CN1671418A - 降钙素的口服施用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了在人类中于消耗食物前口服施用包含降钙素以及口服递送剂的药物组合物的特定方法、应用此种施用方法治疗对降钙素作用有响应的疾病的方法，以及具有特定用量比例的口服递送剂与降钙素的口服降钙素药物组合物。

Description

降钙素的口服施用
发明领域
本发明涉及降钙素的口服有效药物组合物、其施用以及在人类中对对降钙素作用有响应的疾病的治疗。
发明背景
美国专利No.5,773,647和5,866,536以及国际申请WO 00/59863公开了使用修饰氨基酸作为口服递送剂、用于口服递送降钙素的药物组合物。所述文件在此引入作为参考。所公开的口服递送剂包括N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)和N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)、其二钠盐及其水合物和溶剂合物。
发明概述
本发明涉及在人类中口服施用包含降钙素以及一种或多种口服递送剂的药物组合物的特定方法，即于消耗食物前施用，以及应用此施用方法治疗对降钙素作用有响应的疾病的方法；还涉及具有特定用量比例的口服递送剂与降钙素的口服固体药物组合物，其中口服递送剂的量降低。
发明详述
特别地，本发明涉及对降钙素作用有响应的疾病的治疗，其包括向人类宿主口服施用包含降钙素和口服递送剂的药物组合物，所述口服施用在没有食物的情况下进行、有利地在消耗食物前的短时间间隔进行、例如餐前的短时间间隔进行，以便增强降钙素的口服生物利用度。
对降钙素作用有响应的疾病可为例如佩吉特病、高钙血症和骨质疏松症。
此文中所使用的术语“约”指的是所引用数值的实际数字以及范围落入上述数字或数值上下不超过10％的范围。
如此文中所使用的“降钙素”指的是一类用于治疗如佩吉特病、高钙血症和骨质疏松症的药理学药剂，其包括天然、合成或重组的人降钙素、鲑鱼降钙素、猪降钙素或鳗鱼降钙素。
优选的是鲑鱼降钙素(sCT)。该降钙素市售可得或者可通过已知方法合成。在注射施用时，sCT的典型人体剂量为100IU(0.018mg)。
合适的人体口服剂量将取决于例如对象的年龄、口服制剂以及待治疗病症的性质和严重性而异。当与口服递送剂组合施用时，sCT的人体口服剂量通常为约0.05-5mg、优选约0.1-2.5mg。
该口服剂量也将取决于所涉及的递送剂和实际制剂而异。
合适的口服递送剂为美国专利No.5,773,647和5,866,536以及国际申请WO 00/59863中所述的那些，其内容在此引入作为参考。其具体实施方案为5-CNAC、SNAD和SNAC、二钠盐及其水合物与溶剂合物如乙醇合物。二钠盐、一水合物及乙醇合物、包括其制备于国际申请WO 00/59863中述及。
口服递送剂优选为5-CNAC、特别是二钠盐或其水合物或溶剂合物如乙醇合物。
通常，每分子口服递送剂例如5-CNAC二钠盐的水合物或乙醇合物含有约一分子的水或乙醇，这就是一水合物或一乙醇合物。
特别优选的是5-CNAC二钠盐、有利地为其一水合物形式。
如此文中所使用的“5-CNAC”指的是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸。除非另有指明，与5-CNAC相连的术语“二钠盐”指的是任何形式的二钠盐。
5-CNAC在其内容在此引入作为参考的美国专利No.5,773,647中述及，并可通过其中所述方法制备。5-CNAC的钠盐和醇合物以及水合物、连同其制备方法于WO 00/59863中述及，其内容在此引入作为参考。WO00/59863中的实施例2和7分别涉及5-CNAC二钠盐一水合物和5-CNAC二钠盐一乙醇合物。
令人惊讶的是，现已发现：与餐时施用相比，于餐前短时间间隔口服施用包含降钙素和口服递送剂的降钙素制剂、优选固体降钙素制剂，可极大地提高降钙素的口服吸收和全身生物利用度。
餐前施用的短时间间隔不超过2小时、有利地约5分钟至1小时、优选约5至30分钟、最优选约5至15分钟，以及短至约2-5分钟或临用餐前施用。
进餐代表特别是标准进餐，即早餐、午餐或晚餐。
降钙素的口服吸收和全身生物利用度的增加通过测量餐前不同时间间隔以及于就餐时施用该药物后所达到的降钙素血浆浓度来测定。通常，在施用药物后的预定阶段测量其血浆浓度，以确定最大血浆浓度(Cmax)以及通过曲线下面积(AUC)所确定的总吸收量。
本发明表明，向人体对象施用包含1mg sCT和5-CNAC二钠盐(其量相当于200mg 5-CNAC)的片剂，当于餐前5至60分钟施用此片剂而不是于就餐时施用时，其口服吸收提高约5倍(Cmax和AUC)。
