CN1672162A - 分子时刻表生成装置和体内生物钟推算装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据推算生物个体体内时刻的装置(11)，所述的装置具备：选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，所述概日振动基因是标准检体中基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波的基因；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，所述概日表达变动曲线和选择的概日振动基因的表达产物量的经时变化相类似；以及登记信息的登记机构，所述的信息是特定所选的上述概日表达变动曲线的信息。

Description

分子时刻表生成装置和体内生物钟推算装置

技术领域

本发明涉及分子时刻表生成装置、体内时刻推算装置、分子时刻表生成方法、体内时刻推算方法、分子时刻表生成程序、体内时刻推算程序和体内时刻推算***，特别是涉及根据一次采集所得的检体的检查结果，使用计算机能简易推算体内时刻的分子时刻表生成装置、体内时刻推算装置、分子时刻表生成方法、体内时刻推算方法、分子时刻表生成程序、体内时刻推算程序和体内时刻推算***。

背景技术

许多生物都有体内生物钟，控制睡眠觉醒节律、血压节律、体温节律、和一部分激素分泌节律等各种生物节律。

体内生物钟的振荡周期约24小时，但根据生物种类的不同多少有些差异，人的周期约25小时。在无环境周期的稳定环境下的约24小时节律称为概日节律，在日常生活中，太阳光是作为每天调谐概日节律周期为24小时的最强力调谐因子发挥功能的。

众所周知，概日节律异常是睡眠觉醒节律障碍(睡眠相倒退症候群、睡眠相前进症候群、非24小时睡眠一觉醒症候群等)、季节性抑郁症、时差症候群(JET-LAG)、昼夜倒班劳动者的睡眠障碍、痴呆老人的夜间徘徊和谵妄等疾病的原因，及不上学、不上班的原因之一。

而且，众所周知用药时刻会影响药效、副反应出现的强弱以及药物动态。深夜工作者、倒班制工作者等的体内时刻，有时和一般人不同，即使与一般的人的用药时刻一致，当该患者的体内时刻并非适合用药的时间时，也不能预期出现充分疗效。

因此，为了诊断概日节律障碍患者、确定每个人的用药时刻，防止痴呆老人的夜间徘徊等，希望开发出一种***，即能够分别测定个人的体内时刻并能把个人的体内时刻信息提供给医疗机关的神经科、记录用药病历的医生、老人医院、老人保健设施的***，并且目前也正在研究推算体内时刻的方法。

作为体内时刻推算方法，考虑有经时采血测定血液中的抗黑变激素(松果体激素)量并根据显示峰值的时刻和量来推算个人体内时刻的方法，同样经时地测定活动量和睡眠、观察睡眠觉醒节律、推算个人体内时刻的方法，通过测定体温、观察体温节律推算体内时刻的方法等。

但问题是，这些方法需要24小时以上经时地采血或体温测定等，给患者和医疗工作者很大的负担，不能说它们是用于医疗现场的现实的方法。

另一方面，通过使用低聚物DNA阵列的果蝇头部经时基因表达产物量的测定(McDonald，M.and Rosbash，M.，Cell，107，567-578.(2001)，Claridge-Chang，A.等、Neuron，32，657-671(2001))和采用差异显示法的小鼠肝脏内的概日振动基因的探索(Kommann，B.等、Nucleic AcidsRes.，29(11)，e51(2001))，在该组织中发现许多概日振动基因，并报告显示各概日振动基因最大表达值的时刻。

但是，并不知道使用这些测定数据测定体内时刻的方法，期待确立测定体内时刻的方法。

发明内容

本发明的目的就是解决上述问题，提供一种不需多次采集检体，仅需一次检体采集步骤就能推算个人体内时刻的分子时刻表生成装置、体内时刻推算装置、分子时刻表生成方法、体内时刻推算方法、分子时刻表生成程序、体内时刻推算程序和体内时刻推算***。

本发明的其他目的是提供一种能把个人体内时刻的推算结果提供给医疗机构、老人保健设施、运动俱乐部等的顾客的分子时刻表生成装置、体内时刻推算装置、分子时刻表生成方法、体内时刻推算方法、分子时刻表生成程序、体内时刻推算程序和体内时刻推算***。

本发明之一的分子时刻表生成装置，是生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算上述生物个体体内时刻的分子时刻表的装置，具备：输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入机构，上述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；在上述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，上述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择上述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，上述概日表达变动曲线类似于上述被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；以及登记信息的登记机构，上述信息是对选择的上述概日表达变动曲线进行特定的信息。根据本发明的分子时刻表生成装置可以解决所述问题。

本发明的分子时刻表生成方法，是一种生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算上述生物个体体内时刻的分子时刻表的方法，包括以下步骤：输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，上述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；在上述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择步骤，上述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择上述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择步骤，上述概日表达变动曲线类似于上述被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；以及登记信息的登记步骤，上述信息是对选择的上述概日表达变动曲线进行特定的信息。根据上述本发明的分子时刻表生成方法，可以解决所述问题。

本发明的分子时刻表生成程序，是一种在使在信息处理装置中进行以下步骤的程序，所述信息处理装置是生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算上述生物个体体内时刻的分子时刻表的信息处理装置，所述步骤包括：输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，上述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；在上述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择步骤，上述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择上述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择步骤，上述概日表达变动曲线类似于上述被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；以及登记信息的登记步骤，上述信息是对选择的上述概日表达变动曲线进行特定的信息。根据本发明的分子时刻表生成程序可以解决所述问题。

本发明的体内时刻推算***，是一种生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算上述生物个体体内时刻的分子时刻表的同时，还根据从上述生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据推算上述生物个体的体内时刻的***，其具备设置在提供上述体内时刻信息的信息中心的服务器计算机、和连接在上述服务器计算机上并可收发信息的终端计算机，上述服务器计算机具备：输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的标准数据输入机构，上述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；在上述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，上述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择上述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，上述概日表达变动曲线类似于上述被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；以及登记机构，上述登记机构把上述概日表达变动曲线上的数值达到最大的时刻作为上述概日振动基因的标准分子时刻，登记在用于上述体内时刻推算的分子时刻表上，同时还把上述表达产物量对每个上述概日振动基因的平均值和标准偏差作为上述概日振动基因的标准表达量和标准变动量，登记在上述分子时刻表上；输入检体含有的上述概日振动基因的上述基因表达产物量测定数据的测定数据输入机构，上述检体采集自上述生物个体的上述规定部位；导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，上述体内时刻信息中含有通过对照输入的上述测定数据和用上述分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，得出的上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果；以及把上述导出的体内时刻信息发送到上述终端计算机的体内时刻信息发送机构。根据本发明的分子时刻推算***可以解决上述问题。

这样，由于具备：在上述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，上述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择上述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，上述概日表达变动曲线类似于上述被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；登记信息的登记机构，上述信息是对选择的上述概日表达变动曲线进行特定的信息，因此能够生成对规定物种的规定部位所含的概日振动基因的概日表达变动曲线进行特定的时刻表。即，能够得到关于该物种的个体的时刻表，该时刻表是判断是否有概日节律障碍和推算没有概日节律障碍时的体内时刻的基础。

此时，关于上述登记机构，优选把上述概日表达变动曲线上的值达到最大时刻作为上述概日振动基因的标准分子时刻并登记在用于推算上述体内时刻的分子时刻表上，同时把上述表达产物量的上述每个概日振动基因的平均值和标准偏差作为上述概日振动基因的标准表达量和标准变动量登记在上述分子时刻表上。

因为是这样的结构，因此能够生成对规定物种的规定部位含有的概日振动基因的概日表达变动曲线进行特定的时刻表。即，能够得到有关该物种个体的分子时刻表，该时刻表用于判断是否有概日节律障碍和推算没有概日节律障碍时的体内时刻。另外，能够仅用标准分子时刻、标准表达量、标准变动量的数据登记概日表达变动曲线，可用较少的数据管理概日表达变动曲线。

本发明的体内时刻推算装置，是根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据推算上述生物个体体内时刻的装置，具备以下机构：存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储机构，上述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因的表达产物量的经时变化；输入检体含有的上述概日振动基因的上述基因表达产物量测定数据的数据输入机构，上述检体采集自上述生物个体的上述规定部位；导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，上述体内时刻信息中含有通过对照输入的上述测定数据和用上述分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，得出的上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果。根据本发明的体内时刻推算装置可以解决所述问题。

