CN1655819A - 包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含(i)肾素抑制剂、(ii)钙通道阻断剂(CCB)和(iii)利尿药的药物组合物，还涉及治疗选自下组的病症或疾病的方法：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的所述药物组合物。

Description

包含肾素抑制剂、钙通道阻断剂和利尿药的药物组合物
肾素血管紧张素***(RAS)是一种复杂的激素***，其包括大分子量前体、血管紧张素原、两种底物结合酶、肾素和血管紧张素转化酶(ACE)以及血管活性介质血管紧张素II(Ang II)(J.Cardiovasc.Pharmacol.，15(增刊B)(1990)S1-S5页)。酶、即肾素催化血管紧张素原断裂成十肽血管紧张素I，其本身具有最小的生物学活性，被ACE转化成活性八肽Ang II。Ang II对心血管***具有多种生物学作用，包括收缩血管、活化交感神经***、刺激醛固酮的产生、抗尿钠***、刺激血管生长(即刺激平滑肌细胞增殖和过多胞外基质物质在血管壁中沉积)以及刺激心脏生长。Ang II作为升压激素发挥作用并与多种形式的高血压的病理生理学有关。
血管紧张素II通过作用于非横纹平滑肌细胞、刺激肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素形成以及由于形成去甲肾上腺素而增加交感神经***的活动产生其血管收缩作用。血管紧张素II还对电解质平衡有影响，在肾中产生例如抗尿钠***和抗利尿作用，从而一方面促进脑垂体释放加压素肽，另一方面促进肾上腺球状带释放醛固酮。所有这些影响在调节血压、增加循环容量和外周阻力中均起重要作用。血管紧张素II还与细胞生长和迁移以及胞外基质形成有关。
血管紧张素II与靶细胞表面的特定受体相互作用。已经能鉴定被称为例如AT1-和AT2-受体的受体亚型。最近，在鉴定与AT1-受体结合的物质方面已进行了大量工作。这些活性物质通常被称为血管紧张素II拮抗剂。由于抑制AT1-受体，这些拮抗剂可用作例如抗高血压药或者用于治疗充血性心力衰竭或其它适应症。因此，血管紧张素II拮抗剂应理解为可与AT1-受体亚型结合的那些活性成分。
肾素血管紧张素***的抑制剂是众所周知的可降低血压并对高血压和充血性心力衰竭产生有益作用的药物，如例如N.Eng.J.Med.316，23(1987)1429-1435页中所述。已知有大量肾素血管紧张素***的肽和非肽抑制剂，研究最广的是ACE抑制剂，其包括药物卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利和螺拉普利。尽管ACE抑制剂的主要作用方式包括防止形成血管收缩肽Ang II，但在Hypertension，16，4(1990)363-370页中已有报导称：ACE切割各种肽底物，包括血管活性肽缓激肽和P物质。已经证明ACE抑制剂防止缓激肽降解，并且在Circ.Res.，66，1(1990)242-248页中已有报导称：在一些条件下，ACE抑制剂的活性由缓激肽水平升高而非抑制Ang II形成所介导。因此，不能认为ACE抑制剂的作用仅仅是由于防止血管紧张素形成并随后抑制肾素血管紧张素***。
除了抑制血管紧张素I转化成血管紧张素II或阻断AT1受体外，还可以在其途径开始时中断RAS。该初始步骤(即血管紧张素原转化成血管紧张素I)由肾素介导并且可以被肾素抑制剂(RI)抑制。肾素抑制剂可完全阻止血管紧张素II的形成，因为它们作用于级联反应中的限速步骤。由于RI几乎完全阻断血管紧张素II的形成，所以可以证明这些物质较ACE抑制剂或AT1-受体阻断剂具有更强的功效。此外，由于它们具有高度特异性，RI较ACE抑制剂具有更少的副作用。所述的RI之一是阿利吉仑。其它的还有地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑。
阿利吉仑具有以下的化学式(I)：
式(I)的肾素抑制剂化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503A中被详细公开。特别优选其半富马酸盐。
在治疗高血压以及与之相关的疾病和病症中的一个缺点是单一药物治疗经常刺激可抵消药理学诱导的血压降低的代偿性反射。该代偿性反射往往会阻碍成功的血压降低。因此，需要开发针对该应用的其它治疗手段。
本发明涉及药物组合物，其包含(i)肾素抑制剂，(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和(iii)利尿药，或者适宜时它们各自的可药用盐，其特别用于治疗上下文所述的疾病或病症。
