CN1674975A - 改性基底材料和改性基底材料的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改性基底材料,其含有亲水性聚合物,可溶性亲水性聚合物的量在15重量%或其以下,并且人血小板附着量在10个/4.3×103μm2或其以下。此外,本发明还提供一种改性基底材料的制造方法,其中在基底材料与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触的条件下进行放射线照射。根据本发明,提供一种在基底材料表面上固定有亲水性聚合物的、血液适应性较高的改性基底材料以及其制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及表面进行了亲水化处理的改性基底材料。本发明的改性基底材料可适用于医疗用具中。此外,还可适用于水处理用分离膜、生物体成分分离膜、生物实验相关器具、生物反应器、分子发动机、DDS(给药***(drug delivery system))、蛋白质芯片、DNA芯片、生物传感器或者分析仪器部件等中。其中在与生物体成分接触使用的用途中,例如人工肾脏等血液净化用组件(module)中可合适地使用。
背景技术
在人工血管、导尿管、血液袋、接触透镜、眼内透镜、人工肾脏等与体液接触的医疗用具中,与生物体的适应性、特别是血液适应性是个大问题。例如,在血液净化中使用的分离膜中,蛋白质的附着或血小板的附着/活化是引起血液凝固的主要原因。已知针对这种血液适应性的问题,对基底材料表面进行亲水化处理是有效的。作为血液净化用分离膜的原材料,例如,在采用聚砜类聚合物时,为赋予血液适应性,在制膜原液阶段混合有聚乙烯吡咯烷酮等的亲水性聚合物。通过这种方法可获得某种程度的血液适应性,但还不足。
为提高基底材料表面的血液适应性,在特开平10-118472号公报中公开了通过使聚砜类分离膜与聚乙烯吡咯烷酮等的亲水性聚合物溶液接触,使亲水性聚合物物理吸附在分离膜上的方法。但是,在该方法中,由于亲水性聚合物仅仅附着在表面上,因此在与血液接触时,可能会发生亲水性聚合物溶出到血中的现象。此外,在特开平6-238139号公报中公开了将聚砜类分离膜与聚乙烯吡咯烷酮等的亲水性聚合物溶液接触,通过放射线交联,在膜表面上形成不溶的亲水性聚合物覆盖层的方法。根据这种方法,可抑制亲水性聚合物的溶出,但是不溶的亲水性聚合物与血液接触时,使血小板活化,因此血液适应性反而变差。
发明的公开
本发明的目的在于提供一种在基底材料表面固定有亲水性聚合物的、血液适应性高的改性基底材料及其制造方法。
本发明者们经过深入研究,结果发现了一种可使亲水性聚合物不过度交联或***而固定在基底材料上的方法,由此完成了本发明。
本发明为一种改性基底材料,其含有亲水性聚合物,可溶性亲水性聚合物的量在15重量%或其以下,并且人血小板附着量在10个/4.3×103μm2或其以下。
此外,本发明为一种通过使基底材料与包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,并照射放射线而获得的改性基底材料。
此外,本发明包含使用了上述改性基底材料的分离膜。
此外,本发明包含包括多个上述改性基底材料的体系。
此外,本发明为一种改性基底材料的制造方法,其中包括在基底材料与包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触下,照射放射线。
此外,本发明为一种***的制造方法,其中包括在使包含多个基底材料的***与包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,并对该多个基底材料同时照射放射线。
附图的简要说明
图1是显示人工肾脏***的基本结构的一个实例。
实施发明的最佳形式
在本发明中,通过在使基底材料与亲水性聚合物水溶液接触的状态下照射放射线,可获得亲水性聚合物固定在基底材料表面的改性基底材料。基底材料的血液适应性依赖于与血液接触部分的表面状态,一般表面的亲水性越高,或者表面上被固定的亲水性聚合物的运动性越高,则血液适应性越高。可认为运动性高的亲水性聚合物由于其分子的运动而排除蛋白质或血小板。
在本文中所谓的固定指的是亲水性聚合物与基底材料相结合的状态。在本发明中,可溶性亲水性聚合物的量必须在15重量%或其以下,优选在10重量%或其以下。在本文中所谓的可溶性亲水性聚合物,指的是不发生通过交联或固定在基底材料上而导致的不溶现象的亲水性聚合物。此外,可溶性亲水性聚合物的量为改性基底材料中所含的全部亲水性聚合物中的可溶性亲水性聚合物的比例。其详细的测定方法在以后描述。当可溶性亲水性聚合物的量超过15重量%时,亲水性聚合物相对于基底材料的结合不足,在改性基底材料与血液接触时,亲水性聚合物可能溶出到血中。
此外,亲水性聚合物的溶出量优选为0.5mg/m2或其以下,更优选在0.3mg/m2或其以下。在本文中,所谓亲水性聚合物的溶出量指的是将基底材料与加热至37℃的纯水接触4小时的情况下,在纯水中溶出的亲水性聚合物的量,并将该量换算为所测定的基底材料单位面积的量所获得的值。其详细的测定方法在以后描述。当亲水性聚合物的溶出量超过上述范围时,在与血液接触的医疗用具的情况下,可能会聚积在患者的体内。当亲水性聚合物的分子量超过5万时,由于肾脏不能滤过,因此不能排出至体外,将产生特别聚积的情况。另外,在人工肾脏中使用的情况下,由于用于肾脏功能降低或损失的患者中,因此即使亲水性聚合物的分子量在5万或其以下的情况下,也可能在患者体内聚积。此外,在用于蛋白质芯片或生物传感器等的分析仪器中时,溶出的亲水性聚合物可能成为分析障碍。
对于放射线照射条件,在与基底材料相接触的亲水性聚合物水溶液中,优选由放射线照射引起的在从260nm到300nm的波长范围中的紫外吸收值的最大增加值在1或其以下,更优选在0.5或其以下。在本文中所谓的紫外吸收值的最大增加值指的是,从放射线照射后的亲水性聚合物水溶液在260nm到300nm的范围内的紫外吸收值减去放射线照射前的亲水性聚合物水溶液相同波长范围内的紫外吸收值所获得的值中,在该波长范围内的最大值。根据放射线照射条件,有时亲水性聚合物分解,生成在260nm到300nm的波长区域中具有吸收的、反应性较高的物质。特别是在医疗用具的情况下,在安全性方面,优选这种物质越少越好。
此外,在本发明的改性基底材料中,优选表面亲水性聚合物的量在20重量%或其以上。在本文中,所谓表面亲水性聚合物的量指的是,在设改性基底材料的表面上亲水性聚合物的单体单元的重量(单体单元的摩尔数×单体单元的分子量)为(A)、在改性基底材料的表面上构成基底材料的高分子的单体单元的重量(单体单元的摩尔数×单体单元的分子量)为(B)时,以A/(A+B)表示的比率所定义的值。表面亲水性聚合物的量为表示改性基底材料表面的亲水性程度的参数。
表面亲水性聚合物的量可通过仅对改性基底材料的表面,即从表面至距离表面10nm程度为止的范围内采用X射线光电分光法(ESCA)测定求出。表面亲水性聚合物的量优选在20重量%或其以上,更优选在32重量%或其以上。当表面亲水性聚合物的量不足20重量%时,对抑制蛋白质等有机物或生物体成分的附着的效果降低。这可能是由于亲水性聚合物不能覆盖基底材料表面,基底材料在改性基底材料的表面露出的比例太大造成的。
本发明的改性基底材料在表面固定有亲水性聚合物的同时,由于防止亲水性聚合物过度交联、分解等,因此可抑制蛋白质等有机物或生物体成分的附着。特别是具有高的血液适应性。具体地,本发明的改性基底材料,人类血小板附着量在10个/4.3×103μm2或其以下。血小板附着量是在改性基底材料与血液接触1小时的情况下,改性基底材料表面上附着的血小板的数量相对每4.3×103μm2改性基底材料表面积求出的值。其详细测定方法将在以下描述。当人类血小板附着量超过10个/4.3×103μm2时,血液适应性将不足,同时抑制蛋白质等有机物或生物体成分的附着效果将变得不足。
本发明的改性基底材料由于具有较高的血液适应性,因此可合适的作为医疗用基底材料。在本发明中所使用的医疗用基底材料包括人工血管、导尿管、血液袋、接触透镜、眼内透镜、手术用辅助器具、血液净化用组件等中使用的基底材料。其适合于与生物体成分接触使用的用途、例如人工肾脏等的血液净化用组件中。其中,血液净化用组件指的是,具有通过使血液在体外循环,去除血液中老的废弃物或有害物质的功能的组件,包括人工肾脏或外毒素吸附柱等。另外,作为人工肾脏用组件,包括卷型、平板型、中空丝膜型,但是从处理效率等观点出发,优选为中空丝膜型。
