JP5249246B2 - カルシトニンの経口投与 - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチド薬剤の経口的に有効な医薬組成物、その投与、およびヒトにおけるペプチド薬剤、特にカルシトニンに応答性の障害の処置に関する。
驚くべきことに、本発明において、ペプチド薬剤製剤、例えばカルシトニン製剤、例えばカルシトニンと経口送達剤を含む製剤の、例えば所定量の液体との例えば逐次的、別個または同時的経口投与が、かかるペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を顕著に増進することを見出した。
本発明は、例えば水のような液体と共に投与される医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ある量の水のような液体と共に、ある食事前の時間間隔で投与される医薬組成物に関する。
本医薬組成物およびその投与は、カルシトニンのようなペプチド薬剤の送達に好適である。
他の態様において、カルシトニンの経口生物学的利用能を向上させるため、本発明の経口投与は、食物の非存在下、有利には飲食前の短い時間間隔で、例えば食事前の短い時間間隔で行われる。
特に、液体、例えば少量の液体と共に投与したとき、液体なしでの投与と比較して、ペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が、例えば顕著に増進する。
特に、食事前に少量の液体と共に投与したとき、食事前に大量の液体での投与と比較して、ペプチド薬剤、例えばカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が、例えば顕著に増進する。
1つの局面において、本発明は、医薬組成物を食事の約10分〜約120分前、前回の食事の少なくとも1時間後に投与する、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約15〜約150mLである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約25〜約100mLである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約50mLである、上記方法を提供する。
a) N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸または8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸である経口送達剤、および
b) ペプチド薬剤約0.1−2.5mg
を含み;ここで経口送達剤(対応する遊離酸の量として表現する)の量とペプチド薬剤の量の重量比が約10〜約250:1である、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約50mLであり、食事前の時間が約60分であり、そしてポリペプチド薬剤の量が0.8mgである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、液体の量が約50mLであり、食事前の時間が約60分であり、そしてポリペプチド薬剤の量が0.6mgである、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、障害が骨粗鬆症および/または骨関節炎である、上記方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、朝に1回、夕方に1回投与する、上記方法を提供する。
a) カルシトニンと経口送達剤を含む経口医薬組成物(ここで、経口送達剤は、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸または8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である)および;
b) 前記経口医薬組成物が5mL〜約200mLの液体と共に投与されるべきであることを記載した指示書;または
c) 前記経口医薬組成物が食事の約2時間前に投与され得ることを記載した指示書;および
5〜約200mLの液体
を含むキットを提供する。
用語「少量」は、本明細書において使用するとき約5mL〜約200mL、例えば約25mL〜約100mL、例えば約50mLを意味する。
用語「カルシトニン」は、本明細書において使用するとき、天然、合成または組換えヒト、サケ、ブタまたはウナギカルシトニンを含む。
典型的には、例えば5−CNACのジナトリウム塩の水和物またはエタノール溶媒和物は、経口送達剤の1分子あたり、約1分子の水またはエタノールを含んでおり、したがってモノ水和物またはモノエタノール溶媒和物である。
投与はまた、好ましくは、前回の食事の少なくとも30分、好ましくは少なくとも1時間、例えば少なくとも4時間後に行われる。
他の態様において、投与前、例えば夕食前投与の約1時間前に軽食がとられる。
本発明の他の局面において、液体の量は5mL〜100mLであり、食事前の時間は40〜120分、例えば食事の60分前である。
a) 5−CNAC、SNADまたはSNACのジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である経口送達剤;および
b) 約0.1−2.5mgのカルシトニン;ここで、経口送達剤(対応する遊離酸の量として表す)とカルシトニンの量の重量比は約10〜約250:1の範囲である;
を含む経口医薬組成物であってよい。
a) カルシトニンと経口送達剤を含む経口医薬組成物(ここで、経口送達剤は、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸または8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である)および;
b) 前記経口医薬組成物が5〜約200mL、好ましくは約40〜約150mL、より好ましくは約50mLの液体と共に投与されるべきであることを記載した指示書;または
c) 前記経口医薬組成物が食事の約2時間前、有利には約20分〜約70分前、好ましくは約30〜70分前、最も好ましくは約60分前に投与され得ることを記載した指示書;および