本发明还涉及(i)肾素抑制剂、(ii)钙通道阻断剂(CCB)和(iii)利尿药、或者适宜时它们各自的可药用盐在制备用于治疗上下文所述的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还涉及治疗上下文所述的疾病或病症的方法，其包括向包括人在内的动物施用治疗有效量的(i)肾素抑制剂，(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和(iii)利尿药，或者适宜时它们各自的可药用盐。
此外，本发明还涉及成套药盒(kit of parts)，其包含：(i)肾素抑制剂或其可药用盐的药物组合物，(ii)钙通道阻断剂(CCB)或其可药用盐的药物组合物，和(iii)利尿药或其可药用盐的药物组合物，形式是组分(i)至(iii)中两种或三种的单独的单位。
根据本发明，肾素抑制剂(i)选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑；(ii)CCB选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平(ryosidine)、艾利派米、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、噻烷丙胺和维拉帕米；且利尿药(iii)选自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorothalidone)、***、氢***、氢氟噻嗪、甲***、美托拉宗和双氯非那胺，还有阿米洛利。在每种情况下，适宜时，例如如果化合物未以其可药用盐形式本身存在，如氢***，则这些化合物还包括它们的可药用盐。
由通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自现行版本的标准汇编“The Merck Index”或得自数据库，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publication)。其相应内容在此引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴别所述活性剂，并且根据这些参考文献，也能够进行制备并用标准试验模型在体外和体内试验其药学适应症和性质。
本发明还涉及用于治疗以下疾病的上述药物组合物：心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动或有害性血管重塑。
还可以证明：用本发明的组合、特别是用阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐、氨氯地平，尤其是其马来酸盐或更优选地其苯磺酸盐和氢***(HCTZ)进行组合治疗对治疗和预防心肌梗死及其后遗症有益。所述的组合治疗也可用于治疗动脉粥样硬化、(无论是稳定型还是不稳定型)绞痛和(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全。此外，所述的组合治疗还可改善内皮功能障碍，从而对其中正常内皮功能被破坏的疾病如心力衰竭、心绞痛和糖尿病有益。此外，本发明的组合还可用于治疗或预防继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生(luminal hyperplasia)、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF-β诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和平滑肌细胞的增生性疾病(如子宫平滑肌瘤)。
此外，本发明还涉及治疗选自下组的病症或疾病的方法：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(i)肾素抑制剂、(ii)CCB和(iii)利尿药或它们的可药用盐以及可药用载体的组合。优选地，肾素抑制剂为阿利吉仑，CCB为氨氯地平，且利尿药为HCTZ。
本发明还涉及(i)肾素抑制剂、(ii)CCB和(iii)利尿药或它们的可药用盐的组合用于治疗上下文所述的疾病或病症的用途。
整个说明书和权利要求书中所用的术语“治疗”包括相关领域技术人员所知的所有不同形式或方式的治疗，且特别包括预防性、治愈性和减轻性治疗。
利尿药活化RAS，从而使得肾素抑制剂(RI)对RAS的抑制作用更有效。RI的活性可被利尿药增强，向RI中加入CCB将通过与RAS无关的机制降低例如血压。已证明CCB至少部分通过(i)抑制肾小球的TGF-β&α-平滑肌细胞肌动蛋白的表达(Nephron 2000年11月；86(3)：315-26)和(ii)通过抑制多种细胞信号途径发挥生长抑制活性(J Hypertens 2002年1月；20(1)：95-102)产生肾保护作用。