可是,还存在吸附除去以白细胞介素-6(以下简称为IL-6)为代表的细胞因子等对生物体产生不利影响的物质的医疗用基底材料。这种医疗用基底材料也期待血液适应性较高。但是,在对基底材料表面进行亲水化处理时,在抑制血小板或凝固相关蛋白质对基底材料的附着的同时,也抑制了IL-6等除去对象物质相对基底材料的吸附。本发明的改性基底材料在维持IL-6等细胞因子的吸附的同时,可获得较高的血液适应性。具体的,可获得改性基底材料的细胞因子吸附量保持在改性前的基底材料的细胞因子吸附量的90%或其以上,具有较高血液适应性的改性基底材料。本发明的改性基底材料的IL-6吸附量优选在0.1ng/cm2或其以上。通过使其在该范围内,改性基底材料可合适地适用在IL-6吸附柱中。
此外,通过利用本发明改性基底材料抑制生物体成分附着的特长,可将其合适的用在水处理用分离膜、生物体成分分离膜、生物实验相关器具、生物反应器、分子发动机(motor)、DDS、蛋白质芯片、DNA芯片、生物传感器或分析仪器部件等中。此外,由于本发明的改性基底材料的3维交联度低,并且在表面上存在亲水性聚合物,因此可期待适用于需要易滑性的材料。
在本发明中,基底材料指的是想要赋予亲水性的材料。基底材料优选由高分子材料形成。作为高分子材料的实例,可举出聚砜、聚苯乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚丙烯腈、聚酯、聚酰胺等。此外,也可以为它们的共聚物。还可使用碳纤维或玻璃状碳板、碳片等的碳板、碳纳米管、富勒烯(フラ一レン Fullerene)等的碳材料和这些材料与树脂混合而成的复合材料。此外,还可使用将这些材料的一部分由官能基进行取代的材料作为基底材料。这些碳材料中赋予亲水性的反应机理不确定,可能为直接反应,或者与碳材料中受物理约束的微量杂质反应,但是可与高分子材料一样进行亲水化。作为基底材料的形状,可举出纤维、薄膜、树脂、分离膜等,但不限于这些。
在作为医疗用基底材料使用的情况下,作为基底材料,可列举出聚氯乙烯、纤维素类聚合物、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚砜和聚醚砜等的聚砜类聚合物、聚氨酯、聚丙烯腈、聚偏氟乙烯等。其中由于聚砜类聚合物特别容易成形,因此在制成分离膜时物质透过性能优异,因此适于使用。
聚砜类聚合物由于在主链上具有芳香环、磺酰基和醚基,因此可合适地使用,例如,以下式(1)和/或式(2)的化学式所示的聚砜。式中的n优选为50~80。
作为聚砜的具体实例,可举出ユ一デル(注册商标)聚砜P-1700、P-3500(テイジンアモコ社制作)、ウルトラソ ン(注册商标)S3010、S6010(BASF社制作)、ビクトレックス(注册商标)(住友化学)、レ一デル(注册商标)A(テイジンアモコ社制作)、ウルトラソン(注册商标)E(BASF社制作)等的聚砜。此外,本发明中使用的聚砜优选为仅由上述式(1)和/或式(2)的化学式所示的重复单元形成的聚合物,但在不妨碍本发明效果的范围内,也可以共聚其它单体。其它共聚单体优选在10重量%或其以下。
此外,在用于吸附除去IL-6等细胞因子的医疗用基底材料的情况下,基底材料由疏水性聚合物形成时,吸附性能较高,因此优选。特别是聚甲基丙烯酸甲酯吸附性能较高,因此优选。
此外,在本发明中,亲水性聚合物指的是高分子的主链中或侧链中含亲水性官能基的聚合物。相对于25℃的水的溶解度优选在0.001重量%或其以上,更优选为0.01重量%或其以上,进一步优选为0.1重量%或其以上的亲水性聚合物容易适用于本技术中。作为具体实例,可举出聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚烯丙基胺、聚乙烯胺、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等,以及这些物质和其它单体的共聚物或接枝聚合物等。聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮等的非离子性亲水性聚合物将发挥非特异的吸附抑制效果。聚乙烯亚胺等的阳离子性亲水性聚合物将较高地发挥抑制氧化LDL等的酸性物质的吸附的效果。葡聚糖硫酸酯、聚乙烯硫酸等的阴离子性高分子将较高地发挥抑制溶菌酶等的碱性物质的吸附的效果。其中,聚乙二醇、聚丙二醇等的聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮抑制吸附效果较高,因此优选。聚乙烯吡咯烷酮的抑制吸附效果特别高。此外,聚亚烷基二醇具有这样的优势,即使不添加以下所述的抗氧化剂,也可发挥出较高的抑制吸附效果。
亲水性聚合物为聚亚烷基二醇的情况下,聚亚烷基二醇的固定密度优选在150mg/m2或其以上,进一步优选在200mg/m2或其以上。此外,聚亚烷基二醇的固定密度优选在3000mg/m2或其以下。在本文中,所谓聚亚烷基二醇的固定密度为固定在基底材料表面上的聚亚烷基二醇的量。当聚亚烷基二醇的固定密度太小时,基底材料的抗血栓性降低。相反,当聚亚烷基二醇的固定密度太大时,在用于吸附除去细胞因子的情况下,细胞因子的吸附能力降低。在基底材料表面固定的亲水性聚合物的量的测定,根据基底材料和亲水性聚合物的种类不同而不同,可适宜地进行选择。优选直接测定结合在改性基底材料上的亲水性聚合物的量,但还可以采用更简便的方法。例如,可以通过比较放射线照射前水溶液中亲水性聚合物的浓度和放射线照射后水溶液中亲水性聚合物的浓度,计算水溶液中亲水性聚合物的减少量,将该量作为固定了的亲水性聚合物的量。此外,通过测定表面的接触角,推定出固定了的亲水性聚合物的量也是一种简便方法。作为亲水性聚合物优选采用蛋白质等来自生物体的高分子。通过在基底材料上固定来自生物体的高分子,可赋予基底材料来自生物体的高分子的功能。作为来自生物体的高分子的实例,可举出具有葡聚糖或葡聚糖硫酸等的糖链结构的高分子、肽、蛋白质、脂质或脂多糖等的复合物等。
此外,优选采用多种亲水性聚合物。例如,在采用非离子性亲水性聚合物和阳离子性亲水性聚合物的情况下,除了非离子性亲水性聚合物发挥出非特异的抑制吸附效果以外,阳离子性亲水性聚合物还发挥出对氧化低密度脂蛋白(以下称为LDL)等酸性物质的吸附抑制效果,因此可同时具有这二者的效果。此外,在采用非离子性亲水性聚合物和阴离子性聚合物的情况下,除了非离子性亲水性聚合物的非特异的抑制吸附效果以外,阴离子性聚合物还将有效发挥出对溶菌酶等碱性物质的吸附抑制效果。此外,在同时使用合成亲水性聚合物和亲水性生物体衍生的高分子的情况下,可提供血液适应性高、并且赋予了生物体高分子所具有的功能的改性基底材料。在固定多种亲水性聚合物的情况下,还可依次使其固定,但由于一次性固定多种亲水性聚合物的混合物的方法简便,为更优选的方法。
亲水性聚合物的分子量优选在100或其以上,更优选在500或其以上,进一步优选在1000或其以上。此外,亲水性聚合物的分子量优选在5万或其以下。
放射线可使用α线、β线、γ线、X射线、紫外线、电子线等。此外,由于人工肾脏等的医疗用具需要灭菌,近年来从残留毒性小、简便的观点出发,较多的是采用γ线或电子线的放射线灭菌法。即,本发明的方法用于医疗用基底材料中时,可同时对基底材料进行灭菌和改性,因此优选。特别是由于人工肾脏的分离膜为对水进行抱液的状态的所谓湿型已成为主流,因此仅将该水变更为含亲水性聚合物溶液的水溶液,便可简便地使用本发明的方法,因此优选。
在对基底材料同时进行灭菌和改性的情况下,优选以20kGy或其以上的吸收线量进行放射线量的照射。这是由于在用γ线等对血液净化用组件等进行灭菌时,20kGy或其以上的吸收线量才有效。但是,在吸收线量在20kGy或其以上时,将引起亲水性聚合物发生3维交联或分解等,因此血液适应性降低。因此,在本发明中,优选添加抗氧化剂。具体地,在基底材料与包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触下进行放射线照射。通过添加抗氧化剂,不仅固定亲水性聚合物,而且可防止亲水性聚合物过度交联或分解,同时还可进行灭菌。但是,在无需灭菌的用途中使用时,无需限定该吸收线量。在该情况下,通过以15kGy或其以下的吸收线量进行放射线的照射,也可以在不使用抗氧化剂的情况下对基底材料进行改性。