本发明的体内时刻推算方法，是使用信息处理装置，根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据推算上述生物个体体内时刻的方法，包括以下步骤：存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储步骤，上述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因表达产物量的经时变化；输入检体含有的上述概日振动基因的上述基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，上述检体采集自上述生物个体的上述规定部位；导出体内时刻信息的体内时刻信息导出步骤，上述体内时刻信息中含有通过对照输入的上述测定数据和用上述分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，得出的上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果。根据本发明的体内时刻推算方法可以解决所述问题。

本发明的体内时刻推算程序，是一种使信息处理装置进行以下步骤的程序，所述信息处理装置是根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据、推算上述生物个体体内时刻的信息处理装置，所述步骤包括：存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储步骤，上述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因表达产物量的经时变化；输入检体含有的上述概日振动基因的上述基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，上述检体采集自上述生物个体的上述规定部位；导出体内时刻信息的体内时刻信息导出步骤，上述体内时刻信息中含有通过对照输入的上述测定数据和用上述分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，得出的上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果。根据本发明的体内时刻推算程序可以解决所述问题。

如此，由于具备导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，并且上述体内时刻信息中含有通过对照输入的上述测定数据和用上述分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，得出的上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果，因此可以通过对照采集一次得到的检体的测定数据和规定物种的规定部位的分子时刻表所特定的上述概日表达变动曲线，不需多次采集检体，以采集一次得到的检体为基础就能简易判断是否有概日节律障碍和推算体内时刻。

附图说明：

图1是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算***总体构成的说明图。

图2是表示总括本发明的一实施方式的体内时刻推算***的体内时刻推算装置的硬件构成说明图。

图3是表示经时的基因表达产物量表格构成的说明图。

图4是表示分子时刻表表格构成的说明图。

图5是表示体内时刻信息表格构成的说明图。

图6是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算***的处理流程的框图。

图7是表示本发明的一实施方式的概日振动基因选择处理的流程图。

图8是表示用于选择基因的余弦波的说明图。

图9是表示本发明的一实施方式的概日表达变动曲线-分子时刻表生成处理的流程图。

图10是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算和信息提供处理的流程图。

图11是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算和信息提供处理中初期设定的处理的流程图。

图12是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算和信息提供处理中样品的概日振动基因表达产物量的标准化处理的流程图。

图13是表示本发明的一实施方式的体内时刻推算和信息提供处理中标准化了的概日振动基因表达产物量和时刻t时的各概日振动基因产物的推算表达量之间皮尔逊积矩相关系数c的计算处理的流程图。

图14是表示本发明的一实施方式的体内时刻信息报告画面的说明图。

图15是表示检查对象的特征表格的说明图。

图16是表示一例数据解析结果的说明图。

具体实施方式

下面，参照附图，说明本发明的实施例。其中，下面说明的部件、配置等并不限定本发明，在本发明宗旨的范围内能够进行各种改变。

所谓本发明的体内时刻推算***，是指使用由信息中心内的服务器计算机输入、接收的人体检体中的基因表达产物量测定数据，在导出含有是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时的体内时刻推算结果的体内时刻信息的同时，把该体内时刻信息发送到判断委托人即客户的终端计算机上的***。

在本实施方式中，说明了有关进行人体体内时刻推算的例子，只要是小鼠、大鼠、狗等哺乳动物等具有概日节律的生物，则本实施方式的体内时刻推算***可以用于任何生物的体内时刻推算。

另外，在本实施方式中使用人的血样，说明有关进行每个人的体内时刻推算的例子，只要是小鼠的视交叉上核、肝脏、果蝇头部、人的皮肤、末梢血中的白细胞、口腔粘膜、其他各脏器等具有概日节律的检体，则可以用于对任何检体的体内时刻推算。

而且，在本实施方式中，作为基因表达产物量测定数据，使用基因转录产物信使RNA(以下称为mRNA)量的测定数据，但只要是由基因编码的蛋白质量的测定数据，由基因编码的蛋白质的修饰量的测定数据，由基因编码的酶的活性的测定数据，在酶的作用下代谢的化合物量的测定数据，由基因表达产物控制的体温、血压、心率、血流量、呼吸数、脑电波、活动量、体液pH等物理量的测定数据等有概日节律的测定数据，可以把任何测定数据作为基因表达产物量测定数据使用。

所谓“概日振动基因”，是指在明亮期和黑暗期交替重复的周期为24小时的明暗条件下或恒暗条件下，基因表达以周期约24小时(20～28小时)出现振动。

“标准表达量”是指基因的经时表达量测定数据的均值，“标准变动量”是指基因的经时表达量测定数据的标准偏差，“相对表达量”是指从基因的基因表达产物测定值减去标准表达量，进而用标准变动量去除的标准化表达量。

所谓“标准化”，是指用同一标准评价各基因的表达变动的方法，是从各基因的基因表达产物量的测定值或各概日表达变动曲线上的值减去标准表达量，进而用标准变动量去除。由此，能够把各概日振动基因的标准变动量作为1，把标准表达量作为0进行统一处理。

所谓“概日表达变动曲线”，是指从有限的表达数据对概日振动基因的经时表达状态进行算式化的曲线，可通过多种方法并以经时测定的表达量为基础形成。所谓“相对概日表达变动曲线”，是指从各概日表达变动曲线上的值减去标准表达量，进而用标准变动量去除而标准化了的概日表达变动曲线。

所谓“ZT时刻”，是表示把明暗条件下亮灯时作为ZT0时的时刻。亮灯12小时后，在ZT12熄灯。因此，ZT0时至ZT12时为明亮期，随后的ZT12时至ZT24时为黑暗期。

所谓“CT时刻”，是指在周期24小时的明亮期、黑暗期进行节律调谐之后，原本相当于ZT0时的时刻不亮灯而作为CT0时。把自CT0时的恒暗条件下的周期为24小时的时刻作为CT时刻而标记。

所谓“分子时刻”，是指取概日振动基因的概日表达变动曲线最大值的CT时刻或ZT时刻。

所谓“类似性”，是指表示对象与对象之间相似程度的数值。类似性具有与相关系数一样数值越大表示类似性越高的“类似度”、和与距离一样数值越小表示类似性越高的“非类似度”。

关于表示非类似度指标之一的“距离”，是表示对象与对象之间的间隔程度的指标。“欧几里得的平方距离”是最常用的距离之一，当用(x₁，y₁)、(x₂，y₂)、(x₃，y₃)……(X_n，y_n)给予数据时，变量x和y之间的距离d_xy用

定义(文献3)。

“相关系数”是表示类似度的指标之一，是表示相关程度的指标。“皮尔逊积矩相关系数”是最常用的相关系数之一，用

${\mathrm{\γ}}_{\mathrm{xy}}=\frac{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\frac{(x_i-\stackrel{\‾}{x})(y_i-\stackrel{\‾}{y})}{n}}{\sqrt{\frac{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{(x_i-\stackrel{\‾}{x})}^2}{n}}\sqrt{\frac{\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{(y_1-\stackrel{\‾}{y})}^2}{n}}}$

定义(文献4)。其中设为。

对余弦波的标准偏差s进行说明。根据下述能够求出余弦波上对应的时刻t时的值A(t)。

周期时间：24(小时)。

T：余弦波的分子时刻(如，可以作为至0/60、10/60、20/60、30/60、……、1420/60、1430/60的每10分钟间隔的144种时刻)

t：对应的时刻

根据下述能够求出余弦波上经时数据(取样时数值的集合)的标准偏差s。

$s=\sqrt{\frac{n\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{\left(A{\left(t\right)}_i\right)}^2-{\left(\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}A\left(t\right)i\right)}^2}{n(n-1)}}$

如，当每4小时刻隔取得余弦波上的经时数据时，能够把t作为下述的6点的时刻组(n＝6)标记。(α+0)/60、(α+240)/60、(α+480)/60、(α+720)/60、(α+960)/60、(α+1200)/60、(其中，α是0分至240分之间的某一时刻(不包括240分钟))。此时的标准偏差为0.7745967。