已令人惊奇地发现：使用不同机制的本发明的组合可最大可能地避免活化由单一药物治疗抗高血压治疗刺激产生的代偿性血压调节机制。出乎意料的是，当RAS被活化时可最有效地阻断该***。因此，当同时施用该***的阻断剂和RAS的温和活化剂时，可能达到对RAS的更大的药理学抑制作用。所述的RAS活化可以用钙通道阻断剂和利尿药完成。另外，这些治疗中的每一种单独使用时均具有抗高血压作用。在该组合中使用RI可提供最有效且完全的RAS阻断。三元组合较二元组合的出乎意料的优点是：(i)增强降血压效果和(ii)通过肾素抑制剂(被利尿药增强)和CCB的组合作用达到更有效的抗增殖效果。这两种活性均产生增强的组织保护作用。三元组合较二元组合具有提高的活性和益处是由于3种组分之间的增强作用或甚至是协同相互作用。此外，由于能够使用更低剂量的组分进行组合，所以可显示出更少的副作用。例如，当组合给药时各个组分的剂量可减少2-7倍或者减少3-7、4-7、5-7或6-7倍，并且仍能达到与每个单独药物相当的降血压活性。在人中，可以例如通过试验该组合对血压降低、左心室肥大、肾保护(例如逆转、改善或延缓蛋白尿恶化；延缓肾小球过滤速度或肌酐清除率的降低，延缓血清肌酐的加倍)的益处来证明三元组合较二元组合的优势或令人惊奇的优点。
长期的和未控制的高血压性血管疾病最终会导致靶器官如心脏和肾的各种病理改变。糖尿病的存在会加剧这些改变。持续的高血压还会导致中风的发生率增加。因此，非常需要对抗高血压治疗的功效进行评价、除降低血压外检查其它心血管终点，以进一步了解组合治疗的益处。高血压性血管疾病的性质是多因素的。在某些条件下，已将具有不同作用机制的药物进行组合。然而，简单使用具有不同作用方式的任意药物组合并不必然产生具有有利作用的组合。
增强是指与单个药物的作用相比，一种药物的生物学作用被另一种药物增强以产生相加或者大于相加的生物学作用，而协同作用是指一种药物的生物学作用被另一种药物增强以产生比将各个组分的效果相加所预计的作用更大的生物学作用。
一方面，本发明涉及包含(i)阿利吉仑、(ii)氨氯地平和(iii)氢***(HCTZ)或它们的可药用盐的药物组合物。
在另一项实施方案中，本发明涉及通过施用包含(i)阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐、氨氯地平，尤其是其马来酸盐或更优选地其苯磺酸盐和HCTZ的药物组合物来治疗与心脏和肾相关的病症的方法。
进行组合的化合物可以以可药用盐形式存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果需要，也可以形成相应的具有额外存在的碱性中心的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱成盐。另外，如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则可以形成相应的内盐。
已令人惊奇地发现：阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ的组合较单独施用这些药物中的每一种产生更大的治疗效果。作用持续时间延长也可以视为是更大的功效。可通过在给予下一剂量之前返回基线的时间或通过曲线下面积(AUC)来监控作用持续时间，并用以毫米汞柱为单位的血压变化(mmHg变化)和效果的持续时间(分钟、小时或天)之积表示。
其它益处是：可使用更低剂量的各个药物按照本发明进行组合以减少剂量，例如所需的剂量不仅通常更小而且施用频率更小，或者可用于减少副作用的发生率。无论病症的根本病因如何，组合施用阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ或它们的可药用盐可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。这符合所治疗患者的愿望和要求。
可以证明：用阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐、氨氯地平，尤其是其马来酸盐或更优选地其苯磺酸盐和HCTZ进行组合治疗可通过增强的功效以及更大的应答者比例产生更有效的抗高血压治疗(无论是对于恶性高血压、原发性高血压、肾性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压还是其它继发性种类的高血压)。所述组合还可用于治疗或预防心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动或有害性血管重塑。还可以证明：用阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ进行组合治疗对治疗和预防心肌梗死及其后遗症有益。用阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ进行组合治疗还可用于治疗动脉粥样硬化、(无论是稳定型还是不稳定型)绞痛以及(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全。此外，用阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ进行组合治疗还可以改善内皮功能障碍，从而对其中正常内皮功能被破坏的疾病如心力衰竭、心绞痛和糖尿病有益。此外，本发明的组合还可用于治疗或预防继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF-β诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和平滑肌细胞的增生性疾病(如子宫平滑肌瘤)。
相关领域技术人员完全能够选择相关的试验模型以证明本发明的组合对上下文所述的治疗适应症的功效。应用以下方法用阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐、氨氯地平，尤其是其马来酸盐或更优选地其苯磺酸盐和HCTZ的组合进行了代表性研究。
本发明的优点可例如在基本如下文所述的临床研究或试验方案中被证实。适于试验我们的组合的许多临床研究方案是本领域技术人员所公知的。可用于证明我们的新组合的出乎意料的优点的一个临床试验实例如Nussberger J.等(Hypertension 2002年1月；39(1)：E1-8)所述。用我们的优选组合如下文所述的优选组合进行了相同的研究方案。在此将该出版物的该方案引入本申请作为参考。
使用以下的大约剂量在包括下述动物模型在内的各种动物模型中评价了药物的功效。阿利吉仑通过皮下植入的微型渗透泵以约1-200mg/kg/天(单一药物治疗)和约1-75mg/kg/天(组合治疗)的剂量施用。氨氯地平和HCTZ通过口服以低于75mg/kg/天的剂量作为单一药物治疗或组合治疗施用。
在用于评价药物功效的动物模型中，有醋酸去氧皮质酮-盐大鼠(DOCA-盐)模型和自发性高血压大鼠(SHR)模型，其以正常盐食物或用盐负荷(salt loading)(大鼠食物中含4-8％的盐或用1％的NaCl作为饮用水)喂养。DOCA-盐试验模型使用急性或慢性研究方案。急性研究方案包括在6小时的实验期间内使用具有留置股动脉和股静脉导管的大鼠评价各种供试物质的效果。急性研究方案评价供试物质在DOCA-盐高血压确定期(established phase)期间降低血压的能力。相反，慢性研究方案评价供试物质在DOCA-盐高血压发展期(development phase)期间预防或延缓血压升高的能力。因此，在慢性研究方案中用无线电发射器监控血压。在开始DOCA-盐处理之前，从而在诱发高血压之前，将无线电发射器手术植入大鼠的腹主动脉。在长达6周(大约在施用DOCA-盐之前1周、之后5周)的期间内长期监控血压。
用在氧气中的2-3％的异氟烷吸入剂、然后用腹膜内施用的异戊巴比妥钠(异戊巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通过稳定的有节奏的呼吸模式评价麻醉水平。
急性研究方案：
在DOCA植入时大鼠经历单侧肾切除术。剪除左肋腹和颈背面的毛并用无菌乙醇药签和聚维酮/碘酒擦洗。手术期间将大鼠置于加热垫上以保持体温为37℃。
穿过皮肤和下面的肌肉切开一条20mm的切口以暴露左肾。将肾由周围组织中游离出来、将肾取出，并围绕肾动脉和肾静脉在它们与主动脉结合处的近端牢固地系紧两条结扎线(3-0丝线)。然后将肾动脉和肾静脉切断并摘除肾。将肌肉和皮肤伤口分别用4-0丝质缝合线和不锈钢伤口夹闭合。同时，在颈背面切开一条15mm的切口并皮下植入含有醋酸去氧皮质酮(100mg/kg)的3-周-释放小丸(Innovative Research of America，Sarasota，Florida)。然后将伤口用不锈钢夹闭合并将两处伤口均用聚维酮/碘酒处理；手术后，对大鼠进行普鲁卡因青霉素G(100,000U)肌内注射和丁丙诺啡(0.05-0.1mg/kg)皮下注射。将大鼠立即置于1％NaCl+0.2％KCl饮用水附近；该处理持续至少3周，届时这些动物已患有高血压并且可用于实验。
实验前48小时，将动物用异氟烷麻醉并将导管植入股动脉和股静脉以测量动脉压、采集血液和施用供试化合物。使大鼠恢复48小时，但是将其限制在有机玻璃鼠笼中，该鼠笼也用作实验箱。
慢性研究方案：
