的应用，其特征在于，所述化合物对COX-2同工酶的抑制效力比对COX-1同工酶的抑制效力至少大100倍。
50.如权利要求48或49所述的化合物的应用，其特征在于，所述化合物的IC50为0.1-100nM。
51.如权利要求48-50中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物为适合口服、经皮、肠、静脉内、肌肉内、皮下、经粘膜或吸入给药的形式。
52.如权利要求48-51中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物还含有药学上可接受的稀释剂或载体。
53.如权利要求48-52中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物为适合以0.05-50mg/kg/天的剂量给药的形式。
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