本说明书中的所谓“计算机”，是指包括所有装配演算装置的信息终端。如，除了服务器计算机、通用计算机、办公计算机、控制用计算机、工作站、个人计算机之外，也包括便携式信息终端、装有演算装置的便携式电话、佩戴式计算机等。

另外，本说明书中的所谓“输入”，是指向计算机中输入指示或数据，除了通过键盘、鼠标等输入指示或数据之外，也包括从软盘、微型光盘等的存储介质输入指示或数据，介由通信线路接收来自外部装置的指示或数据。

(第1实施方式)

如图1所示，本实施方式的体内时刻推算***装有把个人的体内时刻信息提供给客户的信息中心1、作为接收来自信息中心1的个人体内时刻信息的客户的医疗机构2、运动中心3、个人会员4、老人保健设施5、法人会员6、教育机关7。

信息中心1设有服务器计算机11，介由网络13连接客户2～7的各终端计算机21～71。

信息中心1是总括管理本实施方式的体内时刻推算***的组织，也包括检查公司、制药公司、医疗机构、研究机关、分析中心、检查中心、数据中心等。

在信息中心1设置有DNA芯片读取装置12和服务器计算机11，其中DNA芯片读取装置12，测定检体的基因表达产物量，并把基因表达产物量测定数据输入到服务器计算机11，而服务器计算机11，在使用接收自DNA芯片读取装置12的基因表达产物量测定数据进行概日节律障碍的判断处理、体内时刻的推算处理的同时，还作为把这些处理导出的体内时刻信息发送到终端计算机21～71的体内时刻信息提供装置。

其中，在本实施方式中，接收了来自DNA芯片读取装置12的基因表达产物量测定数据，也可在客户2～7上设置基因表达产物量测定装置，接收来自终端计算机21～71的数据。

信息中心1通过送交或拿进而接收来自客户2～7的检查对象的血样19。通过公知的方法，处理血样19使基因的表达mRNA量在可测定的状态下。作为公知的方法，例如，使用来自血样19的市售RNA提取试剂盒，如RNAqueous-Blood Module、RNAqueous Phenol-free Toatal RNA试剂盒(フナコシ社)，按照添加的协议对mRNA进行分离、精制。其中，作为血样19的处理，也可采用胍-硫氰酸酯-氯化铯法、胍-硫氰酸酯-热-苯酚法、胍-硫氰酸酯-胍盐酸法等提取mRNA，由低聚物(dT)纤维素柱吸附、洗脱mRNA，并精制mRNA。

随后，关于处理后的血样19，用DNA芯片读取装置12测定表达mRNA量。测定的mRNA量的原始数据积存在DNA芯片读取装置12中。

DNA芯片读取装置12中积存的原始数据，被发送到服务器计算机11。在服务器计算机11上加工该原始数据，判断检查对象是否有概日节律障碍，当没有概日节律障碍时导出该检查对象的体内时刻。

导出的检查对象的概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时的体内时刻信息，作为该检查对象的体内时刻信息发送、报告给委托的客户终端计算机21～71。

客户2～7是信息中心1的客户，从信息中心1接收基于本实施方式的体内时刻推算***的体内时刻信息的提供。

在客户2～7中分别设置能够浏览信息中心1的服务器计算机11提供的体内时刻信息显示画面的终端计算机21～71。

其中，也可以在客户2～7上设置用于测定基因表达产物量的基因表达产物量测定装置。此时，在客户2～7处测定检查对象的血样19的表达mRNA量，该测定数据自终端计算机21～71发送到服务器计算机11，则针对该测定数据的概日节律障碍的判断结果、体内时刻信息自服务器计算机11发送到终端计算机21～71。

医疗机构2为进行睡眠觉醒节律障碍、季节性抑郁症、时差症候群、昼夜倒班劳动者中睡眠障碍等患者的概日节律障碍判断和患者用药时见的确定等，利用本实施方式的体内时刻推算***。

医疗机构2上还设置把诊疗记录、处方笺、各检查结果等作为电子数据对每个患者进行登记的电子病历服务器计算机22。电子病历服务器计算机22的构成是，以院内LAN与终端计算机21连接，并能把自服务器计算机11下载到终端计算机21上的体内时刻信息输入到电子病历服务器计算机22上。

如果存储下述读取程序则能把体内时刻信息直接自动地摄入到电子病历中，即所述程序：在使后述的检查对象编号和登记在电子病历服务器计算机22上的患者编号是同一编号的同时，自服务器计算机11下载到终端计算机21的每个检查对象的体内时刻信息被自动读取到电子病历服务器计算机22的未图示的病历数据库中。

另外，客户除了医疗机构2，也可是心理咨询中心、保健所等保健福利设施、诊所、儿童咨询处、药局等。

运动中心3是对运动选手进行指导、训练、培育等的组织，且不拘运动的种类。运动中心3为制成运动选手参加国际大赛前的练习计划等，利用本实施方式的体内时刻推算***。

除了终端计算机31之外，运动中心3还设置把运动选手的健康状况、练习项目、饮食菜单、大赛参加记录等作为电子数据登记每个选手的选手管理服务器计算机32。选手管理服务器计算机32的构成是，以中心内LAN与终端计算机31连接，并能把自服务器计算机11下载到终端计算机31上的体内时刻信息输入到选手管理服务器计算机32上。

如果存储下述读取程序则能把体内时刻信息直接自动地摄入到数据库中，即所述程序：在使后述的检查对象编号和登记在选手管理服务器计算机32上的选手编号是同一编号的同时，自服务器计算机11下载到终端计算机31的每个检查对象的体内时刻信息被自动读取到选手管理服务器计算机32的未图示的数据库中。

另外，客户除了运动中心3，也可是管理体育馆、运动俱乐部、俱乐部活动的法人和管辖俱乐部活动的教育机关等。

个人会员4是以改善自己的生活为目的，个人利用本实施方式的体内时刻推算***的客户。

如，有高健康意向的个人，高龄者，既往有睡眠觉醒节律障碍、季节性抑郁症、时差症候群等的人、昼夜倒班劳动者等。另外，这些人的家人和看护者在能够从本人采集检体时，也可以代替采集检体并进行本人体内时刻信息的阅览、管理。

老人保健设施5为对滞留在设施中的老人进行健康管理、生活管理，利用本实施方式的体内时刻推算***。

如作为确定房间分配的信息，可以使用体内时刻信息。

根据入所时自信息中心1得到的体内时刻信息，可以让体内时刻相近的人住在同一个房间里。由此，相同房间的人因体内时刻相近，生活步调类似，能够对滞留者轻松进行起床时和就寝时的巡视等管理。

另外，如果入所时得到体内时刻信息，则保健设施方就能在入所后早期适应该滞留者的生活节奏，能使新入所者早期适应整个设施的步调。

除了终端计算机51之外，老人保健设施5还设置了把滞留者的健康状况、饮食菜单、家庭构成、康复项目等作为电子数据登记每个滞留者的管理服务器计算机52。管理服务器计算机52的构成是，以设施内LAN和终端计算机51连接，并能把自服务器计算机11下载到终端计算机51上的体内时刻信息输入到管理服务器计算机52上。

如果存储下述读取程序则能把体内时刻信息直接自动地摄入到数据库中，即所述程序：在使后述的检查对象编号和登记在管理服务器计算机52上的滞留者编号是同一编号的同时，自服务器计算机11下载到终端计算机51的每个检查对象的体内时刻信息被自动读取到管理服务器计算机52的未图示的数据库中。

另外，客户除了老人保健设施5，也可是老人医院、老人福利设施、老人之家、居家老人看护的支援者等。

法人会员6是为了从业人员的健康管理和业务效率的提高等，利用本实施方式的体内时刻推算***。

除了终端计算机61之外，法人会员6还设置了把工作时刻、工作时段、作业时刻、健康状态、年龄等作为电子数据登记每个从业人员的信息服务器计算机62。从业人员信息服务器计算机62的构成是，以LAN和终端计算机61连接，并能把自服务器计算机11下载到终端计算机61上的体内时刻信息输入到从业人员信息服务器计算机62上。

如果存储下述读取程序则能把体内时刻信息直接自动地摄入到从业人员信息中，即所述程序：在使后述的检查对象编号和登记在从业人员信息服务器计算机62上的从业人员编号是同一编号的同时，自服务器计算机11下载到终端计算机61的每个检查对象的体内时刻信息被自动读取到从业人员信息服务器计算机62的未图示的病历数据库中。