因此，本发明的一个特别方面是增强和最大化人体对包含降钙素和口服递送剂的制剂中的降钙素的口服吸收和全身生物利用度的方法，该方法通过在消耗食物前的短时间间隔、餐前约5分钟至2小时、优选如上所述时间间隔向有需要的人体宿主施用所述制剂而进行。
由于提高了生物利用度，本发明的另一方面涉及降低口服施用于有需要的人类宿主中的包含降钙素和口服递送剂的制剂中降钙素的量的方法，该方法包括于消耗食物前的短时间间隔、优选餐前约5分钟至2小时并优选如此文进一步所示施用所述制剂。
在所述制剂中相对于降钙素的量的口服递送剂的量取决于递送剂的性质，通常为约10至1,000∶1、优选约10至约500∶1、最优选约10至约250∶1。例如，在使用5-CNAC二钠盐作为口服递送剂时，5-CNAC二钠盐的量(以相应的5-CNAC游离酸的量表示)与cCT的量的重量比为约10至约250∶1、优选约25至约100∶1。
本发明的一个特别方面涉及口服药物组合物，其包含：
a)口服递送剂，其为5-CNAC、SNAD或SNAC的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)约0.1-2.5mg降钙素；
其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。
优选的是口服固体药物组合物，其包含5-CNAC二钠盐或其水合物和约0.1-2.5mg的sCT，其中如上所定义的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约200∶1。
另外优选的是口服固体药物组合物，其中如上所定义的比值为以重量计约25至约100∶1。
本发明的另一特别方面涉及一种药盒，其包含：
a)包含降钙素和口服递送剂的口服药物组合物，所述口服递送剂为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)书面说明书，该说明书指示所述口服药物组合物可于消耗食物前服用。
优选的药盒包含与如上所述书面说明书一起的约0.1-2.5mg降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。更优选的药盒包含5-CNAC二钠盐或其水合物和约0.1-2.5mg sCT，其中如上所定义的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约200∶1。
用于口服施用的固体药物组合物可为胶囊(包括软凝胶胶囊)、片剂、小囊片或其他固体口服剂型的形式，所有这些均可通过本领域中所熟知的方法制备。
优选地，所述固体药物组合物还含有交联聚维酮和/或聚维酮、有利地为交联聚维酮。
所述交联聚维酮可为任何交联聚维酮。交联聚维酮为N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交联均聚物，其分子量为1,000,000或更高。市售可得的交联聚维酮包括可购自ISP的PolyplasdoneXL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10，可购自BASF公司的Kollidon CL。优选的交联聚维酮为Polyplasdone XL。
聚维酮为由直链1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成的合成聚合物，分子量通常介于2,500和3,000,000之间。市售可得的聚维酮包括可购自BASF公司的Kollidon K-30、Kollidon K-90F以及可购自ISP的Plasdone K-30和Plasdone K-29/32。
交联聚维酮和聚维酮市售可得。也可选择通过已知方法进行合成。
交联聚维酮、聚维酮或其组合在所述组合物中的含量通常为相对于总药物组合物的总重量以重量计0.5-50％、优选2-25％、更优选相对于药物组合物总重量以重量计5-20％。
本发明的一个特别方面是用于向人类口服施用sCT的药物组合物，其包含5-CNAC二钠盐、降钙素和交联聚维酮，以游离酸表示的5-CNAC与sCT的重量比为约10至约200∶1。
或者，所述固体药物组合物可含有交联羧甲基纤维素钠(AC-DI-SOL)和/或胶体二氧化硅(CAB-O-SIL)。
此外，降钙素和口服递送剂也可以以例如sCT和5-CNAC二钠盐的共冻干(colyophilized)混合物的形式使用。
所述组合物还可以以通常用量另外包含添加剂，其包括但不限于pH值调节剂、防腐剂、矫味剂、掩味剂、香料、保湿剂、张力剂、着色剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂如硬脂酸镁、助流剂、助压剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂如微晶纤维素例如FMC公司所提供的Avicel PH102或其任何组合。其他添加剂可包括磷酸缓冲盐、柠檬酸、乙二醇以及其他分散剂。