除了在进行单侧肾切除术和开始给予DOCA及盐之前7-10天将大鼠植入无线电发射器之外，该方案与以上方案相同。此外，大鼠不经历股动脉和股静脉导管置入手术。如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.，遥感监控清醒的自发性高血压大鼠的心血管参数，J.Cardiovasc.Pharmacol.22：897-905，1993中所述植入无线电发射器。
然后在计算机上设定研究方案以在预定时间点测量血压、心率等。在各个时间点并在各个时间间隔中采集基线数据。例如，基线或给药前的数值通常包括施用药物前3个连续的24-小时时间期间中的数据采集和求均值。
在施用药物之前、期间和之后的各个预先选定的时间点测定血压、心率和活动。所有测量均在不受约束且不受打扰的动物中进行。最长研究时间可长达9个月，这取决于电池的寿命。
另外，使用SHR研究了与氨氯地平以及HCTZ组合的阿利吉仑的效果。在SHR中，用旨在抑制肾素血管紧张素***(RAS)的长期盐负荷或旨在活化RAS的长期盐耗竭调整SHR的高血压背景。进行这些操作的目的是更广泛地评价各种供试物质的功效。对于用自发性高血压大鼠(SHR)进行的实验，这些动物(Tac：N(SHR)fBR)均由Taconic Farms，Germantown，New York提供。在14至16周龄的所有试验动物的下腹主动脉内植入无线电遥测装置(Data Sciences International公司，St.Paul，Minnesota)。实验开始前使所有SHR从手术植入操作中恢复至少2周。通过无线电发射器对心血管参数进行连续监测并将其传输给接收器，然后用计算机化的数据采集***在接收器上采集数字化信号并进行存储。对居住在鼠笼内的清醒、***且不受打扰的SHR进行血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率监测。动脉血压和心率每10分钟测定10秒并进行记录。每只大鼠的报告数据用24小时期间内平均的均值表示，并且由每天采集的144个10分钟样本组成。血压和心率的基线值由开始药物治疗前获得的三个连续24小时的读数的平均值构成。在控制温度和湿度的室内对所有大鼠单独饲养，并维持12小时光照黑暗循环。
除了心血管参数外，还记录所有大鼠每周的体重测定值。以饮用水通过每天口服灌胃或以上述的微型渗透泵实施治疗。如果以饮用水给药，则每周5次测量水消耗量。然后根据每只大鼠的水消耗量、药物物质在饮用水中的浓度和各个动物的体重计算各个大鼠的药物剂量。所有药物的饮用水溶液均每3至4天进行新鲜配制。
慢性研究完成时，将SHR或DOCA-盐大鼠麻醉并迅速取出心脏。分离并除去心耳后，对左心室以及左加右心室(总计)进行称重并记录。然后将左心室和总心室质量对体重标准化并写入报告。写入报告的所有关于血压和心脏质量的数值均表示为组平均值±sem。
治疗后对血管功能和结构进行评价以便评定所述组合的有益效果。根据Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation 1999，100(22)：2267-2275所述的方法对SHR进行研究。类似地，用于评价DOCA-盐大鼠血管功能的方法如Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension，1999，34(4 Part 2)：907-913所述。
用包括自发性糖尿病(db/db)小鼠(Ziyadeh F，Hoffman B，Han D，Iglesias-de Ia Cruz M，Hong S，Isono M，Chen S，McGowan T，Sharma K.通过用单克隆抗转化生长因子-β抗体进行治疗在db/db糖尿病小鼠中长期预防肾功能不全、过量基质基因表达和肾小球膜基质膨胀(glomerularmesangial matrix expansion).Proc Natl Acad Sci.2000；97：8015-8020)在内的各种动物模型评价药物抑制糖尿病性肾病的功效。db/db小鼠是一种广泛使用的针对非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)中可见的肾小球损伤的模型。每天用赋形剂、单一药物治疗或组合治疗处理小鼠。在整个研究中每2周采集尿液以测量尿白蛋白分泌。在实验结束时采集血液以测定血浆肌酐水平。将肾通过灌流固定原位保存，将其取出并通过光学显微镜和图像分析定量地评价肾的病理特征。通过(i)尿白蛋白分泌、(ii)血浆肌酐减少(与赋形剂相比)以及通过(iii)对肾小球硬化的抑制来确定药物功效。