此外,在本发明中所述的抗氧化剂指的是具有容易向其它分子赋予电子的性能的分子。在聚乙烯吡咯烷酮等的亲水性聚合物由放射线引起自由基反应时,抗氧化剂具有抑制该反应的性质。作为抗氧化剂,可列举出维生素C等的水溶性维生素类,多酚类、甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、甘油等的醇类、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖等的糖类、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等的无机盐类、尿酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、氧等。这些抗氧化剂可单独使用,也可以将2种或其以上混合使用。在医疗用具中使用本发明的方法时,由于需要考虑其安全性,因此优选使用毒性低的抗氧化剂。特别优选醇类、糖类和无机盐类。
对于水溶液中抗氧化剂的浓度,因抗氧化剂的种类、放射线的照射线量等而不同。当抗氧化剂的量过低时,由于引起亲水性聚合物的3维交联或分解,因此恐怕血液适应性会降低。此外,当抗氧化剂的量加入过多时,由于在基底材料上的固定效率降低,因此恐怕不能获得足够的血液适应性。
以下以采用抗氧化剂的情况为例详细描述本发明的改性基底材料的制造方法。
作为基底材料的改性方法,是在使基底材料与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液相接触的状态下照射放射线。例如,基底材料为薄膜的情况下,优选在使基底材料浸渍在含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液中的状态下照射放射线。此外,在基底材料为中空丝膜等的中空基底材料,并且要赋予亲水性的部位为中空部内表面的情况下,优选向中空部的内部中填充上述水溶液,进行放射线的照射。此外,在基底材料为内装在组件内的情况下,优选将上述水溶液填充在组件内,对每个组件进行放射线照射。例如,如果为人工肾脏的话,由于分离膜内装在组件内,因此可以向组件内填充包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液,对每个组件进行放射线照射,也可以仅在分离膜浸渍在含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液中的状态照射放射线,此后将其组装入组件中。但是,由于可同时进行改性和灭菌,因此更优选在组件内填充包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液,对每个组件进行放射线照射的方式。
此外,优选在将基底材料用包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液湿润的状态下照射放射线。在此所述的湿润状态指的是,除去浸渍过基底材料的水溶液,但处于非干燥状态的情况。尽管对其无特别限定,但是优选相对于基底材料的干燥状态含1重量%或其以上的水分。即,也可以将基底材料浸渍在上述水溶液中,从该水溶液中打捞上来之后,进行放射线照射。此外,也可以在包含基底材料的组件内填充上述水溶液后,通过通入氮气流等,从组件内排除大部分水溶液后,照射放射线。
作为这些方法以外的方法,也可以预先将基底材料浸渍在亲水性聚合物水溶液中等,在基底材料表面上涂布亲水性聚合物后,浸渍在含抗氧化剂的溶液中,进行γ线的照射。在该情况下,也可有效地对基底材料表面进行亲水化。
在赋予亲水性聚合物的情况下,根据基底材料的种类和改性方法可进行各种控制。例如,在基底材料为中空丝膜的情况下,在中空丝膜内侧中通过包含亲水性聚合物的水溶液后照射放射线的情况下,可在中空丝膜的内表面上固定亲水性聚合物。这在如人工肾脏那样的仅内表面流通血液的目的中使用的情况下为优选的方法。此外,在对中空丝膜的外侧也进行亲水化处理的情况下,使中空丝膜的外侧也接触含亲水性聚合物的水溶液即可。例如,在中空丝膜内装在组件外壳内的情况下,在中空丝膜和组件外壳之间的空间中,填充包含亲水性聚合物的水溶液即可。
此外,在基底材料为分离膜的情况下,在通过膜过滤包含亲水性聚合物的水溶液的同时进行填充的情况下,由于在膜表面上亲水性聚合物被浓缩,因此在想要将表面进一步亲水化时的有效方法。此时,作为亲水性聚合物,如果采用难以透过膜的高分子、例如高分子量的亲水性聚合物,由于在膜表面上亲水性聚合物进一步被浓缩,因此可获得更高的效果。
另一方面,在采用低分子量的亲水性聚合物的情况下,可直至膜内部进行亲水化处理。例如在通过过滤或透析分离生物体物质并进行一部分回收的膜,即所谓生物体成分分离膜中,仅对膜表面进行亲水化处理时,不能抑制膜内部中生物体成分的吸附。因此,在生物体成分分离膜中,优选直至膜内部进行亲水化处理的形态。
在本发明中,通过使包含多个基底材料的体系与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,同时对该多个基底材料进行放射线照射,可一次性地对多个基底材料进行改性。特别是该多个基底材料分别由不同材料形成的情况下,效果较大。在通常的改性方法中,由于对基底材料的依赖性较大,因此难以对不同材料形成的多种基底材料同时改性。
在此,由多种基底材料构成的体系指的是,含进出口部、分离膜和回路的分离膜体系等。例如、人工肾脏、外毒素吸附柱等血液净化用组件,导尿管、血液回路、腔室、组件的入口和出口等的进出口部、由与分离膜等不同的材料形成的多种基底材料构成。在本发明中,可对这些结构的全部或一部分进行同时改性。在进出口部、分离膜和回路中,优选对其中至少一部分进行改性。作为一个实例,在为人工肾脏***的情况下,可在中空丝膜组件中,将组件的入口和出口的进出口部以及血液回路连接,从血液回路进行亲水性聚合物水溶液的流通,在整个体系中填充的状态下进行放射线照射。
作为血液净化用组件的制造方法,根据其用途可采用各种方法,但作为较大的工序,可分为血液净化用分离膜的制造工序,以及将该分离膜组装到组件中的工序。
以下示出了人工肾脏中采用的中空丝膜组件的制造方法的一个实例。作为在人工肾脏中内装的中空丝膜的制造方法,有如下的方法。即,将聚砜或聚乙烯吡咯烷酮溶解在良溶剂或包含良溶剂的混合溶剂形成的溶液作为原液。聚合物浓度优选为10~30重量%,更优选为15~25重量%。聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的重量比率,优选为20∶1~1∶5,更优选为5∶1~1∶1。作为良溶剂,优选N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷等。将该原液从双重环状模口外侧的管吐出,使其在干式部中行走后,导入至凝固浴中。从双重环状模口的内侧的管吐出用于形成中空部的注入液或者气体。此时,由于干式部的湿度产生影响,因此在干式部处的行走中,通过从膜外表面进行水分补给,加速了外表面附近处相分离的动作,孔径扩大,结果还可减少透析时透过/扩散的障碍。但是,在湿度过高时,在外表面处原液凝固成为主导,并且孔径变小,结果有透析时透过/扩散障碍增加的倾向。因此,作为相对湿度优选为60~90%。此外,作为注入液的组成,从处理适应性出发,优选采用以原液中使用的溶剂为基本组成的注入液。作为注入液浓度,例如在采用二甲基乙酰胺的情况下,可合适的采用45~80重量%,更优选采用60~75重量%的水溶液。
作为在组件中内装中空丝膜的方法,对其无特别限定,以下示出了一个实例。首先将中空丝膜切断成所需的长度,将所需根数束缚在一起后装入筒状外壳中。此后,将两端暂时盖上,在中空丝膜的两端部处装入浇注剂。此时在采用离心机使组件旋转的同时装入浇注剂的方法,由于浇注剂可均匀地填充,因此为优选方法。在浇注剂固化后,将中空丝膜的两端部切断,使其开口,获得中空丝膜组件。
图1示出了采用了由这种方式获得的中空丝膜组件的人工肾脏体系的基本结构的一个实例。在圆筒状塑料外壳7中***中空丝膜5的丝束,将中空丝的两端部用树脂进行密封。在外壳7上设置有透析液导入口8和导出口9,在中空丝膜5的外部流过透析液、生理食盐水、过滤水等。在外壳7的端部处分别设置有入口侧进出口部1和出口侧进出口部2。血液6由设置在入口侧进出口部1处的血液导入口3导入,利用漏斗状进出口部1,导入至中空丝膜5的内部。由中空丝膜5过滤了的血液6由出口侧进出口部2聚积,从血液导出口4排出。血液导入口3和血液导出口4与血液回路11连接。
以下列举实施例对本发明进行说明,但本发明不受这些实施例的限定。
1.基底材料的制作方法