所述组合物口服施用，通常每天一次，例如早餐前施用，以全身递送治疗有效量的降钙素。
本发明的固体药物组合物可通过常规方法制备，例如通过将一种或多种活性剂、递送剂和其他成份的混合物混合、填充入胶囊中，或者不填充入胶囊而加压成形制成片剂。此外，通过已知的方法可形成固体分散体，然后进一步加工形成片剂或胶囊。
典型的药物制剂于实施例中给出。在实施例中，5-CNAC表示N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸。当实施例中的成份为其二钠盐时，实际使用的是相应量的二钠盐一水合物。实施例中所给的量是无水二钠盐的量。
                          实施例1
将经40目筛预筛的0.52g sCT、经35目筛预筛的120g 5-CNAC二钠盐和20g Polyplasdone XL(交联聚维酮，NF)合并于500ml广口瓶中，并用Turbula混合机以46RPM的速度混合2分钟。向广口瓶中加入经35目筛预筛的另外125.4g 5-CNAC二钠盐和32.5g Avicel PH，并以46RPM的速度混合8分钟。再向广口瓶中加入32.5g Avicel，并以46RPM的速度混合5分钟。用35目筛将4.0g硬脂酸镁筛入广口瓶中，并以46RPM的速度混合1分钟。用Manesty B3B压片机将最终的混合物压制成片剂。片重为约400mg。
                         实施例2
将14g 5-CNAC二钠盐和0.56g CAB-O-SIL的混合物经40目筛过筛。将0.3g 5-CNAC二钠/CAB-O-SIL混合物、经40目筛预筛的0.028g sCT和经30目筛预筛的0.56g AC-DI-SOL合并于1夸脱V-blender掺合机机筒中。将混合物掺合2分钟。将约14.3g 5-CNAC二钠/CAB-O-SIL混合物按几何学方式加入V-blender掺合机机筒中，并在每次添加(依次加入约0.8、1.7、3.2及8.6g)后均混合2分钟。将经40目筛预筛的12.43g Avicel PH102和0.42g硬脂酸镁加入V-掺合机机筒中并混合5分钟。然后将最终的混合物经40目筛过筛，并使用例如Manesty B3B压片机将其压制成片剂。片重为约400mg。
                         实施例3
将经40目筛预筛的0.1224g sCT、经35目筛预筛的30g 5-CNAC二钠盐以及4g AC-DI-SOL置于500ml Pyrex广口瓶中，并用Turbula混合机以46RPM的速度混合2分钟。向广口瓶中加入15g Avicel PH102和经35孔筛预筛的另外31.35g 5-CNAC二钠盐，并以46 RPM的速度混合8分钟。将2g CAB-O-SIL和16.15g Avicel合并并经18目筛过筛。将此CAB-O-SIL/Avicel混合物加至广口瓶中，并以46 RPM的速度混合5分钟。使用35目筛将1.5g硬脂酸镁筛入广口瓶中并以46 RPM的速度混合2分钟。使用Manesty B3B压片机将最终的混合物压制成片剂。片重为约400mg。
                       实施例4
将18kg注射用水和0.16kg氢氧化钠NF加入容器中并混和直至溶解。将0.800kg 5-CNAC游离酸加入该容器中，并以400-600RPM的速度搅拌最少10分钟。用10N氢氧化钠调节容器中的pH值至约8.5。每次添加10N氢氧化钠后将容器最少搅拌10分钟。将40g氢氧化钠NF加至100ml注射用水中以制备10N氢氧化钠。通过添加注射用水(密度1.016)将混和溶液的最终重量调至20.320kg。将容器以400-600RPM的速度搅拌最少30分钟。使用蠕动泵、硅酮管和DuraPore 0.45um MPHL膜囊滤器将混和溶液过滤至另一容器中。将13.8g一水合磷酸二氢钠USP加至900g注射用水中，并使用1.0N磷酸溶液调整pH值至4.0以制备磷酸盐缓冲液。将0.96g磷酸NF加至25ml注射用水中以制备磷酸溶液。使用注射用水将磷酸盐缓冲液的最终重量调至1007g(密度1.007)并搅拌5分钟。
将1.6g sCT加至660g磷酸盐缓冲液中以制备缓冲的sCT溶液。用磷酸盐缓冲液将溶液最终重量调整至最终重量为806.4g(密度1.008)，并以250RPM的速度混合最少5分钟。
将0.800kg缓冲的sCT溶液滴加至20kg 5-CNAC溶液中，同时以250RPM或更低的速度恒定混合至少5分钟。将约0.75L sCT/5-CNAC溶液填充至不锈钢冻干托盘(30.5×30.5cm)中，使最终溶液深度为0.8-0.9cm。用21.75L sCT/5-CNAC溶液填充约29个托盘。将各托盘置入Edwards冷冻干燥机中，并按照下述步骤冻干：