另外，客户除了法人会员6，也可是行政机关和其国内外的驻外机构等。

教育机关7是为了儿童、中学生、大学生的健康管理、精神卫生和教育效率的提高等，利用本实施方式的体内时刻推算***。

除了终端计算机71之外，教育机关7还设置了把成绩、家庭环境、健康状况、年龄等作为电子数据进行登记的儿童、中学生、大学生信息服务器计算机72。儿童、中学生、大学生信息服务器计算机72的构成是，以LAN与终端计算机71连接，并能把自服务器计算机11下载到终端计算机71上的每个检查对象的体内时刻信息输入到儿童、中学生、大学生信息服务器计算机72上。

如果存储下述读取程序则能把体内时刻信息直接自动地摄入到儿童、中学生、大学生信息中，即所述程序：在使后述的检查对象编号和登记在儿童、中学生、大学生信息服务器计算机72上的儿童、中学生、大学生编号是同一编号的同时，自服务器计算机11下载到终端计算机71的每个检查对象的体内时刻信息被自动读取到儿童、中学生、大学生信息服务器计算机72的未图示的病历数据库中。

另外，客户除了教育机关7，也可是大学、研究所等研究机关等。

客户2～7采集检查对象的血液，放置到由信息中心1分配的试管中，作为血样19。在向该试管中放置样本阶段，要写入客户固有的客户编号、检查对象的编号、采集年月日-时刻。客户2～7通过送交或拿进而把血样19提交给信息中心1。

提交血样19后1～2天，客户2～7能在终端计算机21～71上阅览检查对象是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时的体内时刻。

另一方面，当在客户2～7侧设置基因表达产物量测定装置时，在客户2～7侧测定血样19的表达mRNA量，把该测定数据和事先附加的客户编号、检查对象的编号、采集年月日-时刻等信息一起自终端计算机21～71发送到服务器计算机11。

在发送测定数据后数小时之内，客户2～7在终端计算机21～71上可阅览到检查对象是否有概日节律障碍的判断结果和体内时刻信息。

接着，说明各装置、计算机。

DNA芯片读取装置12是由公知的DNA芯片读取装置构成，装有未图示的DNA芯片扫描器、对扫描器读取的数据进行加工的未图示的CPU和存储被加工的数据的存储装置。

DNA芯片读取装置12测定检体中所含的全部RNA中的各个mRNA的量，测定数据登记在未图示的存储装置中。

在本实施方式中，把DNA芯片读取装置12用于基因表达产物量的测定上，也可使用定量PCR装置、实时PCR装置、DNA微阵列装置、核糖核酸酶保护分析装置、诺思(ノザン)杂交装置。

另外，作为基因表达产物量利用蛋白质量的测定数据时，使用公知的二维电泳装置、质谱装置、蛋白质芯片装置、抗体芯片装置、免疫印迹装置等。

服务器计算机11是使用基因表达产物量测定数据，进行检体是否有概日节律障碍的判断和有关检体的检查对象体内时刻推算的装置。

如图2所示，服务器计算机11装有中央演算处理装置CPU70，作为存储装置的RAM73、ROM74、HDD75、存储介质装置76，通信装置77，键盘78，鼠标79，显示装置80，打印机81。

CPU70的任务是使用自存储装置、通信装置或输入装置摄取的信息进行演算，并把演算结果交付给存储装置、通信装置或输出装置。

存储装置存储实行各种处理的程序等。在存储装置当中，存储介质装置76是由另外附加的HDD、CD、DVD等介质装置构成的，可适当存储、读取介由通信装置77接收的数据、从键盘78或鼠标79输入的数据。

在RAM73中，存储CPU70为实行处理所必需的数据等。显示装置80显示CPU70根据ROM74、HDD75等所存储的程序制成的图像等。打印机81把来自各计算机的规定信息输出到纸上。通信装置77进行和DNA芯片读取装置12、终端计算机21～71等其他计算机之间的数据收发。

HDD75存储图3的经时的基因表达产物量表格14、含有从标准检体的经时基因表达产物量测定数据中选出的候补概日振动基因的基因表达产物量的经时数据的未图示的概日振动基因表格、图4的分子时刻表表格15、图5的体内时刻信息表格16、未图示的选择基因用余弦波信息、未图示的生成时刻表用余弦波信息。

所谓图3的经时基因表达产物量表格14，是在每个基因上登记标准检体所含的基因表达产物量的经时数据的表格。

所谓图4的分子时刻表表格15，是用于样本的概日节律障碍判断、体内时刻推算处理的表格，登记赋予从标准检体中选择的各概日振动基因的概日表达变动曲线特征的数值，即LD条件(12小时明亮期，12小时黑暗期的周期为24小时的明暗条件)下的标准表达量153、标准变动量154、分子时刻155，和DD条件(恒暗条件)下的标准表达量156、标准变动量157、分子时刻158。

所谓图5的体内时刻信息表格16，是登记检查对象的样本的概日节律障碍判断结果和体内时刻推算结果的表格，通过实行图10的体内时刻推算和信息提供流程，登记各记录。

在体内时刻信息表格16上，登记接收血样19时在信息中心1给每份检体附加的受理编号161、客户进行会员登记时给每个客户附加的客户编号162、客户负责人的用户ID163、客户负责人的用户密码164、在客户侧给每个检查对象附加的检查对象编号165、在客户侧采集血样19时记载于血样19的试管等上并在信息中心1侧输入的采血时刻166、通过服务器计算机11判断有无概日节律障碍的判断结果167、通过服务器计算机11的体内时刻推算结果168、在信息中心1侧必要时对每份检体输入的注释169。

所谓选择基因用余弦波信息，是指从标准检体所含的基因中选择概日振动基因所使用的余弦波信息。

所谓选择基因用余弦波，是指周期为20小时至28小时且每1小时都有差异，同时以60分钟为一个间隔相移的共540种余弦波。即，关于各9种周期时间，生成不同相位的60种余弦波。该选择基因用余弦波的一部分如图8所示。

选择基因用余弦波信息包括为求出选择基因用余弦波上的数值z(t)而使用的公式A(t)

周期时间：20、21、22、23、24、25、26、27、28共9种

T：60等份周期时间时的各时刻且是显示余弦波最大值的时刻

t：某一时刻。

所谓生成时刻表用余弦波信息，是指为生成从标准检体所含的基因中选择的概日振动基因的分子时刻表而使用的余弦波信息。

所谓生成时刻表余弦波，是指周期为24小时且以10分钟间隔出现相移的144种余弦波。

生成时刻表用余弦波信息包括为求出生成时刻表用余弦波上的数值α(t)而使用的公式A(t)：

周期时间：24(小时)

T：余弦波的分子时刻(如，可以作为至0/60、10/60、20/60、30/60、……、1420/60、1430/60的每10分钟间隔的144种时刻)

t：某一时刻。

接着以图6为基础，说明本实施方式的体内时刻推算***的处理流程。

信息中心1是用服务器计算机11介由网络13提供面向客户的体内时刻信息阅览服务。

关于体内时刻推算***的处理，大致可由图6所示的基因选择-时刻表生成阶段100、概日节律障碍判断-体内时刻推算阶段200和向客户的报告阶段300构成。

基因选择-时刻表生成阶段100的步骤，是指应称之为概日节律障碍判断-体内时刻推算的准备阶段的步骤，是向客户提供体内时刻信息的服务开始前进行的步骤。

选择用于概日节律障碍判断-体内时刻推算的组织、细胞等部位和概日振动基因，生成该概日振动基因的分子时刻表。

在基因选择-时刻表生成阶段100，首先通过处理101获得标准检体的经时基因表达数据。该数据的取得是通过DNA芯片读取装置12进行。

所谓标准检体，是指从多个个体采集的生物组织。在本实施方式中，作为标准生物样本使用从多个人采集的血液。

作为标准检体，是从规定条件下的多个人体每隔固定的时刻间隔采集血液。具体地说，让多个被检者滞留于房间内2周后，其中该房间的明暗周期为24小时，其中12小时为明亮期，12小时为黑暗期，经过2天在相同的12小时明亮期和12小时黑暗期的周期为24小时的明暗条件下(LD条件下)或恒暗条件下(DD条件下)，每隔4小时采血。