(聚砜膜1的制作)
向80重量份N,N’-二甲基乙酰胺中加入100重量份聚砜(テイジンアモコ社制作的ユ一デル(注册商标)P-3500),在室温下溶解后,获得制膜原液。通过采用电热板,在表面温度已经加热至100度的玻璃板上浇注上述制膜原液,形成厚度为203微米的膜。表面温度采用接触式温度计进行测定。浇注后,在电热板上放置5分钟,使溶剂蒸发后,将每一玻璃板浸渍在水浴中,获得聚砜薄膜1。在此在水浴中浸渍的原因是使聚砜膜容易从玻璃板剥离。
(中空丝膜组件1的制作)
向72重量份N,N’-二甲基乙酰胺和1重量份水的混合溶剂中加入18重量份聚砜(テイジンアモコ社制作的ユ一デル(注册商标)P-3500)和9重量份聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K30),在90℃下加热14小时溶解后,获得制膜原液。将该制膜原液从外径为0.3mm、内径为0.2mm的孔板型双重圆筒型模口外侧的管吐出。作为芯部液体,从内侧管吐出由58重量份N,N’-二甲基乙酰胺和42重量份水形成的溶液。吐出的制膜原液通过干式长度350mm后,被导入至100%水的凝固浴中,获得中空丝。
将10000根所得的中空丝,按照图1所示的方式***至具有透析液入口和透析液出口的圆筒状塑料外壳中,两端用树脂密封,制作出有效膜面积为1.6m2的人工肾脏用中空丝膜组件1。
(中空丝膜组件2的制作)
向75重量份二甲基亚砜中加入5重量份iso(全同立构)-聚甲基丙烯酸甲酯和20重量份syn(间同立构)-聚甲基丙烯酸甲酯,加热溶解后,获得制膜原液。将该制膜原液从孔板型双重圆筒型模口外侧的管吐出。在空气中通过200mm后,被导入至100%水的凝固浴中,获得中空丝。此时,从内侧管吐出作为内部注入气体的干燥氮气。所得的中空丝的内径为0.2mm,膜厚为0.03mm。采用与中空丝膜组件1一样的方式,采用10000根所得的中空丝,制作出有效膜面积为1.6m2的中空丝膜组件2。
2.测定方法
(1)可溶性亲水性聚合物的量的测定
将测定试样干燥,测定干燥重量后,将其溶解在基底材料和亲水性聚合物均可溶解的溶剂中。在该溶液中添加可溶解亲水性聚合物,但是不溶解基底材料的溶剂。通过该操作,使得基底材料和基底材料上固定的亲水性聚合物沉淀。另一方面,可溶性亲水性聚合物直接溶解。该上部澄清液中所含的亲水性聚合物的量通过HPLC(高速液相色谱)进行定量,求出测定试样每一单位重量所含的可溶性亲水性聚合物的重量。另一方面,通过对测定试样进行元素分析,求出测定试样每一单位重量所含的全部亲水性聚合物的重量。测定试样每一单位重量所含的可溶性亲水性聚合物的重量与测定试样每一单位重量所含的全部亲水性聚合物的重量的比值就是可溶性亲水性聚合物的量。
亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、基底材料为ユ一デル(注册商标)P-3500的情况下,按照以下方式进行测定。将干燥的测定试样溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中,使其浓度为2.5重量%。在搅拌该溶液的同时,每次滴加几滴水,添加至1.7倍的量,使基底材料聚合物析出。此时如果一次性加入水,则聚砜将以卷入可溶性聚乙烯吡咯烷酮的状态析出,不能准确地测定,因此需要注意。可溶性聚乙烯吡咯烷酮与分散的聚砜微粒一起包含在溶液中。采用HPLC用非水系过滤器(東ソ一制造、2.5微米的直径)过滤溶液,除去溶液中的聚砜微粒后,在以下的条件下用HPLC对滤液中所含的聚乙烯吡咯烷酮进行定量。
装置:Waters、GPC-244
柱:TSKgel GMPWXL 2根
溶剂:水系、0.1M氯化铵、0.1N的氨、pH为9.5
流速:1.0ml/min
温度:23℃
从滤液中所含的聚乙烯吡咯烷酮的量求出测定试样每单位重量中所含的可溶性聚乙烯吡咯烷酮的重量。其与进行元素分析求出的测定试样每单位重量中所含的全部聚乙烯吡咯烷酮的重量的比值为可溶性聚乙烯吡咯烷酮的量。
(2)亲水性聚合物的溶出性实验
除去浸渍测定试样用的亲水性聚合物水溶液后,在相对于改性基底材料表面部分的面积为0.25ml/cm2的量的水中,在37℃下浸渍测定试样4小时,由此对溶出的亲水性聚合物进行定量。
在测定试样为上述中空丝膜组件1的情况下,按照以下方式进行测定。中空丝膜组件1的血液侧用室温的700ml超纯水进行清洗,对透析液侧用室温的2500ml超纯水进行洗净后,再次对血液侧用室温的300ml超纯水进行清洗,将填充液中原本存在的亲水性聚合物进行流过清洗。此后,采用加热至37℃的4000ml的超纯水对血液侧进行灌流,其流速为200ml/分钟,时间为4小时。此后,将灌流液浓缩至200倍,采用GPC(凝胶渗透色谱)进行测定。由该值算出溶出至灌流液中的亲水性聚合物的总量。亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮的情况下,作为GPC的测定条件,柱使用GMPWXL,流速为0.5ml/分钟、溶剂为添加了0.1N硝酸锂的甲醇∶水=1∶1(体积比)的混合溶剂,柱温度为40℃。聚乙烯吡咯烷酮浓度的检测线采用BASF社制作的K90。
(3)紫外吸收值的最大增加值的测定
对与测定试样接触的亲水性聚合物水溶液在放射线照射前后、在波长260nm到300nm范围内的紫外吸收值进行测定。将约3ml供测定用的水溶液装入光路长为1cm的石英池中,采用日立社制造的U-2000型分光光度计,在室温下进行测定。从放射线照射后的紫外吸收值减去放射线照射前的紫外吸收值,求出紫外吸收值的增加值。将波长260nm到300nm范围内的最大增加值作为紫外吸收值的最大增加值。
测定试样为中空丝膜组件,在血液侧填充了亲水性聚合物水溶液的情况下,对于放射线照射后的水溶液,仅将自然下落而滴下的部分作为试样。另外,在血液侧填充了亲水性聚合物水溶液后,通过吹气等进行排液,在湿润状态下进行放射线照射的情况下,有时也会发生水溶液自然下落但不滴下的情况。此时,向组件内再次填充水后,在室温下放置1小时或其以上的时间后,将自然下落而滴下的血液侧的水作为试样即可。
在湿润状态下对中空丝膜组件以外的基底材料进行放射线照射的情况下,将基底材料浸渍在0.1ml/cm2的量的水中,并在室温下浸渍1小时后,测定该水,采用将该测定值放大20倍的值。由于该值是相对于上述中空丝膜组件内表面积的血液侧的填充液的量,即,浴比为0.005ml/cm2,因此意味着该值按照浴比进行一致性换算。当采用0.1ml/cm2量的水,不能浸渍基底材料的情况下,可适宜地增加水量进行测定,按照浴比相当于0.005ml/cm2那样进行换算即可。
(4)表面亲水性聚合物的量的测定
表面的亲水性聚合物的量采用X射线光电子分光法(ESCA)进行测定。作为测定装置采用ESCALAB220i XL,将试样固定在装置中,使相对于X射线的入射角的检测器角度为90度进行测定。试样为薄膜的情况下,测定浇注时的玻璃面。此外,试样为中空丝膜的情况下,采用单刃将中空丝膜切成半圆筒状,测定中空丝膜的内表面。测定试样采用超纯水进行漂洗后,在室温、0.5托下干燥10小时,此后供于测定。
亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、基底材料为ユ一デル(注册商标)P-3500的情况下,采用由ESCA测定获得的、C1s、N1s、S2p光谱的面积强度,采用装置附属的相对灵敏度系数,求出氮的表面量(a)和硫的表面量(b),根据以下公式求出表面聚乙烯吡咯烷酮的量。
表面聚乙烯吡咯烷酮的量(重量%)=a×100/(a×111+b×442)
(5)聚乙二醇的固定化密度的测定
将放射线照射后的中空丝浸渍在相对于每1m2基底材料表面积为1升的37℃的蒸馏水中,并浸渍1小时,交换蒸馏水使溶出至蒸馏水中的聚乙二醇的量为1mg或其以下的同时进行清洗,除去未固定在基底材料上的聚乙二醇。将洗净的基底材料在50℃、0.5托下干燥10小时。将10~100mg干燥的基底材料取到实验管中,向其中添加2ml醋酸酐和对甲苯磺酸的混合溶液,在120度下进行约1小时的乙酰化。冷却后用2ml的纯水将器壁清洗完毕后,采用20%的碳酸氢钠中和。中和后的溶液用5ml三氯甲烷萃取,采用气相色谱(以下简称为GC)对萃取物进行分析。以下示出了GC分析条件。采用预先制作的检测线,求出固定在基底材料上的聚乙二醇的量。
(GC分析条件)
装置:Shimazu GC-9A
柱:Supelcowax-1060m×0.75mmI.D.