1.当加载托盘并密闭Reeze干燥机时，以1℃/分钟的速度冷却搁板。
2.一旦搁板温度达到-45℃，便将搁板温度维持于-45℃最少120分钟。
3.将冷凝器冷却至-50℃或更低。
4.将腔室抽空，在维持300micron真空的同时，将搁板温度以1℃/分钟的速度升至-30℃。
5.将搁板温度维持于-30℃达180分钟。
6.将腔室内压力降至200micron，在维持200micron真空的同时，将搁板温度以1℃/分钟的速度升至-20℃。
7.将搁板温度维持于-20℃达200分钟。
8.将搁板温度以1℃/分钟的速度升至-10℃。
9.将搁板温度维持于-10℃达360分钟。
10.将搁板温度以1℃/分钟的速度升至0℃。
11.将搁板温度维持于0℃达720分钟。
12.将腔室内压力降至100micron，在维持100micron真空的同时，将搁板温度以1℃/分钟的速度升至+10℃。
13.将搁板温度维持于+10℃达540分钟。
14.将搁板温度以1℃/分钟的速度升至+25℃。
15.将搁板温度维持于+25℃达440分钟。
16.释放真空并卸载托盘。
将共冻干的sCT/5-CNAC从托盘中移出并于冷冻下保存于聚乙烯和箔衬袋中。将约400mg共冻干原料填充至胶囊(M号)用于施用。
                       实施例5
类似实施例1制备下述片剂制剂：
成份                    每片中sCT的量
  0.15mg   0.4mg   1mg   2.5mg
    鲑鱼降钙素   0.15mg   0.4mg   1mg   2.5mg
    5-CNAC二钠盐*   228mg   228mg   228mg   228mg
    微晶纤维素，NF(Avicel PH-102) 147.85mg 147.6mg 147mg 145.5mg
    交联聚维酮，NF   20mg   20mg   20mg   20mg
    硬脂酸镁，NF   4mg   4mg   4mg   4mg
    总计   400mg   400mg   400mg   400mg
*所使用的原料为其量对应于228mg无水5-CNAC二钠盐的5-CNAC二钠盐一水合物，其量相当于200mg 5-CNAC游离酸。
                          实施例6
类似实施例1，制备含有0.5或1mg sCT和其量对应于25、50、100、200和400mg 5-CNAC游离酸的5-CNAC二钠盐的片剂。
                          实施例7
于人体试验对象中测定在相对于用餐的不同时间间隔施用sCT与5-CNAC二钠盐的片剂制剂的效果。
所采用的片剂制剂为依照实施例5的制剂，其包含1mg sCT和其量对应于200mg 5-CNAC的5-CNAC二钠盐。
试验采用七周期、随机、开放标记、平衡Latin-square、交叉设计，涉及21名年龄18至65岁的健康成人试验对象(7名男性、7名绝经前女性和7名绝经后女性)。绝经前和绝经后女性以身高(±5cm)和体重(±8％)配对。
此试验由筛选期(给药前-21至-2天)、基线期(给药前24小时或-1天)以及由七次每天单剂施用组成的治疗期组成。指导试验对象在进行筛选评定前禁食至少8小时，以便可抽取血液标本用于生物分析检测。在基线时，试验对象于给药前至少12小时入住试验中心，并保持位于指定地点直至试验完成(试验药物最后一次给药后一天，或试验第8天)。每次治疗间的给药间间隔为约24小时。试验对象依照治疗分配计划进行随机化，并于禁食或进食情况下接受单次口服剂量。在进食情况下，就餐时间相对于固定的给药时间而改变，以便评估不同的就餐和给药时间间隔对药物药代动力学的影响。
在治疗期中，除所规定的治疗情况要求给药前就餐外，试验对象应于给药前禁食过夜至少10小时。连续7天于早晨9至10点间给药。在七天的治疗期中，就餐时间围绕固定的给药时间间隔而变化，以便确定相对于食物摄入的最佳给药时间。试验包括禁食情况下施用试验药物，其将作为评估不同就餐和给药时间间隔下的药物药代动力学的参考。试验还包括餐时施用试验药物，以确定食物相互作用的程度。
在整个试验过程中，试验对象最初给药的顺序保持不变，这样，1期中第一个给药的试验对象在所有治疗情况下均保持第一个给药。除禁食是所规定的治疗情况外，试验对象每天均于相对于给药的不同时间接受标准FDA(或相当的)高脂肪早餐。对于治疗指配为禁食的患者，其应于给药后继续禁食至少4小时，其后方可于规定时间接受标准进食。在预定的给药后最长8小时的时间间隔进行药代动力学评估取样。如果药代动力学取样时间与开始就餐时间重合，应先行取样。完成所有的安全性评定后，在最后一次试验药物给药一天后(第8天)，试验对象从试验中心出院。