明暗条件下的采血时刻有即将亮灯时(ZT0)、亮灯4小时后(ZT4)、亮灯8小时后(ZT8)、即将熄灯时(ZT12)、熄灯4小时后(ZT16)、熄灯8小时后(ZT20)、第2天的即将亮灯时(ZT24)、第2天的亮灯4小时后(ZT28)、第2天的亮灯8小时后(ZT32)、第2天的即将熄灯时(ZT36)、第2天的熄灯4小时后(ZT40)和第2天的熄灯8小时后(ZT44)12个时刻点，恒暗条件下的采血时刻是恒暗条件即将开始时(CT0时)、主观上白昼开始4小时之后(CT4时)、主观上白昼开始8小时之后(CT8时)、主观上黑夜即将开始时(CT12时)、主观上黑夜开始4小时之后(CT16时)、主观上黑夜开始8小时之后(CT20时)、第2天的主管上白昼即将开始时(CT24时)、第2天的主观上白昼开始4小时之后(CT28时)、第2天的主观上白昼开始8小时之后(CT32时)、第2天的主观上黑夜即将开始时(CT36时)、第2天的主观上黑夜开始4小时之后(CT40时)和第2天的主观上黑夜开始8小时之后(CT44时)12个时刻点。

采用公知的方法在个体的每个条件每个采血时刻，把从多个人采集的血液调制成用于测定作为基因表达产物量的mRNA量的标准检体。

使用DNA芯片读取装置12测定该个体的每个条件每个采血时刻点的标准检体中的mRNA量，得到标准检体的经时基因表达产物量测定数据。

在把该经时基因表达产物量测定数据存储到DNA芯片读取装置12的未图示的存储装置的同时，从DNA芯片读取装置12把数据发送到服务器计算机11。

接着，通过处理102，以在处理101接收的经时基因表达产物量测定数据为基础，服务器计算机11进行概日振动基因的选择。

以图7的概日振动基因选择流程图为基础说明对该概日振动基因的选择。通过服务器计算机11的CPU70控制图7的处理。

服务器计算机11接收来自DNA芯片读取装置12的经时基因表达产物量测定数据，则把该数据作为经时基因表达产物量表格14登记到HDD75上。经时基因表达产物量表格14如图3所示。

在经时基因表达产物量表格14上，把作为各基因在各时刻点表达量的mRNA量登记到每个基因上。

如果把经时基因表达产物量表格14登记到HDD75上，则开始图7的流程。首先，在步骤S101，读取一项经时基因表达产物量表格14的基因记录。

接着，在步骤S102，根据自HDD75获得的选择基因用余弦波信息的公式A(t)，导出适用于各基因的标准变动量、标准表达量的公式z(t)，向z(t)中分别代入一项周期时间、T，则从540种余弦波中特定一种余弦波。z(t)公式为：

周期时间：20、21、22、23、24、25、26、27、28共9种

A：基因A的标准变动量

B：根据上述数4和数5计算的余弦波的标准偏差

C：基因A的标准表达量

T：60等份周期时间时的各时刻且是显示余弦波最大值的时刻

t：某一时刻。

接着，在步骤S103，计算在步骤S101读取的基因记录的各时刻的数值、和把相对应的4小时间隔时刻代入公式z(t)中的t中得到的数值之间的皮尔逊积矩相关系数，并把计算结果保存到RAM73中。

即，计算基因记录的时刻4n时的值xn(ZT4n的表达量或CT4n的表达量(n是0以上11以下的整数))、和时刻4n时的余弦波上的值yn(ZT4n的余弦波上的值或CT4n的余弦波上的值(n是0以上11以下的整数))之间的皮尔逊积矩相关系数。

接着，在步骤S104，判断是否存在尚未算出矩相关系数的周期时刻、T。

当存在尚未算出矩相关系数的周期时刻、T时(步骤S104：是)，在步骤S102向公式z(t)中分别代入一项的周期时间、T，从540种余弦波中特定一种余弦波。

当不存在尚未算出矩相关系数的周期时间、T时(步骤S104：否)，关于该基因记录，把其作为完成所有选择基因用余弦波的矩相关系数的计算、保存的记录，在步骤S105，判断在对于该基因记录算出的所有矩相关系数中满足系数＞0.75的记录。

当存在系数＞0.75的记录时(步骤S105：是)，其基因的表达量在20小时以上28小时以下的周期时间范围内振动，且具有作为概日振动基因的特征，在步骤S106，在其基因记录中设置基因候补标记。

接着，在步骤S107，判断是否存在没有进行与选择基因用余弦波之间的矩相关系数计算处理的基因记录。进行有关各基因，LD条件下和DD条件下基因记录双方的矩相关系数计算。

当存在未进行相关系数计算的基因记录时(步骤S107：是)，在步骤S101，读取一项基因记录。

当不存在未进行相关系数计算的基因记录时(步骤S107：否)，作为完成有关所有基因的候补概日振动基因的判断的记录，在步骤S108，生成含有候补概日振动基因的未图示的概日振动基因表格。在该步骤S108，参照经时基因表达产物量表格14，只提取设置了有关LD条件下以及DD条件下的基因候补标记的基因记录，生成未图示的概日振动基因表格。随后，结束处理。

根据上述处理完成图6处理102的概日振动基因选择。

如果完成图6处理102的概日振动基因选择，则在处理103，服务器计算机11进行各基因产物的概日表达变动曲线、分子时刻表的生成。

以图9的概日表达变动曲线、分子时刻表的生成流程图为基础说明该处理。用服务器计算机11的CPU70控制图9的处理。

如果完成图6处理102的概日振动基因选择，则开始图9的流程。

首先，在步骤S201，从图7的步骤S108生成的未图示的概日振动基因表格，分别在LD条件、DD条件下读取一项概日振动基因记录。

接着，在步骤S202，根据从HDD75中取得的生成时刻表用余弦波信息的公式A(t)，导出适用于各基因的标准变动量、标准表达量的公式α(t)，向α(t)中代入1项T，从144种余弦波中特定一种余弦波。公式α(t)为：

$\mathrm{\α}\left(t\right)=\frac{A}{B}\mathrm{Cos}\left(\frac{2\mathrm{\π}(t-T)}{24}\right)+C$

A：概日振动基因A的标准变动量

B：根据上述数4和数5计算的余弦波的标准偏差

C：基因A的标准表达量

T：余弦波的分子时刻(如，可以作为至0/60、10/60、20/60、30/60、……、1420/60、1430/60的每10分钟间隔的144种时刻)

t：某一时刻。

接着，在步骤S203，计算在步骤S201读取的概日振动基因记录的各时刻的数值、和把相对应的4小时间隔的时刻代入公式α(t)中的t得到的数值之间的皮尔逊积矩相关系数，并把计算结果保存到RAM73中。

即，计算概日振动基因记录的时刻4n时的值xn(ZT4n的表达量或CT4n的表达量(n是0以上11以下的整数))、和时刻4n时的余弦波上的值yn(ZT4n的余弦波上的值或CT4n的余弦波上的值(n是0以上11以下的整数))之间的皮尔逊积矩相关系数。

接着，在步骤S204，判断是否存在尚未算出矩相关系数的T。

当存在尚未算出矩相关系数的T时(步骤S204：是)，在步骤S202向公式α(t)中代入一项T，从144种余弦波中特定一种余弦波。

当不存在尚未算出矩相关系数的T时(步骤S204：否)，关于该条件下的该概日振动基因记录，把其作为完成所有的生成时刻表用余弦波的矩相关系数的计算、保存的记录，在步骤S205，提取有关该条件下的该概日振动基因记录的计算出的所有矩相关系数中呈最大值的余弦波，并保存到RAM73中。该余弦波成为表示概日振动基因的表达振动的概日表达变动曲线。

接着，在步骤206，把提取的余弦波即概日表达变动曲线上值最大的时刻作为分子时刻，把概日振动基因名称和条件名、标准表达量、标准变动量登记在图4的分子时刻表表格15中。