5mL〜約200mL、好ましくは約40〜約150mL、25mL〜100mL、より好ましくは約50mLの液体を含むキットに関する。
好ましくは、固体医薬組成物はまた、クロスポビドンおよび/またはポビドン、有利にはクロスポビドンを含む。
クロスポビドン、ポビドンまたはそれらの組合せは、一般に、医薬組成物全体の総重量に対して0.5〜50重量%、好ましくは2〜25重量%、より好ましくは5〜20重量%の量で組成物中に存在する。
あるいは、固体医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム(AC−DI−SOL(登録商標))および/またはコロイド状二酸化ケイ素(CAB−O−SIL(登録商標))を含んでいてよい。
また、カルシトニンと経口送達剤は、例えばsCTと5−CNACのジナトリウム塩の共凍結乾燥混合物で使用してもよい。
本発明の組成物を下記実施例に準じて製造することができる。
40メッシュスクリーンで予め篩過した0.52gのsCT、35メッシュスクリーンで予め篩過した120gの5−CNACジナトリウム塩、および20gのPolyplasdone XL(クロスポビドン、NF)を500mL容器中で混合し、Turbulaミキサーを用いて46RPMで2分間撹拌する。さらに35メッシュスクリーンで予め篩過した125.4gの5−CNACジナトリウム塩と、32.5gのAvicel PH 102を容器に加え、46RPMで8分間撹拌する。さらに32.5gのAvicelを容器に加え、46RPMで5分間撹拌する。4.0gのステアリン酸マグネシウムを35メッシュスクリーンで篩過しながら容器に加えて、46RPMで1分間撹拌する。Manesty B3B打錠機を用いて、最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は約400mgである。
14gの5−CNACジナトリウム塩と0.56gのCAB−O−SILとの混合物を40メッシュスクリーンで篩過する。0.3gの5−CNACジナトリウム/CAB−O−SIL混合物、40メッシュスクリーンで予め篩過した0.028gのsCT、および30メッシュスクリーンで予め篩過した0.56gのAC−DI−SOLを1クオートのV−ブレンダーシェル中で混合する。混合物を2分間混合する。約14.3gの5−CNACジナトリウム/CAB−O−SIL混合物をV−ブレンダーシェルに幾何学的比率(geometrically)で加え(約0.8、1.7、3.2、8.6gを順次加える)、それぞれの添加後、2分間混合する。12.43gのAvicel PH 102および40メッシュスクリーンで予め篩過した0.42gのステアリン酸マグネシウムをV−ブレンダーシェルに加え、5分間混合する。最終混合物を40メッシュスクリーンで篩過し、例えばManesty F3打錠機を用いて錠剤に打錠する。錠剤重量は約400mgである。
40メッシュスクリーンで予め篩過した0.1224のsCT、35メッシュスクリーンで予め篩過した30gの5−CNACジナトリウム塩、および4gのAC−DI−SOLを500mL Pyrex(登録商標)容器に加え、Turbulaミキサーを用いて46RPMで2分間混合する。さらに35メッシュスクリーンで予め篩過した31.35gの5−CNACジナトリウム塩と15gのAvicel PH 102を該容器に加え、46RPMで8分間混合する。2gのCAB−O−SILと16.15gのAvicelを混合し、18メッシュスクリーンで篩過する。CAB−O−SIL/Avicel混合物を該容器に加え、46RPMで5分間混合する。1.5gのステアリン酸マグネシウムを35メッシュスクリーンで篩過して該容器に加え、46RPMで2分間混合する。Manesty B3B打錠機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は約400mgである。
18kgの注射用水と0.16kgの水酸化ナトリウムNFを容器に加え、溶解するまで撹拌する。0.800kgの5−CNAC遊離酸を該容器に加え、400〜600RPMで最低10分間撹拌する。10N水酸化ナトリウムを用いて容器内容物のpHを約8.5に調節する。10N水酸化ナトリウムを各々加えた後、容器内容物を最低10分間撹拌する。10N水酸化ナトリウムは、100mLの注射用水に40の水酸化ナトリウムNFを加えて製造する。注射用水を加えて混合液の最終重量を20.320kgに調節する(密度1.016)。容器内容物を400〜600RPMで最低30分間撹拌する。蠕動ポンプ、シリコンチューブおよびDuraPore 0.45μmMPHL膜カプセルフィルターを用いて混合溶液を濾過して濾液を別の容器に受ける。13.8gのモノリン酸ナトリウムモノ水和物USPを900gの注射用水に加え、1.0Nリン酸溶液を用いてpHを4.0に調節してリン酸緩衝液を製造する。0.96gのリン酸NFを25mLの注射用水に加えて、リン酸溶液を製造する。注射用水を用いてリン酸緩衝液の最終重量を1007gに調節し(密度1.007)、5分間撹拌する。
1. トレーを乗せ、凍結乾燥機を密封して、棚を1℃/分で冷却する。
2. 棚温度が−45℃に達した後、棚温度を120分間−45℃に保つ。
3. コンデンサーを−50℃以下に冷却する。
4. チャンバーを脱気し、300ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を1℃/分で−30℃まで上昇させる。
5. 棚温度を180分間−30℃に保つ。
6. チャンバー内の圧力を200ミクロンに減少させ、200ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を1℃/分で−20℃まで上昇させる。
7. 棚温度を200分間−20℃に保つ。
8. 棚温度を1℃/分で−10℃まで上昇させる。
9. 棚温度を360分間−10℃に保つ。
10. 棚温度を1℃/分で0℃まで上昇させる。
11. 棚温度を720分間0℃に保つ。
12. チャンバー内の圧力を100ミクロンに減少させ、100ミクロンの真空を維持しながら、棚温度を1℃/分で+10℃まで上昇させる。
13. 棚温度を540分間+10℃に保つ。
14. 棚温度を1℃/分で+25℃まで上昇させる。
15. 棚温度を440分間+25℃に保つ。