用包括单侧输尿管阻塞大鼠模型(Ishidoya，S；Morrissey，J；McCracken，R；Reyes，A；Klahr，S.血管紧张素II受体拮抗剂改善单侧输尿管阻塞导致的肾小管间质纤维化.Kid Int.47：1285-1294，1995)在内的各种动物模型评价药物抑制肾纤维化的功效。该模型包括结扎一根输尿管，经过5天，这导致通过该输尿管排尿的肾发生肾纤维化。通过用光学显微镜和图像分析、治疗组中肾纤维化的程度进行定量来评价药物功效。ACE抑制剂和AT1-受体阻断剂可抑制该模型的肾纤维化(Klar，S；Ishidoya，S；Morrissey，J.血管紧张素II在阻塞性肾病的肾小管间质纤维化中的作用.Amer J Kid Dis.26：141-146，1995)。因此，可以证明：与单一药物治疗相比，用阿利吉仑、氨氯地平和HCTZ进行组合治疗可提供增强的保护作用。
本发明的组合中的治疗有效量的每种组分可以分别、同时或相继且以任何顺序施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
相应的活性成分或其可药用盐也可以以水合物形式使用或包含结晶所用的其它溶剂。本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是那些适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的药物组合物，其包含治疗有效量的单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠或胃肠外应用的可药用载体组合的药理学活性化合物。典型的口服制剂包括片剂、胶囊剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。典型的注射用制剂包括溶液剂和混悬剂。
本发明还涉及以药盒形式组合的单独的药物组合物。即组合两种或三种单独的单位、例如阿利吉仑药物组合物、氨氯地平药物组合物和HCTZ药物组合物的药盒，或者，对于两种单独的单位，组合两种活性剂的药物组合物和剩余活性成分的药物组合物的药盒。当各单独的组分必须以不同剂型(例如胃肠外阿利吉仑制剂与口服氨氯地平和HCTZ制剂)施用或以不同给药间隔施用时，药盒形式特别有利。
在一项优选实施方案中，(市售)产品为市售成套包装，其包含作为活性成分的本发明的组合(形式是组分(i)至(iii)中的两种或三种单独的单位)以及关于其同时、分别或相继使用或其任何组合用于延缓恶化或治疗在此提及的疾病的使用说明书。
这些药物制剂用于经肠如口服以及直肠或经胃肠外施用于温血动物，所述制剂包含单独的或与常规药用辅料一起的药理学活性化合物。例如，药物制剂包含约0.1％至90％、优选约1％至约80％的活性化合物。用于经肠或经胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。这些制剂以本身已知的方法制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要，将已获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入适宜的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量可取决于多种因素，如施用方式、温血动物的种类、年龄和/或个体状况。
本发明的药物组合中的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，尤其是市售可得的那些。
阿利吉仑以适宜的剂量单位形式提供，例如胶囊剂或片剂，其包含可应用于患者的治疗有效量的、例如约1至约1,000mg、优选约150至约500mg的阿利吉仑。优选地，阿利吉仑每天施用一次。
对于氨氯地平，当口服施用时，优选的剂量单位形式是例如片剂或胶囊剂，其包含例如每天约1mg至约40mg、优选2.5至20mg的氨氯地平。对于HCTZ，优选的剂量单位形式是例如片剂或胶囊剂，其包含例如约5mg至约200mg、优选约5mg至约25mg的HCTZ，每天一次口服施用。以上的剂量包含治疗有效量的本发明的活性成分。
优选的组合物的一个实例包含量为140至220mg、例如160mg的阿利吉仑、量为2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量为5至30mg、优选5至15(例如12.5或6.25mg)的HCTZ。
优选的组合物的另一个实例包含量为350至550mg、例如450mg的阿利吉仑、量为2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量为5至30mg、优选10至30(例如12.5或25mg)的HCTZ。
优选的组合物的另一个实例包含量为550至700mg、例如640mg的阿利吉仑、量为2至12mg(例如2.5或5或10mg)的氨氯地平以及量为5至30mg、优选10至30(例如12.5或25mg)的HCTZ。

Claims (15)

1.药物组合物，其包含：
(i)肾素抑制剂，
(ii)钙通道阻断剂(CCB)，和