该标准表达量153、156，标准变动量154、157，分子时刻155、158确定概日表达变动曲线特征。

接着，在步骤S207，判断是否存在没有进行与生成时刻表用余弦波之间的矩相关系数的计算处理的概日振动基因记录的条件。

当存在未进行和生成时刻表用余弦波的相关系数计算处理的概日振动基因记录的条件时(步骤S207：是)，在步骤S201，分别在LD条件下和DD条件下，从在图7的步骤S108生成的未图示的概日振动基因表格读取一项概日振动基因记录。

当不存在未进行和生成时刻表用余弦波的相关系数计算处理的概日振动基因记录的条件时(步骤S207：否)，作为完成有关所有概日振动基因的概日表达变动曲线和分子时刻表的生成的条件，结束处理。

根据上述，完成图6处理103的各基因产物的概日表达变动曲线、分子时刻表的生成。

由此，完成基因选择、时刻表生成阶段100，达到可向客户提供体内时刻信息的服务状态。

如果完成了基因选择、时刻表生成阶段100，信息中心1开始了提供体内时刻信息的服务。

客户2～7的用户在利用本实施方式的体内时刻推算***之前，事先要在信息中心1进行会员登记。

会员登记是通过在服务器计算机11提供的会员登记界面上输入会员团体名称、用户名、用户密码、用户的电子邮件地址、联系地址、服务费用的支付方法等信息而进行的。

在本实施方式中，提供体内时刻信息的服务虽是针对事先登记成会员者的服务，但可在一般的小卖店等，销售放置血样19的试管和有关连接在信息中心1的服务器计算机11上的成套试剂盒(包括说明书)，购买试剂盒的消费者可以单机接受服务。

客户2～7把患者的血液放置到从信息中心1领取的试管中，并把血样19送交到信息中心1。信息中心1用DNA芯片读取装置12并采取公知的方法测定领到的血样19的表达mRNA量。

如果信息中心1完成血样19的表达量测定，就运行服务器计算机11，开始进行概日节律障碍、体内时刻的推算和信息提供处理。

在概日节律障碍、体内时刻的推算和信息提供方面，以图10～图13的流程图为基础说明服务器计算机11实行的处理。

一旦处理开始，首先在步骤S301中进行初期设定。根据图11的流程图说明步骤S301的详细处理。

在步骤S301进行的初期设置的处理中，首先，由服务器计算机11的用户用键盘78等输入被输入的阈值D，登记在HDD75的未图示阈值存储器上。

在这里，所谓阈值D，是表示当样本中的概日振动基因表达产物量的波和概日振动基因产物的推算表达量的波之间的皮尔逊积矩相关系数的最大值C不到某个值时判断为概日节律障碍的阈值。

优选该阈值D因样本中的概日振动基因的数量的不同而不同。如，越增加样本中概日振动基因数量则设置的阈值D越小。当样本中的概日振动基因的数量是100～200左右时，阈值D为0.3以上，优选0.5以上。

在本实施方式中，阈值D为0.5。

接着，在步骤S352，由服务器计算机11的用户用键盘78等输入被输入的阈值U，登记在HDD75的未图示阈值存储器上。

在这里，所谓阈值U，是表示当有关样本概日振动基因的推算的体内时刻和环境时刻之间有多大程度的时刻偏差时判断为概日节律障碍的阈值，本实施方式中定为2小时。

接着，在步骤S353，输入标准检体各基因产物的标准表达量、标准变动量、分子时刻。在该步骤，在图6的处理103即各基因产物的概日表达变动曲线、分子时刻表生成处理阶段生成的分子时刻表当中，从分子时刻表表格15中抽取和此次测定的样本部位相对应的分子时刻表，登记在ROM74上。

接着，在步骤S354，从步骤S353所登记的、和此次测定的样本部位相对的分子时刻表中抽取标准表达量、标准变动量、分子时刻的数值，导出标准检体的概日表达变动曲线的公式：

$\mathrm{\α}\left(t\right)=\frac{A}{B}\mathrm{Cos}\left(\frac{2\mathrm{\π}(t-T)}{24}\right)+C$

A：概日振动基因A的标准变动量

B：根据上述数4和数5计算的余弦波的标准偏差

C：基因A的标准表达量

T：余弦波的分子时刻(如，可以作为至0/60、10/60、20/60、30/60、……、1420/60、1430/60的每10分钟间隔的144种时刻)

t：某一时刻。

接着，在步骤S355，标准化该概日表达变动曲线。即，从标准检体的各概日振动基因的概日表达变动曲线减去标准表达量，接着再用标准变动量去除，则导出标准检体的各概日振动基因的相对概日表达变动曲线的公式：

$\mathrm{\β}\left(t\right)=\frac{I}{B}\mathrm{Cos}\left(\frac{2\mathrm{\π}(t-T)}{24}\right)+C$

B：根据上述数4和数5计算的余弦波的标准偏差

T：余弦波的分子时刻(如，可以作为至0/60、10/60、20/60、30/60、……、1420/60、1430/60的每10分钟间隔的144种时刻)

t：某一时刻。并把该相对概日表达变动曲线登记在ROM74上。

根据上述，结束图10的步骤S301的初期设定处理。

接着，在图10的步骤S302，由服务器计算机11的用户把所输入的此次测定样本的取样时刻S登记在RAM73上。该取样时刻S就是环境时刻。

接着，在步骤S303，在HDD75上登记样本的概日振动基因表达产物量测定数据。该步骤是通过服务器计算机11的用户的操作，并通过接收来自DNA芯片读取装置12的样本概日振动基因表达产物量测定数据而进行的。

接着，在步骤S304，进行样本的概日振动基因表达产物量的标准化，求样本的各概日振动基因产物的相对表达量。关于其步骤S304的处理，以图12为基础进行详细说明。

首先，在步骤S361，从样本概日振动基因表达产物量中减去标准检体的标准表达量。该标准表达量是通过对每个基因算出标准检体中的概日振动基因产物的表达量平均值而求的数值。

接着，在步骤S362，用标准检体的标准变动量去除步骤S361中得到的数值。该标准变动量是通过对每个基因算出标准检体中的概日振动基因产物的表达量标准偏差而求的数值。

根据上述，完成对步骤S304的样本概日振动基因表达产物量的标准化处理，求出样本的各概日振动基因产物的相对表达量。

接着，在步骤S305，把0代入标准检体的相对概日表达变动曲线的公式β(t)的t，算出各概日振动基因的相对概日表达变动曲线上时刻t＝0时的数值。

接着，在步骤S306，判断代入标准检体的相对概日表达变动曲线的公式β(t)的t得到的数值是否大于24。

当代入标准检体的相对概日表达变动曲线的公式β(t)的t得到的数值不大于24时(步骤S306：否)，即，当代入标准检体的相对概日表达变动曲线的公式β(t)的t得到的数值在0时以上24时以下时，在步骤S307，计算标准化了的概日振动基因表达产物量和时刻t时的各概日振动基因产物的推算相对表达量之间的皮尔逊相关系数c。

关于其步骤S307的处理，以图13为基础详细说明。

首先，在步骤S371，得到各概日振动基因的相对概日表达变动曲线上的时刻t时的推算相对表达量。在该处理中，一项一项读取分子时刻表上有关各概日振动基因的记录，求概日振动基因的相对概日表达变动曲线。接着，得到相对概日表达变动曲线上时刻t时的数值，作为推算相对表达量。对有关所有的概日振动基因进行该处理。

接着，在步骤S372，计算步骤S304中标准化得到的并在取样时刻时的样本概日振动基因产物的相对表达量和各概日振动基因的相对概日表达变动曲线上时刻t时的推算相对表达量之间的皮尔逊积矩相关系数，和时刻t时的数值发生关联，并在RAM73上登记得到的数值，完成图13的处理。

接着，前进到图10的步骤S308，把正前的t加上dt之后的t+dt代入标准检体的相对概日表达变动曲线公式β(t)的t，算出各概日振动基因的相对概日表达变动曲线上时刻t＝t+dt时的数值。

其中，在本实施方式中，该dt作为10分，即10/60小时。

接着，在步骤S306、判断代入标准检体的相对概日表达变动曲线的公式β(t)的t得到的数值是否大于24。

当代入标准检体的相对概日表达变动曲线公式β(t)的t得到的数值大于24时(步骤S306：是)，把其作为完成样本的各概日振动基因的相对表达量和有关0时至24时之间所有时刻的各概日振动基因的相对概日表达变动曲线上推算相对表达量之间的皮尔逊积矩相关系数c的计算，前进到步骤S309，进行皮尔逊积矩相关系数c的最大值C和给予最大值C的体内时刻T的搜寻。