于如下时间点，每天进行药代动力学血液取样(除非另有规定，否则在取样时间与开始就餐时间重合时，应先行取样)：给药前(治疗期每天5ml血液，用锂-肝素管以产生血浆)，然后于给药后的第5、10、15、30、45、60、90、120、180及240分钟(3ml血液，用锂-肝素管以产生血浆)。对于治疗情况B、C、D和E(参见下表)，在开始就餐后5分钟时还获取另外的血液标本(3ml)。对于治疗情况E，10分钟的样本也代表了餐后5分钟的样本。仅对于治疗B，在开始就餐后15分钟(即给药后75分钟)还应再获取另外的血液标本。
所有血样通过直接静脉穿刺或置于前臂静脉内的留置套管采集。将sCT血液收集于锂-肝素管。
抽取每管血液后，立即将其轻轻倒转数次以确保管内容物(例如抗凝剂)混合，同时避免延长标本与橡皮塞的接触。将管竖直置于以冰块包裹的试管架中，直至离心。15分钟内，将标本以约3,000g于3℃-5℃离心10分钟。所有标本均尽可能快地冷冻(但不晚于静脉穿刺时间后60分钟)。将管冷冻保存于-70℃或更低以待分析。
在离心后，立即将至少1.5ml血浆转移(除治疗期每天给药前的血样，此时应转移2.5ml血浆)至置于干冰上的聚丙烯螺旋帽管中。
使用基于化学荧光的免疫测定法测定sCT的浓度；LOQ为2.5pg/ml。
将每一时间点来自每一治疗组的结果平均并绘图。测定最高平均血浆sCT浓度(Cmax)和AUC，示于表I。
表I就餐施用对sCT生物利用度的影响
治疗组 施用时间    平均AUC±SD(pg·h/ml)    平均Cmax±SD(pg/ml)
    A     禁食过夜后     66.3±42.2     139.3±74.3
    B     餐前1小时     63.4±37.9     135.9±64.7
    C     餐前30分钟     79.0±79.3     161.7±141.8
    D     餐前15分钟     72.1±45.1     161.9±67.9
    E     餐前5分钟     60.4±67.4     149.5±150.7
    F     就餐时     12.6±18.5     24.0±26.7
    G     餐后2.5小时     61.1±114.2     79.8±133.5
结果显示：就餐时施用(F组)只产生可忽略不计的sCT血浆浓度。在其中sCT/5-CNAC片剂制剂于餐前15或30分钟施用的C和D组中获得最高血浆水平。
实施例8
在施用1mg sCT和不同量5-CNAC二钠盐(对应于25、50、100、200或400mg 5-CNAC游离酸)的人类试验对象中，测定sCT的口服生物利用度。
试验对象每日给药如下：
治疗组 片剂数          每片含量
   sCT(mg)   *5-CNAC(mg)
    A     1     1     25
    B     1     1     50
    C     1     1     100
    D     1     1     200
    E     2     0.5     200
*使用相应量的5-CNAC二钠盐一水合物作为片剂制剂中的成份。
依照实施例1和6制备药片。该片剂制剂如下：
成份                          治疗组
    A    B     C     D     E
  鲑鱼降钙素   1mg   1mg   1mg   1mg   0.5mg
  5-CNAC二钠盐*   28.5mg   57mg   114mg   228mg   228mg
  微晶纤维素，NF(Avicel PH-102) 17.5mg 36mg 73mg 147mg 147.5mg
  交联聚维酮，NF   2.5mg   5mg   10mg   20mg   20mg
  硬脂酸镁，NF   0.5mg   1mg   2mg   4mg   4mg
     总计   50mg   100mg   200mg   400mg   400mg
*所使用的原料为5-CNAC二钠盐一水合物，其量对应于所指示无水5-CNAC二钠盐的量，其量分别相当于25、50、100和200mg 5-CNAC游离酸。
此试验采用两相、七周期、随机、开放标记、交叉设计，涉及共15名年龄18至50岁的健康成人试验对象。
此试验由筛选期(给药前-21至-2天)、基线期(给药前24小时或-1天)以及由七次每天单剂施用组成的治疗期组成。指导试验对象在进行筛选评定前禁食至少8小时以便可抽取血液标本用于生物分析检测。在基线时，患者于给药前至少12小时入住试验中心，并保持位于指定地点直至试验完成，即试验药物最后一次给药后一天(第8天)。每次治疗之间的给药间间隔为约24小时。