16. 真空を解放し、トレーを取り出す。
共凍結乾燥sCT/5−CNACをトレーから回収し、ポリエチレンとフォイルバッグ内で冷蔵下で保存する。約400mgの共凍結乾燥物を投与用カプセル(Mサイズ)に充填する。
下記錠剤を実施例1と同様に製造する。
実施例1と同様に、0.5または1mgのsCTと、5−CNAC遊離酸25、50、100、200および400mgに対応する量の5−CNACジナトリウム塩を含む錠剤を製造する。
sCTと5−CNACの錠剤を多様な量の水と共に、食事に対し多様な間隔で投与した効果を、ヒト対象で測定する。
表III:
処置スケジュール
6種のカルシトニン−水体積−食事前投与時間の組合せの、1日目のsCTのCmaxおよびAUC0−4幾何平均値を、95%信頼区間を含めて計算した。幾何平均比(試験/参照)と95%信頼区間も、カルシトニン錠の0.8mg経口投与について計算した。
表IV:カルシトニン吸収
血清CTX−IまたはCrossLaps(登録商標)(Nordic Bioscience Diagnostics A/S、カタログ番号4CRL4000)は、骨吸収の定量的評価のための酵素イムノアッセイであり、FDAに認められている。これはタイプIコラーゲンのCテロペプチドに由来するアミノ酸配列EKAHD−β−GGRに対する2種の高度に特異的なモノクローナル抗体を利用する。アスパラギン酸残基(D)はβ異性化されている。ストレプトアビジンでコーティングした適切なマイクロタイターウェルに標準、対照または未知血清サンプルをピペットで添加し、次いでビオチニル化抗体とペルオキシダーゼ複合抗体の混合物を適用する。CTX抗原、ビオチニル化抗体およびペルオキシダーゼ複合抗体間の複合体が生じ、この複合体がビオチニル化抗体を介してストレプトアビジン表面に結合する。室温で1工程インキュベーションした後、該ウェルを空にして、洗浄する。発色基質を加え、呈色反応を硫酸で停止させる。最後に、吸光度を測定する。
ベースラインからの底値の変化%(90%CI)
50 mL水、SMC021(SMC)
食事の10分前: -79.9 (-81.9, -78.0)
食事の30分前: -82.6 (-84.6, -80.7)
食事の60分前: -83.4 (-85.3, -81.4)
200 mL水、SMC021(SMC)
食事の10分前: -75.3 (-77.2, -73.3)
食事の30分前: -77.1 (-79.1, -75.2)
食事の60分前: -77.2 (-79.1, -75.3)
200 mL水、プラセボ(PBO)
食事の10分前: -57.6 (-61.2, -54.0)
食事の30分前: -59.4 (-63.1, -55.8)
食事の60分前: -56.9 (-60.6, -53.3)
Claims (11)
- 骨粗鬆症および/または骨関節炎を処置するための医薬組成物であって、カルシトニンと、N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸(5−CNAC)、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(SNAD)および8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(SNAC)、ならびにそのジナトリウム塩、およびその水和物および溶媒和物から選択される1種以上の経口送達剤を含み、該医薬組成物が25mL〜100mLの液体と共に経口投与され、そして該医薬組成物が食事の10分〜120分前に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 医薬組成物が食事の10分〜120分前、前回の食事の少なくとも1時間後に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 液体が水性液体である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 液体の量が50mLである、請求項1〜3の何れかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が:
a) N−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸または8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸、またはそのジナトリウム塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である、経口送達剤
b) カルシトニン0.4〜2.5mg
を含み;ここで経口送達剤(対応する遊離酸の量として表現する)の量とカルシトニンの量の重量比が10〜250:1である、請求項1〜4の何れかに記載の医薬組成物。 - 経口送達剤がN−(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリル酸、10−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸または8−([2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸のジナトリウム塩、または該ジナトリウム塩の水和物もしくは溶媒和物である、請求項5に記載の医薬組成物。
- カルシトニンの量が0.6〜1.2mgである、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が食事の少なくとも30分前に投与される、請求項2〜7の何れかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が1日2回投与される、請求項1〜8の何れかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が朝に1回、夕方に1回投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が食事の60分±10%以内に含まれる範囲の時間前に投与される、請求項2〜10の何れかに記載の医薬組成物。
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