在该步骤，得到登记在RAM73上的皮尔逊积矩相关系数c的数据组，从该数据组中抽取最大的皮尔逊积矩相关系数值，作为最大值C。接着，得到对应于皮尔逊积矩相关系数最大值C的时刻t，作为给予最大值C的体内时刻T。把该最大值C和体内时刻T作为样本的最大值C和体内时刻T登记在RAM73上。

接着，在步骤S310，判断登记在RAM73上的最大值C是否满足C＜阈值D。在本实施方式中，是把阈值D作为0.5进行登记的，所以在该步骤判断最大值C是否不到0.5。

当最大值C＜阈值D时(步骤S310：是)，样本的取样时刻时的相对概日振动基因表达产物量与任何时刻的各概日振动基因的推算相对表达量都不相类似，所以设定为该样本所涉及的检查对象的概日振动基因并非进行正常的日振动，在步骤S311，判断该样本为概日节律障碍的同时，在体内时刻信息表格16的该受理编号的有无概日节律障碍的判断结果167处，登记表示有节律障碍的“1”。

当最大值C不小于阈值D时(步骤S310：否)，即当最大值C等于或大于阈值D时，存在样本的取样时刻时的相对概日振动基因表达产物量和各概日振动基因的推算相对表达量相类似的时刻T，所以设定为该样本所涉及的检查对象的概日振动基因有可能进行正常的日振动，前进到步骤S312，判断体内时刻T和取样时刻S之间差的绝对值是否是|T-S|＞阈值U。在这里，因为登记的阈值U为2小时，所以判断体内时刻T和取样时刻S差的绝对值是否大于2小时。

当体内时刻T和取样时刻S差的绝对值大于阈值U时(步骤S312：是)，设定为即使考虑本发明所涉及的体内时刻推算法的一般误差，则和作为环境时刻的取样时刻S之间的时间偏差仍太大，在步骤S313，在判断该样本为概日节律障碍的同时，在体内时刻信息表格16的该受理编号的有无概日节律障碍的判断结果167处，登记表示有节律障碍的“1”。

接着，在步骤S314，在信息表格16的该受理编号的体内时刻推算结果168处，登记步骤S309中算出的体内时刻T，结束处理。

当体内时刻T和取样时刻S差的绝对值不大于阈值U时(步骤S312：否)，即体内时刻T和取样时刻S差的绝对值在阈值U以下时，设定为与作为环境时刻的取样时刻S的时间偏差在正常范围内，把T作为检查对象的体内时刻是没有问题的，在体内时刻信息表格16的该受理编号的体内时刻推算结果168处，登记体内时刻T，结束处理。

根据上述，结束概日节律障碍判断和体内时刻推算。

接着，对从客户2～7阅览服务器计算机11上登记的有无概日节律障碍和体内时刻信息的处理进行说明。

如果完成图6的概日节律障碍判断、体内时刻推算阶段200，把检查对象的血样19送交给信息中心1的客户2～7的用户，会收到来自服务器计算机11的以完成概日节律障碍判定和体内时刻推算处理为要点的电子邮件。

用户根据该电子邮件知道完成概日节律障碍判断和体内时刻推算处理的要点，则在由服务器计算机11提供的体内时刻信息报告界面91接收图6的体内时刻信息的报告300。

用该体内时刻信息报告界面91，对图6的体内时刻信息进行报告的处理进行说明。

在终端计算机21上，通过网络输入信息中心1的提供体内时刻信息的服务界面的地址，则显示未图示的提供体内时刻信息服务的初期界面。

在该初期界面上，除了有关体内时刻和用药时间管理等的一般信息之外，还显示ID、密码输入界面显示按钮，上述ID使界面移行至提供体内时刻信息服务的会员专用界面。

点击ID、密码输入界面显示按钮，显示未图示的ID、密码输入界面。在该界面输入ID、密码，则服务器计算机11会以该客户的客户编号162为关键词检索体内时刻信息表格16，抽取该客户的记录，生成用于体内时刻信息报告界面91的数据。

随后，用于该体内时刻信息报告界面91的数据被发送到终端计算机21侧。

在终端计算机21上，在其ID的会员专用界面上进行连接登录，显示如图14所示的体内时刻信息报告界面91。

在体内时刻信息报告界面91上，显示连接登录后的会员委托进行节律障碍判断和体内时刻推算的检体的体内时刻信息清单910、关闭体内时刻信息报告界面91的关闭按钮921、用于下载与在下载确认栏919确认后检体有关的判断及推算结果的下载按钮922、取消连接按钮923。

体内时刻信息清单910是每个检体的体内时刻信息的清单，在每个检体上显示该检体的受理编号911、该检体的检查对象编号912、该检体的采集时间913、显示信息中心1收领该检体的日期的收领日期914、作为该检体检查结果的有无节律障碍915、作为该检体检查结果的体内时刻信息916、该检查对象编号的体内时刻信息履历界面显示按钮917、有关该检体检查结果的注释显示按钮918、用于下载该检体检查结果的下载确认栏919。

用户通过点击履历界面显示按钮917，可以预览清单上显示的检体的检查对象以往的结果履历。

其中，服务器计算机11可以存储数据解析程序，该程序是对来自体内时刻推算***的多个检查对象的体内时刻信息进行数据解析的程序。

通过该程序，算出每一年代、每一性别、每一人种、每一罹患疾病、每一身高和体重等特征、每一工作形式等的体内时刻信息，可以分析人体内时刻和人的特征之间的相关。分析得到的人体内时刻和人的特征之间的相关性分析结果，可用于促进人类健康和对疾病的对策等。

下面对通过提供体内时刻推算***，对得到的多个检查对象的体内时刻信息进行数据解析的处理进行说明。

信息中心1在收领血样19时，还收领检查对象编号165和检查对象的出生年月日、性别、人种、罹患疾病、身高和体重等的特征数据。

可以在收领血样19时介由网络13接收该数据，也可以收领记载了数据和血样19的纸张。

信息中心1收领的各检查对象的特征数据，都登记在服务器计算机11的图15的检查对象特征表格17上。

如果在体内时刻信息表格16和检查对象特征表格17上累积规定项数以上的记录，则在服务器计算机11上进行数据解析。

一例数据解析结果如图16所示。

数据解析结果可以用于诊断以后的睡眠觉醒节律障碍(睡眠相倒退症候群、睡眠相前进症候群、非24小时睡眠一觉醒症候群等)、季节性抑郁症、时差症候群(JET-LAG)。

其中，关于概日表达变动曲线，如果是根据有限的表达数据来公式化概日振动基因的经时表达状态，并以经时测定的表达量为基础而生成的，则不作限定。

例如，概日表达变动曲线，可以通过周期曲线生成法(文献1)制成，而上述周期曲线生成法是利用各概日振动基因的经时表达量测定数据的傅里叶变换。所谓“傅里叶变换”，是用法国的数学家和物理学家傅里叶发表的原理(可用时间t的函数h(t)表达物理过程，也可用某一频率数f的函数H(f)表达物理过程)为基础的变换法，为在2个表达之间往返而使用的公式。若用数式表达则如下所示。

$h\left(t\right)={\∫}_{-\∞}^{\∞}H\left(f\right)\exp (-2\mathrm{\πift})\mathrm{df}$

$H\left(f\right)={\∫}_{-\∞}^{\∞}h\left(t\right)\exp \left(2\mathrm{\πift}\right)\mathrm{df}$

针对有限个数样本值(计测值)的傅里叶变换称为离散傅里叶变换。假定有成为离散傅里叶变换的对象的N个一系列的测定值h_k≡h(t_k)、t_k≡kΔ、k＝0，1，2，……，N-1。抽样间隔为Δ。这里能够对离散傅里叶变换做如下定义。

$H_n\≡\underset{k=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}{h}_k\exp \left(\frac{2\mathrm{\πikn}}{N}\right)$

n＝0，1，2，……，N-1

使用该Hn可按下面所示推算时间的函数h(t)。

$h\left(t\right)\≈\frac{1}{N}\underset{k=0}{\overset{N-1}{\mathrm{\Σ}}}{H}_n\exp (-2\mathrm{\πi}\frac{n}{\mathrm{N\Δ}}t)$