载气:氦
检测器:FID(H2入口:0.7kg/cm2,空气入口:0.6kg/cm2,温度:200℃)
柱温:80℃保持5分钟-(20分钟)-200℃保持5分钟
注射温度:200℃
(6)接触角的测定
采用协和表面化学社制作的接触角计CA-D进行测定。测定在室温被调温至25度的房间中进行。
(7)薄膜的兔血小板附着试验方法
将测定薄膜平板状地设置在18mmφ的聚苯乙烯制成的圆筒管的底部,向该圆筒管灌满生理食盐水。当在薄膜表面上存在污染物、刮伤或折痕等时,在该部分上附着血小板,不能进行准确的评价,因此需要注意。将3.2%的柠檬酸3钠的2水合物水溶液和家兔新鲜血液按照1∶9(体积比)混合,将所得的血液在1000rpm下离心分离10分钟,取上部澄清液(作为血浆1)。此后,将已取出上部澄清液后的血液在3000rpm下再次离心分离10分钟,取出上部澄清液(作为血浆2)。向血浆1中添加血浆2,进行稀释(血浆2比血浆1的血小板的浓度低),配制出血小板数目为20×106个/ml的富血小板血浆(称为PRP)。除去备好的圆筒管的生理食盐水后,加入1.0ml的PRP,在37℃下振荡1小时。此后,用生理食盐水将测定薄膜清洗3次,采用3%的戊二醛水溶液对血液成分进行固定,用蒸馏水洗净后,进行5小时或其以上的减压干燥。
将该薄膜用双面胶贴附在扫描型电子显微镜的试样台上后,通过溅射在表面上形成Pt-Pd的薄膜,将其作为试样。用扫描型电子显微镜(日立社制作S800)观察试样表面。由于薄膜和圆筒管的粘结部容易滞留血液,因此主要以3000倍的倍率观察薄膜中央部,数出1个视野中(1.12×103微米2)的附着血小板数目。将薄膜中央附近处不同的10个视野中的附着血小板数的平均值除以1.12所得的值作为血小板附着数(个/1.0×103微米2)。
(8)薄膜的人类血小板附着实验方法
用双面胶将测定的薄膜固定在18mmφ的聚苯乙烯制成的圆形板上。当在薄膜表面上存在污染物、刮伤或折痕等时,在该部分上附着血小板,不能进行准确的评价,因此需要注意。在切成筒状的Falcon(注册商标)管(18mmφNo.2051)中安装该圆形板,使贴附了薄膜的面到达圆筒内部中,用石蜡将间隙填埋。用生理食盐水将该圆筒管内洗净后,用生理食盐水灌满。对人的静脉血进行采血后,立即添加肝素至50U/ml。将上述圆筒管内的生理食盐水废弃后,将上述血液在采血后的10分钟以内,在圆筒管中装入1.0ml,在37℃下振荡1小时。此后,用10ml的生理食盐水洗净测定薄膜,采用2.5%的戊二醛生理食盐水对血液成分进行固定,用20ml的蒸馏水洗净。将洗净了的薄膜在常温下和0.5托下进行10小时的减压干燥。此后,通过溅射在薄膜表面上形成Pt-Pd的薄膜,将其作为试样。用场致发光型扫描型电子显微镜(日立社制作S800)以1500倍的倍率观察试样表面,数出1个视野中(4.3×103微米2)的附着血小板数目。将薄膜中央附近处不同的10个视野中的附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/4.3×103微米2)。
(9)中空丝膜的兔血小板附着实验方法
将30根中空丝分离膜束缚在一起,以不闭塞中空丝中空部的方式,用环氧类浇注剂将两个末端固定在玻璃管组件外壳上,制成微型组件。该微型组件的直径为约7mm,长度为约10cm。该微型组件的血液入口和透析液出口用硅氧烷管连接,从血液出口以10ml/分钟的流速流通100ml蒸馏水,将中空丝和组件的内部洗净。此后,填充生理食盐水,将透析液入口和出口盖住。此后,从血液入口以0.59ml/分钟的流速,注入2小时的生理食盐水以后,将7ml由3.2%的柠檬酸3钠的2水合物水溶液和家兔新鲜血液按照1∶9(体积比)混合而成的血液以0.59ml/分钟的流速灌流1小时。此后,用10ml的生理食盐水用10ml的注射器洗净后,向中空丝的内部和透析液侧均填充3%的戊二醛水溶液,放置一晚上以上的时间,进行戊二醛固定。此后,用蒸馏水将戊二醛洗净,从微型组件切出中空丝膜,进行5小时或其以上的减压干燥。将中空丝膜用双面胶贴附在扫描型电子显微镜的试样台上后,在纵向上切割,露出内表面。此后,通过溅射在试样上形成Pt-Pd的薄膜。用扫描型电子显微镜(日立社制作S800)以3000倍的倍率观察试样的内表面,数出1个视野中(1.12×103微米2)的附着血小板数目。将不同的10个视野中的附着血小板数的平均值除以1.12所得的值作为血小板附着数(个/1.0×103微米2)。
(10)中空丝膜的人类血小板附着实验方法
在18mmφ的聚苯乙烯制成的圆形板上贴附双面胶,在其上固定中空丝膜。将所贴附的中空丝膜用单刃切割为半圆筒状,使中空丝膜的内表面露出。当在中空丝的内表面上存在污染物、刮伤或折痕等时,在该部分上附着血小板,不能进行准确的评价,因此需要注意。在切成筒状的Falcon(注册商标)管(18mmφNo.2051)中安装该圆形板,使贴附了中空丝膜的面到达圆筒内部中,用石蜡将间隙填埋。用生理食盐水将该圆筒管内洗净后,用生理食盐水灌满。对人的静脉血进行采血后,立即添加肝素至50U/ml。将上述圆筒管内的生理食盐水废弃后,将上述血液在采血后的10分钟以内,在圆筒管中装入1.0ml,在37℃下振荡1小时。此后,用10ml的生理食盐水将中空丝膜洗净,采用2.5%的戊二醛生理食盐水对血液成分进行固定,用20ml的蒸馏水洗净。将洗净了的中空丝膜在常温下和0.5托下进行10小时的减压干燥。将该薄膜用双面胶贴附在扫描型电子显微镜的试样台上。此后,通过溅射在中空丝膜表面上形成Pt-Pd的薄膜,将其作为试样。将该中空丝膜的内表面用场致发光型扫描型电子显微镜(日立社制作S800)以1500倍的倍率观察试样的内表面,数出1个视野中(4.3×103微米2)的附着血小板数目。在中空丝纵向上的中央附近处的不同的10个视野中的附着血小板数的平均值作为血小板附着数(个/4.3×103微米2)。这是由于中空丝的纵向上的端部处容易滞留血液。
(11)人工肾脏用血液回路的人类血小板附着实验方法
将人工肾脏用血液回路细切成0.1g(在为网部分时,为0.01g)的小片。对切细的小片按照上述第(9)项的方式,进行人类血小板附着实验。
另外,在上述(7)~(11)项的血小板附着实验中,为确认实验是否适当,在每次实验均引入正对照和负对照为基准。所谓正对照指的是已知血小板附着较多的试样。而负对照指的是已知血小板附着较少的试样。在人类血小板附着实验中,在上述实验条件下血小板的附着数为40(个/4.3×103微米2)或其以上的试样作为正对照。同样地,血小板的附着数为5(个/4.3×103微米2)或其以下的试样作为负对照。在兔血小板附着实验中,血小板的附着数为30(个/1.0×103微米2)或其以上的试样作为正对照,血小板的附着数为5(个/1.0×103微米2)或其以下的试样作为负对照。在以下的实施例中,作为正对照,采用東レ社制作的人工肾脏“フイルトライザ一”BG-1.6U的中空丝膜,作为负对照,采用川澄化学社制作的人工肾脏PS-1.6UW的中空丝膜。进行实验后,当正对照的血小板附着数在上述值或其以上,并且负对照的血小板附着数在上述值或其以下时,采用测定值。对照的血小板附着数偏离上述范围时,考虑到可能是由于血液的新鲜度较差,或者血液过度活化等造成,因此进行修正实验。
(12)IL-6的吸附实验
将30根与中空丝膜组件2中使用的相同的中空丝分离膜束缚在一起,以不闭塞中空丝中空部的方式,用环氧类浇注剂将两个末端固定在玻璃管组件外壳上,制成微型组件。该微型组件的直径为约7mm,长度为约10cm。该微型组件的血液入口和透析液出口用硅氧烷管连接,从血液出口以10ml/分钟的流速流通100ml蒸馏水,将中空丝和组件的内部洗净。此后,填充PBS(日水制药社制作的ダルベツコPBS(-))水溶液,将透析液入口、出口进行罩盖。
向10ml人类血浆中添加IL-6,将其浓度调整为1ng/ml(作为液1)。盖住透析液入口和透析液出口,用硅氧烷管连接血液侧入口和血液侧出口,以1ml/分钟的流速,在37℃下灌流液1,时间为4小时。对灌流前后的IL-6进行定量,由IL-6的减少量算出基底材料的吸附量。
(13)氧化LDL吸附除去实验方法
(a)抗氧化LDL抗体的制作
采用板部等制作的抗体(H.Itabe等,J.Biol.Chem.269:15274、1994)。即,将向小鼠注射人类粥样硬化病巢匀浆进行免疫,从该小鼠的脾脏制作杂种细胞。选择与硫酸铜处理LDL反应的得到抗氧化LDL抗体。所得的抗氧化LDL抗体种类为小鼠IgM,与未处理的LDL、乙酰基LDL、丙二醛LDL不发生反应。另一方面,该抗氧化LDL抗体包含磷脂酰胆碱的醛衍生物和氢过氧化物,并且与磷脂酰胆碱过氧化反应产物发生反应。将该抗氧化LDL抗体溶解在包含150mM的NaCl的10mM硼酸缓冲液(pH为8.5)中,使用该溶液(蛋白质浓度为0.60mg/ml)。
(b)氧化LDL的配制
对市售的LDL(フナコシ制造)进行脱盐后,用磷酸缓冲液(以下简称为PBS)进行稀释,使其浓度达到0.2mg/ml。此后,添加2重量%的0.5mM的硫酸铜水溶液,在37℃下反应5小时。向所得的溶液中添加25mM的乙二胺四醋酸(EDTA),使其成为1重量%,还添加10重量%的叠氮化钠,使其成为0.02重量%,制作出氧化LDL的标样。
(c)氧化LDL浓度的测定
将上述抗氧化LDL抗体用PBS进行稀释,使其浓度为5微克/ml,将其分别注入96孔板中,使每孔为100μl/孔。在室温下振荡2小时后,在4℃下放置1晚或其以上的时间,使抗体吸附在壁上。
舍弃孔中的抗体溶液,向每个孔中分别注入200μl的包含1%牛血清白蛋白(BSA、フラクションV、生化学工业)的Tris-盐酸缓冲液(pH8.0)。在室温下振荡2小时,对壁进行封闭后,舍弃孔中的BSA溶液,向每个孔中分别注入100μl的包含氧化LDL的血浆和制作检测线用的标准液。此后,在室温下振荡30分钟后,在4℃下放置1晚。