(iii)利尿药。
2.权利要求1的药物组合物，其中肾素抑制剂(i)选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑；CCB(ii)选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、噻烷丙胺和维拉帕米；且利尿药(iii)选自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、***、氢***、氢氟噻嗪、甲***、美托拉宗和双氯非那胺。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中肾素抑制剂(i)是阿利吉仑，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿药(iii)是氢***。
4.权利要求3的药物组合物，其含有量为1至1,000mg的阿利吉仑，量为1至40mg的氨氯地平以及量为5至200mg的氢***。
5.权利要求3的药物组合物，其含有量为140至550mg的阿利吉仑，量为2至12mg的氨氯地平以及量为5至30mg的氢***。
6.治疗选自下组的病症或疾病的方法：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至4中任一项的药物组合物。
7.权利要求1至5中任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自下组的病症或疾病：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病。
8.权利要求1至5中任一项的组合物用于治疗选自下组的病症或疾病的用途：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病。
9.市售成套包装，其包含：
(i)肾素抑制剂或其可药用盐，
(ii)钙通道阻断剂(CCB)或其可药用盐，和
(iii)利尿药或其可药用盐，
形式是组分(i)至(iii)中的两种或三种单独的单位，
以及关于其同时、分别或相继使用用于延缓恶化或治疗选自下组的病症或疾病的使用说明书：高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、(无论是不稳定型还是稳定型)绞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)肾功能不全、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎(包括IgA肾病)、肾纤维化、硬皮病、肾小球硬化、肾病蛋白尿，以及肾性高血压、糖尿病性视网膜病变、其它血管疾病，如偏头痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风、肺和肝纤维化、TGF诱导的过多胞外基质蓄积引起的纤维化疾病和包括子宫平滑肌瘤在内的平滑肌细胞的增生性疾病。
10.权利要求9的市售成套包装，其中肾素抑制剂(i)是阿利吉仑，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿药(iii)是氢***。
11.成套药盒，其包含：
(i)肾素抑制剂的药物组合物，
(ii)钙通道阻断剂(CCB)的药物组合物，和
(iii)利尿药的药物组合物，
形式是组分(i)至(iii)中的两种或三种单独的单位。
12.权利要求11的成套药盒，其中肾素抑制剂(i)选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑和占吉仑；CCB(ii)选自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平、艾利派米、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、噻烷丙胺和维拉帕米；且利尿药(iii)选自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、***、氢***、氢氟噻嗪、甲***、美托拉宗和双氯非那胺。
13.权利要求11的成套药盒，其中肾素抑制剂(i)是阿利吉仑，CCB(ii)是氨氯地平，且利尿药(iii)是氢***。
14.权利要求11的成套药盒，其中阿利吉仑的量为1至1,000mg，氨氯地平的量为1至40mg，且氢***的量为5至200mg。
15.权利要求11的成套药盒，其中阿利吉仑的量为140至550mg，氨氯地平的量为2至12mg，且氢***的量为5至30mg。
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