另外，根据使用样条插补法等插补法的插补曲线生成法(文献1)可以制成概日表达变动曲线。所谓“样条插补”，是指用于插补曲线的生成、有限单元法、函数近似、实验数据的配合等的插补法(文献，文献2)。

因为也把根据傅里叶变换或样条插补的概日表达变动曲线作为时间的函数标记，所以通过代入某一时刻t得到该概日表达变动曲线上的值，并从该值减去对应的标准表达量，再用标准变动量去除，则能求相对表达变动曲线上的值。

另外，关于体内时刻的推算，可把显示预先生成的有关6个以上(优选30个以上，更优选50个以上，特别优选100个以上)的任意概日振动基因组的上述相对概日表达变动曲线上某一时刻的数值，和另外测定的概日振动基因组表达产物的相对表达量之间最高类似性的时刻作为体内时刻进行推算。例如，当用余弦波生成概日表达变动曲线，且作为皮尔逊积矩相关系数算出类似性时，显示最高相似性在0.5以上的的相关系数时，可在2小时的误差范围内推算体内时刻。

另一方面，当所有的时刻过去后两者之间仍没有足够的类似性时(如，作为皮尔逊积矩相关系数不到0.5)，作为概日节律障碍可以检测出。类似性并不限定在表示对象与对象之间类似程度的数值范围内，但优选皮尔逊积矩相关系数。

用于体内时刻推算的概日振动基因只要具有本说明书中作为概日振动基因的性质，则可以是公知的概日振动基因，也可以是用DNA芯片法等提取的基因(包含功能未知的基因)。

另外，如上所述，除了先验地定义类似性而推算体内时刻的方法之外，可以通过使用如支持向量机、遗传算法、神经网络等那样的学习算法等，学习类似性，推算体内时刻。

关于在本说明书中引用的文献，文献1是Numerical Recipe in C、William H.Press等、技术评论社；文献2是基于C的样条函数，-数据解析、CG、微分方程式-主编樱井明、著者 菅野敬祐、吉村和美、高山文雄、东京电机大学出版社；文献3是簇分析及其应用，西田英朗编译，内田老鹤圃；文献4是基础统计学I、统计学入门，东京大学教育学院统计学教研室编，东京大学出版社。

产业上的应用性

根据如上所述的本发明，由于备有通过对照测定数据和上述分子时间表上被特定的上述概日表达变动曲线，而导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，上述体内时刻信息包括上述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时上述生物个体的体内时刻推算结果，所以通过对照采集一次得到的检体的测定数据和根据规定物种的规定部位的分子时刻表特定的上述概日表达变动曲线，不必多次采集检体，以采集一次得到的检体为基础，就能容易地进行是否有概日节律障碍的判断和体内时刻的推算。

Claims (8)

1、一种分子时刻表生成装置，生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算所述的生物个体体内时刻的分子时刻表，其特征在于，具备：

输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入机构，所述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；

在所述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，所述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化，类似于以规定时间为周期的余弦波；

从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择所述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，所述概日表达变动曲线类似于所述的被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；

登记信息的登记机构，所述的信息是对选择的所述概日表达变动曲线进行特定的信息。

2、如权利要求1所述的分子时刻表生成装置，其特征在于，所述的登记机构把所述概日表达变动曲线上的数值达到最大的时刻作为上述概日振动基因的标准分子时刻，登记在用于所述的体内时刻推算的分子时刻表上，同时还把所述的表达产物量对每个所述概日振动基因的平均值和标准偏差作为所述概日振动基因的标准表达量和标准变动量，登记在所述的分子时刻表上。

3、一种体内时刻推算装置，根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据、推算所述的生物个体体内时刻，其特征在于，具备：

存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储机构，所述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因表达产物量的经时变化；

输入检体含有的所述概日振动基因的所述基因表达产物量测定数据的数据输入机构，所述检体采集自所述生物个体的所述规定部位；

导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，所述的体内时刻信息中含有通过对照输入的所述测定数据和用所述分子时刻表特定的所述概日表达变动曲线，得出的所述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时所述生物个体的体内时刻推算结果。

4、一种分子时刻表生成方法，使用信息处理装置，生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算所述生物个体体内时刻的分子时刻表，其特征在于，包括：

输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，所述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；

在所述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择步骤，所述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；

从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择所述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择步骤，所述概日表达变动曲线类似于所述的被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；

登记信息的登记步骤，所述的信息是对选择的所述概日表达变动曲线进行特定的信息。

5、一种体内时刻推算方法，使用信息处理装置，根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据、推算所述的生物个体体内时刻，其特征在于，包括：

存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储步骤，所述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因表达产物量的经时变化；

输入检体含有的所述概日振动基因的所述基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，所述检体采集自所述生物个体的所述规定部位；

导出体内时刻信息的体内时刻信息导出步骤，所述的体内时刻信息中含有通过对照输入的所述测定数据和用所述分子时刻表特定的所述概日表达变动曲线，得出的所述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时所述生物个体的体内时刻推算结果。

6、一种分子时刻表生成程序，其特征在于，在生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据、推算所述生物个体体内时刻的分子时刻表的信息处理装置上，所述程序用于实行：

输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，所述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；

在所述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择步骤，所述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；

从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择所述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择步骤，所述概日表达变动曲线类似于所述的被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；

登记信息的登记步骤，所述的信息是对选择的所述概日表达变动曲线进行特定的信息。

7、一种体内时刻推算程序，其特征在于，在根据从生物个体采集的检体的基因表达产物量测定数据、推算所述的生物个体体内时刻的信息处理装置上，所述的程序用于实行：

存储对概日表达变动曲线进行特定的分子时刻表的分子时刻表存储步骤，所述概日表达变动曲线表示规定物种的规定部位的概日振动基因表达产物量的经时变化；

输入检体含有的所述概日振动基因的所述基因表达产物量测定数据的数据输入步骤，所述检体采集自所述生物个体的所述规定部位；

导出体内时刻信息的体内时刻信息导出步骤，所述的体内时刻信息中含有通过对照输入的所述测定数据和用所述分子时刻表特定的所述概日表达变动曲线，得出的所述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时所述生物个体的体内时刻推算结果。

8、一种体内时刻推算***，在生成用于根据从生物个体采集的标准检体的基因表达产物量测定数据推算所述生物个体体内时刻的分子时刻表的同时，还根据采集所述生物个体的检体的基因表达产物量测定数据推算所述生物个体的体内时刻，其特征在于，

所述的***具备设置在提供所述体内时刻信息的信息中心的服务器计算机、和连接在所述服务器计算机上并可收发信息的终端计算机，

所述的服务器计算机具备：

输入标准检体中的基因表达产物量测定数据的标准数据输入机构，所述标准检体采集自规定物种的多个个体的规定部位；

在所述标准检体中表达的基因中选择概日振动基因的概日振动基因选择机构，所述概日振动基因的基因表达产物量测定数据的经时变化类似于以规定时间为周期的余弦波；

从以特定时间为周期且相位不同的多个余弦波中选择所述概日表达变动曲线的概日表达变动曲线选择机构，所述概日表达变动曲线类似于所述的被选择的概日振动基因表达产物量的经时变化；

登记机构，所述的登记机构把所述概日表达变动曲线上的数值达到最大的时刻作为上述概日振动基因的标准分子时刻，登记在用于所述的体内时刻推算的分子时刻表上，同时还把所述的表达产物量对每个所述概日振动基因的平均值和标准偏差作为所述概日振动基因的标准表达量和标准变动量，登记在所述的分子时刻表上；

输入检体含有的所述概日振动基因的所述基因表达产物量测定数据的测定数据输入机构，所述检体采集自所述生物个体的所述规定部位；

导出体内时刻信息的体内时刻信息导出机构，所述的体内时刻信息中含有通过对照输入的所述测定数据和用所述分子时刻表特定的所述概日表达变动曲线，得出的所述生物个体是否有概日节律障碍的判断结果和没有概日节律障碍时所述生物个体的体内时刻推算结果；

把所述导出的体内时刻信息发送到所述终端计算机的体内时刻信息发送机构。

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