恢复至室温,舍弃孔中的溶液,用含0.05%トウイ一ン(注册商标)-20的Tris-盐酸缓冲液(pH8.0)清洗孔3次。向洗净的每个孔中分别注入100μl的用PBS稀释了2000倍的羊抗载脂蛋白B(ApoB)抗体。在室温下振荡2小时后,舍弃孔中的抗载脂蛋白B抗体,用含0.05%トウイ一ン-20的Tris-盐酸缓冲液(pH8.0)清洗孔3次。向洗净的每个孔中分别注入100μl稀释了的碱性磷酸酶标识的驴抗绵羊IgG抗体,其中该抗体用含2%的ブロツクエス(大日本制药)的三羟甲基氨基甲烷(Tris)-盐酸缓冲液稀释了2000倍,在室温下振荡2小时。此后,舍弃孔中的标识抗体,用含0.05%トウイ一ン-20的三羟甲基氢基甲烷(Tris)-盐酸缓冲液(pH8.0)清洗孔3次。进一步用三羟甲基氨基甲烷(Tris)-盐酸缓冲液(pH8.0)清洗2次。接着,向每个孔中分别注入100μl的1mg/ml对硝基苯基磷酸溶液(0.0005M MgCl2、1M二乙醇胺缓冲液、pH为9.8)。在适当的时间、温度下使其反应后,采用平板读取器测定在415nm波长处的吸光度。由标样结果减去检测线,确定氧化LDL的浓度。
(d)氧化LDL吸附除去率的测定
向健康者的血浆(日本人、30岁、LDL(β脂蛋白)浓度为275mg/dl,HDL-胆甾醇浓度为70mg/dl)中添加上述氧化LDL,使其浓度达到2微克/ml。
将70根中空丝膜束缚在一起,将其***直径为约7mm,长度为约12cm的玻璃管组件外壳中。中空丝膜的两个末端采用环氧类浇注剂进行固定,且不闭塞中空丝膜的中空部,由此制作出微型组件(内表面积微53cm2)。用超纯水在37℃下将微型组件清洗30分钟。此后,将微型组件的两端通过内径为7mm(外径为10mm)、长度为2cm的硅氧烷管(制品名称为ARAM(注册商标))和异形连接器与内径为0.8mm、外径为1mm,长度为37cm的硅氧烷管(制品名称为ARAM(注册商标))相连,将1.5ml上述血浆在氮气气氛下以0.5ml/分钟的流量在25℃下,在中空丝膜中灌流4小时。每1m2中空丝膜表面积的血浆量为2.8×102ml/m2。此外,仅对未连接微型组件的硅氧烷管进行灌流操作。通过对灌流前后血浆中氧化LDL浓度进行定量,根据以下公式分别计算出吸附除去率。
氧化LDL吸附除去率(%)=微型组件中氧化LDL的吸附除去率(%)-仅硅氧烷管中氧化LDL的吸附除去率(%)
氧化LDL吸附除去率(%)=100×(灌流前的浓度-灌流后的浓度)/灌流前的浓度
(实施例1)
采用上述聚砜薄膜1作为基底材料。采用含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.5重量%作为抗氧化剂的乙醇的水溶液,将基底材料浸渍在其中,照射γ线。γ线吸收线量为27kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,去除吸附的聚乙烯吡咯烷酮。分别实施该薄膜的表面聚乙烯吡咯烷酮的量的测定、表面接触角的测定,血小板附着实验和可溶性亲水性聚合物的量的测定。结果均示于表1,可知获得了可溶性亲水性聚合物的量较小,亲水性高,血小板数较小、血液适应性高的聚砜薄膜。
(比较例1)
将上述聚砜薄膜1在纯水中用γ线照射。γ线吸收线量为28kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟。分别实施该薄膜的表面聚乙烯吡咯烷酮的量的测定、表面接触角的测定,血小板附着实验和可溶性亲水性聚合物的量的测定。结果均示于表1,通过与实施例1比较,可知获得了血小板数附着较多、血液适应性低的聚砜薄膜。
(比较例2)
将上述聚砜薄膜1在包含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.5重量%作为抗氧化剂的乙醇的水溶液中,在室温下放置3日。此后,将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟。分别实施该薄膜的表面聚乙烯吡咯烷酮的量的测定、表面接触角的测定,血小板附着实验和可溶性亲水性聚合物的量的测定。结果均示于表1,通过与实施例1比较,可知获得了接触角较大、亲水性低、血小板数附着较多、血液适应性低的聚砜薄膜。
(比较例3)
不对上述聚砜薄膜1进行γ线照射,用纯水对该薄膜进行漂洗,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟。分别实施该薄膜的表面聚乙烯吡咯烷酮的量的测定、表面接触角的测定,血小板附着实验和可溶性亲水性聚合物的量的测定。结果均示于表1,通过与实施例1比较,可知获得了接触角较大、亲水性低、血小板数附着较多、血液适应性低的聚砜薄膜。
表1-1
γ线吸收量 | 亲水性聚合物 | 抗氧化剂 | 表面聚乙烯吡咯烷酮的量 | |
实施例1 | 27kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 乙醇0.5重量% | 21重量% |
比较例1 | 28kGy | 无 | 无 | <2重量% |
比较例2 | 0kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 乙醇0.5重量% | 5重量% |
比较例3 | 0kGy | 无 | 无 | <2重量% |
表1-2
接触角 | 人类血小板吸附数(个/4.3×103微米2) | 兔血小板吸附数(个/103微米2) | 可溶性亲水性聚合物的量(%) | |
实施例1 | 41° | 0.1 | 0.1 | 0.2 |
比较例1 | 43° | 83 | 60 | 0 |
比较例2 | 80° | 78 | 50 | 0.1 |
比较例3 | 82° | 77 | 58 | 0 |
(实施例2)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.5重量%作为抗氧化剂的乙醇的水溶液,用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。对于该组件,进行聚乙烯吡咯烷酮的溶出实验,结果聚乙烯吡咯烷酮的溶出量为0.15mg/m2。此外,切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。
(实施例3)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和500ppm作为抗氧化剂的焦亚硫酸钠的水溶液,用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。
(比较例4)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml的纯水,用纯水填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。通过与实施例2、3相比,其血小板附着数较多。另外,测定该组件血液侧填充液的由γ线照射产生的在260nm到300nm波长范围内紫外吸收值的最大增加值。另外,采用与中空丝膜组件1一样的中空丝膜制作微型组件,供于氧化LDL吸附实验。结果如表3所示,与固定有阳离子型亲水性聚合物的中空丝膜相比,氧化LDL的吸附除去率较低。
(比较例5)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)的水溶液,用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。与实施例2、3相比,其血小板附着数较多。
(比较例6)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.5重量%作为抗氧化剂的乙醇的水溶液,用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。与实施例2、3相比,其血小板附着数较多。
(比较例7)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含500ppm作为抗氧化剂的焦亚硫酸钠的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该微型组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。与实施例2、3相比,其血小板附着数较多。
(比较例8)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.5重量%作为抗氧化剂的乙醇的水溶液,在组件内用该水溶液充填。填充后在室温下放置3天,此后对该组件进行聚乙烯吡咯烷酮溶出性实验。结果,聚乙烯吡咯烷酮的溶出量为0.68mg/m2。与实施例2相比,聚乙烯吡咯烷酮的溶出量较多。切割该组件的中空丝,评价其表面聚乙烯吡咯烷酮的量,可溶性亲水性聚合物的量和血小板附着数。结果均示于表2。即可认为,由于未进行γ线照射,因此血小板附着数降低,但因为聚乙烯吡咯烷酮未发生接枝,或者交联,因此聚乙烯吡咯烷酮的溶出量较多。
表2-1
γ线吸收量 | 亲水性聚合物 | 抗氧化剂 | |
实施例2 | 29kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 乙醇0.5重量% |
实施例3 | 29kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 焦亚硫酸钠500ppm |
比较例4 | 28kGy | 无 | 无 |
比较例5 | 29kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 无 |
比较例6 | 29kGy | 无 | 乙醇0.5重量% |
比较例7 | 29kGy | 无 | 焦亚硫酸钠500ppm |
比较例8 | 0kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 乙醇0.5重量% |
表2-2
人类血小板吸附数(个/4.3×103微米2) | 兔血小板吸附数(个/103微米2) | 可溶性亲水性聚合物的量(%) | |
实施例2 | 0.1 | 0.1 | 9 |
实施例3 | 0.1 | 0.1 | 8.5 |
比较例4 | 65 | 48 | 3.5 |
比较例5 | 30 | 25 | 3.6 |
比较例6 | 25 | 22 | 9.7 |
比较例7 | 31 | 18 | 9.5 |
比较例8 | 0.5 | 1 | 73.3 |