在每一治疗期中，试验对象于给药前禁食过夜最少10小时，并于给药后禁食5小时。连续7天均于早晨8至9点间给药。在整个试验过程中，试验对象最初给药的顺序应保持不变，这样，1期中第一个给药的试验对象可在所有治疗情况下均保持第一个给药。替换的试验对象分配同样的相应药片数并以同样顺序给药。
类似于实施例7进行血液取样并测定sCT浓度。
将每一时间点来自每一治疗组的结果平均并绘图。测定最高平均血浆sCT浓度(Cmax)和AUC，列于表II。
表II 5-CNAC比值对sCT生物利用度的影响
治疗组   5-CNAC/sCT比值*   平均AUC±SD(pg·h/ml)   平均Cmax±SD(pg/ml)
    A     25∶1     62.4±35.2     178.3±93.6
    B     50∶1     83.7±67.9     224.4±150.1
    C     100∶1     42.1±29.8     113.6±67.1
    D     200∶1     116.9±155.3     211.5±210.4
    E     400∶1     91.6±45.9     177.3±62.8
*5-CNAC游离酸与sCT的重量比值；片剂制剂中所实际使用的是相应量的5-CNAC二钠盐一水合物。
此数据表明：含有5-CNAC/sCT比例为25-400∶1的5-CNAC二钠盐和sCT的片剂制剂产生相当的sCT血浆水平。

Claims (11)

1.一种施用方法，其包括在消耗食物前向人类宿主口服施用包含降钙素以及一种或多种口服递送剂的药物组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中口服施用于餐前约5-30分钟进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述药物组合物包含：
a)口服递送剂，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)约0.1-2.5mg降钙素；
其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。
4.药物组合物在制备用于治疗对降钙素作用有响应的疾病的药物中的用途，所述组合物包含降钙素以及一种或多种口服递送剂，并且所述组合物于消耗食物前口服施用于人类宿主。
5.根据权利要求4的药物组合物的用途，其中口服施用于餐前约5-30分钟进行。
根据权利要求4或5的药物组合物的用途，其中所述药物组合物包含：
a)口服递送剂，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)约0.1-2.5mg降钙素；
其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。
6.口服药物组合物，其包含：
a)口服递送剂，其为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)约0.1-2.5mg降钙素；
其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。
7.根据权利要求6的口服固体药物组合物，其包含N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸二钠盐或其水合物以及约0.1-2.5mg鲑鱼降钙素，其中如所述权利要求所定义的口服递送剂的量与降钙素的量的比值以重量计约10至约200∶1。
8.根据权利要求6的口服固体药物组合物，其中所述比值为以重量计约25至约100∶1。
9.根据权利要求6、7或8的口服固体药物组合物，其还包含交联聚维酮或聚维酮两者或两者之一。
10.一种药盒，其包含：
a)包含降钙素和口服递送剂的口服药物组合物，所述口服递送剂为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸或N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸的二钠盐或所述二钠盐的水合物或溶剂合物；和
b)书面说明书，该说明书指示所述口服药物组合物可于消耗食物前服用。
11.根据权利要求10的药盒，其中的降钙素为鲑鱼降钙素并为约0.1-2.5mg鲑鱼降钙素；其中以相应的游离酸的量表示的口服递送剂的量与鲑鱼降钙素的量的比值为以重量计约10至约250∶1。
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