(实施例4)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为阴离子性亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.1重量%作为阳离子性亲水性聚合物的聚乙烯亚胺(BASF社制作、重均分子量为100万)的水溶液,用该水溶液填充该组件。此后,对该微型组件照射γ线。γ线吸收线量为27kGy。对该组件的血液侧填充液测定由γ线照射引起的在260nm到300nm的范围内紫外吸收值的最大增加值。切割该组件的中空丝,评价血小板附着数。此外,采用与中空丝膜组件1相同的中空丝膜制作微型组件,供于氧化LDL吸附实验。结果示于表3。
(实施例5)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为阳离子性亲水性聚合物的聚乙烯亚胺(BASF社制作、重均分子量为100万)和作为抗氧化剂的乙醇的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为29kGy。对该组件的血液侧填充液测定由γ线照射引起的在260nm到300nm的范围内紫外吸收值的最大增加值。结果如表3所示,与比较例9相比可知,紫外吸收值的最大增加值被抑制为较低。切割该组件的中空丝,评价血小板附着数。此外,采用与中空丝膜组件1相同的中空丝膜制作微型组件,供于氧化LDL吸附实验。结果示于表3。
(比较例9)
向上述中空丝膜组件1的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.1重量%作为阳离子性亲水性聚合物的聚乙烯亚胺(BASF社制作、重均分子量为100万)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件的血液侧填充液测定由γ线照射引起的在260nm到300nm的范围内紫外吸收值的最大增加值。切割该组件的中空丝,评价血小板附着数。此外,采用与中空丝膜组件1相同的中空丝膜制作微型组件,供于氧化LDL吸附实验。结果均示于表3。与实施例4相比,其血小板附着数较多。
表3-1
γ线吸收量 | 阴离子型亲水性聚合物 | 阳离子型亲水性聚合物 | 抗氧化剂 | |
实施例4 | 27kGy | 聚乙烯吡咯烷酮0.1重量% | 聚乙烯亚胺0.1重量% | 无 |
实施例5 | 29kGy | 无 | 聚乙烯亚胺0.1重量% | 乙醇0.5重量% |
比较例9 | 28kGy | 无 | 聚乙烯亚胺0.1重量% | 无 |
比较例4 | 28kGy | 无 | 无 | 无 |
表3-2
人类血小板吸附数(个/4.3×103微米2) | 可溶性亲水性聚合物的量(%) | 紫外吸收值的最大增加值 | 氧化LDL吸附除去率(%) | |
实施例4 | 0.2 | 10 | 0.60 | 26 |
实施例5 | 12 | 12 | 0.25 | 27 |
比较例9 | 14 | 8.7 | 0.61 | 30 |
比较例4 | 65 | 3.5 | 0.15 | 10 |
(实施例6)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.075重量%作为亲水性聚合物的聚乙二醇(日本油脂社制作的マクロゴ一ル(注册商标)6000)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行聚乙二醇固定化密度测定、血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(实施例7)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向该组件的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙二醇(日本油脂社制作的マクロゴ一ル(注册商标)6000)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行聚乙二醇固定化密度测定、血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(实施例8)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向该组件的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制作的K90)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(比较例10)
向上述中空丝膜微型组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向该组件的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.010重量%作为亲水性聚合物的聚乙二醇(日本油脂社制作的マクロゴ一ル(注册商标)6000)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行聚乙二醇固定化密度测定、血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(比较例11)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向该组件的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙二醇(ナカライテスク制作的聚乙二醇#200)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行聚乙二醇固定化密度测定、血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(比较例12)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,向该组件的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入1000ml含0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙二醇(SCIENTIFIC POLYMERS PRODUCTS,INC.制作、Mw为900000)的水溶液。用该水溶液填充该组件。此后,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行聚乙二醇固定化密度测定、血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
(比较例13)
向上述中空丝膜组件2的血液侧和透析液侧中分别进行通液,均通入5000ml 40℃的超纯水洗净。此后,用超纯水填充该组件,对该组件照射γ线。γ线吸收线量为28kGy。对该组件进行血小板附着实验和IL-6吸附实验。结果如表4所示。
表4
兔血小板吸附数(个/103微米2) | IL-6吸附量(ng/cm2) | 聚乙二醇固定化密度(mg/m2) | |
实施例6 | 0.56 | 0.209 | 384 |
实施例7 | 0.43 | 0.180 | 353 |
实施例8 | 0.99 | 0.163 | - |
比较例10 | 3.23 | 0.032 | 137 |
比较例11 | 48.59 | 0.282 | 172 |
比较例12 | 0.56 | 0.053 | 239 |
比较例13 | 100或其以上 | 0.162 | 0 |
(实施例9)
对市售的人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社:“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的人工肾脏组件血液侧连接器部分进行细切,将1g小片作为测定试样。将测定试样浸渍在60ml水溶液中,该水溶液中含有0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制作的K90)和0.100重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(实施例10)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社:“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的血液管部分进行细切,将1g小片作为测定试样。将测定试样浸渍在60ml水溶液中,该水溶液中含有0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制作的K90)和0.100重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(实施例11)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的血液腔部分进行细切,将1g小片作为测定试样。将测定试样浸渍在60ml水溶液中,该水溶液中含有0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制作的K90)和0.100重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(实施例12)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的网部分进行细切,将1g小片作为测定试样。将测定试样浸渍在60ml水溶液中,该水溶液中含有0.100重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(ISP社制作的K90)和0.100重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(比较例14)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的人工肾脏组件血液侧的连接器部分进行细切,对其进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(比较例15)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏血液回路H-102-KTS”)的血液管部分进行细切,对其进行血小板附着实验,结果如表5所示。
(比较例16)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏用血液回路H-102-KTS”)的血液腔部分进行细切,对其进行血小板附着实验,结果如表5所示,血小板附着数为7.0(个/4.3×103微米2)。
(比较例17)
对市售人工肾脏用血液回路(東レメデイカル株式会社售出的“人工肾脏用血液回路H-102-KTS”)的网部分进行细切,对其进行血小板附着实验,结果如表5所示。
表5
人类血小板附着数(个/4.3×103微米2) | |
实施例9 | 0.67 |
实施例10 | 0.67 |
实施例11 | 0.33 |
实施例12 | 29.00 |
比较例14 | 5.67 |
比较例15 | 3.33 |
比较例16 | 7.00 |
比较例17 | 100或其以上 |
(实施例13)
将市售的玻璃状碳板(东洋碳株式会社制作)作为基底材料使用。将基底材料浸渍在水溶液中,其中该水溶液含有0.01重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.1重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。γ线的吸收线量为27kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,去除吸附的聚乙烯吡咯烷酮。测定该薄膜的表面接触角。结果发现接触角为39度。相对未处理的情况下的98度,可知被大幅度地亲水化。
(实施例14)
将市售的玻璃状碳板(东洋碳株式会社制作)作为基底材料使用。将基底材料浸渍在水溶液中,其中该水溶液含有0.01重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90),照射γ线。γ线的吸收线量为27kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,然后再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,去除吸附的聚乙烯吡咯烷酮。测定该薄膜的表面接触角。结果发现接触角为52度。相对未处理的情况下的98度,可知被大幅度地亲水化。
(比较例18)
将实施例13中的玻璃状碳板置于纯水中进行γ线照射。γ线的吸收线量为28kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,然后再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟。该薄膜的表面接触角为98度,与未处理的情况下的98度相同。
(实施例15)
采用市售的碳板(東レ株式会社制作)作为基底材料使用。将基底材料浸渍在水溶液中,其中该水溶液含有0.1重量%作为亲水性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(BASF社制作的K90)和0.1重量%作为抗氧化剂的乙醇,照射γ线。γ线的吸收线量为27kGy。将该薄膜用纯水漂洗后,在80℃的纯水中搅拌60分钟,替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,然后再一次替换纯水后,再一次在80℃的纯水中搅拌60分钟,去除吸附的聚乙烯吡咯烷酮。测定该薄膜的表面接触角。结果发现接触角为30度。相对未处理的情况下的131度,可知被大幅度地亲水化。
产业上的可利用性
本发明的改性基底材料由于在表面上固定有亲水性聚合物,并且可防止亲水性聚合物的过度交联、分解等,因此可抑制蛋白质等有机物和生物体成分的附着。特别是具有较高的血液适应性。此外,在维持细胞因子的吸附的同时,可获得较高的血液适应性。
本发明的改性基底材料可广泛地用在表面需要有亲水性的用途中。例如可适用于人工血管、导尿管、血液袋、血液过滤器、接触透镜、眼内透镜、人工肾脏、人工肺、手术用辅助器具等的医疗用具中。还可适用于分离氨基酸、肽、糖、蛋白质或这些的复合体等生物体成分的生物体成分分离膜中。可良好地适用于吸液管吸头、管、培养皿、スピツツ(Spitz)等的生物实验相关器具、生物反应器、分子发动机、DDS、蛋白质芯片、DNA芯片、生物传感器或AFM(原子间力显微镜)、SNOM(近接场光学显微镜)、SPR(表面等离子共振)传感器等的分析仪器部件等中。此外,还可良好地适用于***用膜、上水净化膜、下水净化膜、RO膜等的水处理用分离膜中。其中可合适地用在与生物体成分接触使用的用途,例如人工肾脏等的血液净化用组件中。
Claims (39)
1.一种改性基底材料,其含有亲水性聚合物,可溶性亲水性聚合物的量在15重量%或其以下,并且人血小板附着量在10个/4.3×103μm2或其以下。
2.如权利要求1所述的改性基底材料,其通过将基底材料与亲水性聚合物水溶液接触,并进行放射线照射而获得。
3.如权利要求2所述的改性基底材料,其中在亲水性聚合物水溶液中,通过放射线照射,在260nm到300nm的波长范围内的紫外吸收值的最大增加值在1或其以下。
4.如权利要求2所述的改性基底材料,其通过将基底材料与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,并进行放射线照射而获得。
5.如权利要求4所述的改性基底材料,其中在亲水性聚合物水溶液中,通过放射线照射,在260nm到300nm的波长范围内的紫外吸收值的最大增加值在1或其以下。
6.如权利要求1所述的改性基底材料,其中表面亲水性聚合物的量在20重量%或其以上。
7.如权利要求1所述的改性基底材料,其中含有多种亲水性聚合物。
8.如权利要求7所述的改性基底材料,其中含有阳离子性亲水性聚合物和非离子性亲水性聚合物。
9.如权利要求7所述的改性基底材料,其中含有阴离子性亲水性聚合物和非离子性亲水性聚合物。
10.如权利要求1所述的改性基底材料,其中亲水性聚合物的溶出量为0.5mg/m2或其以下。
11.如权利要求1所述的改性基底材料,其中亲水性聚合物为聚亚烷基二醇或聚乙烯吡咯烷酮。
12.如权利要求1所述的改性基底材料,其中亲水性聚合物是来自生物体的高分子。
13.如权利要求1所述的改性基底材料,其中白细胞介素-6的吸附量为0.1ng/cm2或其以上。
14.如权利要求13所述的改性基底材料,其中亲水性聚合物为聚亚烷基二醇,并且该聚亚烷基二醇的固定化密度为150~3000mg/m2。
15.如权利要求13所述的改性基底材料,其中基底材料由疏水性聚合物形成。
16.如权利要求15所述的改性基底材料,其中疏水性聚合物为聚甲基丙烯酸甲酯。
17.权利要求1所述的改性基底材料,为医疗用基底材料。
18.通过将基底材料与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,并进行放射线照射而获得的改性基底材料。
19.采用了权利要求1所述的改性基底材料的分离膜。
20.权利要求19所述的分离膜,为中空丝膜。
21.如权利要求20所述的分离膜,其中在中空丝膜的内表面上结合有亲水性聚合物。
22.如权利要求21所述的分离膜,其中在中空丝膜的内部也结合有亲水性聚合物。
23.采用了权利要求19所述的分离膜的生物体成分分离膜。
24.含有多个权利要求1所述的改性基底材料的体系。
25.如权利要求24所述的体系,其中含有由不同材料构成的多种改性基底材料。
26.如权利要求24所述的体系,其中该体系为含有进出口、分离膜和回路的分离膜体系,并且至少进出口、分离膜和回路的一部分为改性基底材料。
27.一种改性基底材料的制造方法,在将基底材料与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触的条件下进行放射线照射。
28.如权利要求27所述的改性基底材料的制造方法,其中通过将基底材料浸渍在含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液中,使该基底材料与该水溶液接触。
29.如权利要求27所述的改性基底材料的制造方法,其中放射线照射后的改性基底材料的细胞因子吸附量为改性前基底材料的细胞因子吸附量的90%或其以上。
30.如权利要求29所述的改性基底材料的制造方法,其中细胞因子为IL-6。
31.如权利要求29所述的改性基底材料的制造方法,其中基底材料由疏水性聚合物形成。
32.如权利要求27所述的改性基底材料的制造方法,其中基底材料为分离膜。
33.如权利要求32所述的改性基底材料的制造方法,其中分离膜为中空丝膜。
34.如权利要求33所述的改性基底材料的制造方法,其中通过向中空丝膜的内侧填充包含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液,使该中空丝膜与该水溶液接触。
35.如权利要求34所述的改性基底材料的制造方法,其中使中空丝膜的外侧也与上述水溶液接触。
36.如权利要求32所述的改性基底材料的制造方法,其中通过将上述水溶液通过分离膜进行过滤,使该分离膜与该水溶液接触。
37.一种体系的制造方法,其中将含多个基底材料的体系与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,对该多个基底材料同时进行放射线照射。
38.如权利要求37所述的体系的制造方法,其中将包含多个由不同材料形成的基底材料的体系与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触,对该多个基底材料同时进行放射线照射。
39.如权利要求37所述的体系的制造方法,其中该体系为含有进出口、分离膜和回路的分离膜体系,在使该分离膜体系与含亲水性聚合物和抗氧化剂的水溶液接触的状态下,对该分离膜体系全体进行放射线照射。
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