CN1650872A - 性功能障碍治疗用外用药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有PGI₂类和糖类的性功能障碍治疗用外用药。应用本发明，可以提供通过***涂抹给药或尿道内给药形成有效吸收、不引发全身性作用、既非常有效又非常安全的性功能障碍治疗用外用药。

Description

性功能障碍治疗用外用药

技术领域

本发明涉及能够有效预防和治疗******功能障碍以及女性性功能障碍症的外用药物。

背景技术

随着中老年人口的增长，***障碍者的人数自然也不断增加。而由于社会因素等的影响，青壮年人群中的***障碍也不断增多。诉说缺乏性快感、缺乏***快感、***干燥、***疼痛等性功能障碍症状的女性也不断增加。因此，发现预防和治疗性功能障碍的有效手段、使性生活得以改善，对生活质量的提高极为重要。

日本人中的***障碍者，55-59岁人群中有42％，65-69岁人群中有65％(比如，Shirai M：Importence 2：67-93，1987)，糖尿病患者中75％(如Soh J Int J Urol 7(Supp1，88)：110，2000)、高血压患者中有68％左右(如Burchardt M：J Urol 164 1188，2000)，因***手术所引起的发生率也很高(如Walsh PC：J Urol 128：492-497，1982)。***障碍的主要原因有精神方面的因素、末梢神经障碍、内分泌障碍、末梢循环障碍、药物引起的副作用等等各种原因，但是不管何种原因，***障碍的机理是相同的，那就是***海绵体的内压升高障碍。***海绵体内动脉血流的增加超过静脉血流时内压升高，产生***。因此，想办法增加动脉血流对治疗最为重要。

目前为了增加海绵体血流，采用向海绵体内注射血管扩张药***素E1(PGE₁)或盐酸罂粟碱的方法，但患者自己采用这种方法有时会引起全身血压降低、出血、局部神经障碍等现象，非常危险，而且作用持续时间也很短，很不方便(如，石井延久：现代内科学(モダンフイジシアン)19：1135-1137，1999)。同时，各种血管扩张药用于口服时又几乎无效。最近，西地那非通过发挥磷酸二酯酶5型抑制作用来增加NO、增加血流，尽管它的口服效果有所提高，但是它对30％的患者无效(如，Goldenstein J：N Engl J Med 338：1397-1404，1998)、副作用发生率达6-54％、有时还会发生心脏猝死的情况(McMahonCG：JUrol 164：1192-1196，2000)。同时它对硝酸药使用者是禁止服用的，使用范围有局限。

因此，人们希望开发出通过涂抹于***之上或置于***之内使药物被有效吸收、能持续增加***海棉体血流、不引发全身性作用的安全性高的外用药物。

***素I₂(PGI₂)衍生物具有很强的血小板凝结抑制作用和血管扩张作用，用于治疗末梢循环障碍等。而且，对含有***素I₂衍生物和水凝胶基质的缓释型制剂也有报告(如，国际公开第98/41210号公报和国际公开第99/33491号公报)。但是，***素I₂衍生物外用于***、引发***的作用迄今为止还完全不为人所知。

另外，糖类物质与局部给药制剂配合使用方面，有报告说如果在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)中加入糖类，那么可以促进G-CSF经鼻粘膜的吸收(如，特开平8-198772号公告)。但是，***素I₂衍生物与糖类联合使用的制剂，不管是何剂型至今还不为人所知。

发明内容

本发明的目的是提供性功能障碍治疗用外用药，它通过涂抹于***之上或尿道内给药形成有效吸收，不引发全身性作用，既非常有效又非常安全。

本发明的发明者们根据上述实际情况，研究开发通过***或尿道直接给药来发挥治疗***障碍等各性功能障碍的效果的药品。结果发现了***素I₂类尽管单独外用于***等部位时基本无效，但如果和糖类一起使用时从***表面直至尿道都有极好的吸收，具有明显的血流增加作用，可作为用于预防和治疗***障碍等各性功能障碍的外用药。

就是说，本发明提供的是含有***素I₂类以及糖类的性功能障碍治疗用外用药物。

本发明的性功能障碍治疗用外用药物，因外用涂于***、女性性器官或尿道等所以是局部外用制剂，它通过***、***等的皮肤和粘膜被良好地吸收，使血流量增加，引起******。因此，使用此制剂，具有低攻击性，很安全，可以用于治疗男性的******功能障碍和女性性功能障碍症，可以使包括老年人在内的性功能障碍患者的性生活趋于正常，从而改善他们的生活质量。

附图的简要说明

图1为用于尿道内给药的药物注射器的模型图(A：注射器型，B：有盖式汽缸型)。

1：注入器的有槽式药筒，2：注射器的制剂内藏筒，3：***用管，4：盖子，5：表示给药量的刻度。

图2为******部位涂用后随时间推移表面温度的变化图。

图3为尿道内注入给药后随时间推移表面温度的变化图。

具体实施方式

本发明中***素I₂类包括***素I₂(***环素)、***素I₂钠(***环素钠)以及其他各种***素I₂衍生物。作为***素I₂衍生物，特别优选4，8-内-间亚苯基***素I₂衍生物(比如，特公平2-12226号公告、特公平2-57548号公告、特公平1-53672号公告等)，具体可以举出贝前列素、利马前列素、伊洛前列素、克林前列素、阿前列素、西前列素(シポロシチン)、纳可前列烯(ナクサポロステン)、他前列烯、西卡前列素、匹米前列素、CH169、SM-10902以及它们的盐。其中，从***血流增加作用和******引发效果的角度，特别优选贝前列素((+)-(1R^*，2R^*，3aS^*，8bS^*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S^*)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠)。

这里所说的***素I₂衍生物可以通过常规的方法(特开昭58-124778号公报、特公平6-62564号公报等)合成，也可以从市场销售的制剂中提取精制而得。

本发明中的糖类，可以举出葡萄糖、右旋糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖等单糖类、麦芽糖、乳糖、蔗糖(包括白糖和水蜜糖等)、海藻糖等二糖类、棉子糖等三糖类、淀粉、糊精、α-环糊精、葡聚糖、支链淀粉(pullulan)、纤维素、***胶、黄蓍胶、琼脂等多糖类。其中，从***血流增加作用和******引发效果的角度，优选葡萄糖、果糖(特别是D(-)果糖)、蔗糖、纤维素。

这里的糖类可以单独使用，也可以2种以上混合使用。

本发明的性功能障碍治疗用外用药物，效果上优选***素I₂类1～5000μg中添加糖类1～1000mg、优选20～1000mg。

***素I₂类中添加糖类所得制剂，如后面记载的实施例所示，与这种***素I₂类药物单独涂用于***或用于尿道内时基本无效的情况相比，添加糖类后的药物制剂发挥出显著的***血流增加作用和******引发效果。由此可见，这种制剂作为用于预防和治疗男性******障碍的外用药物是有效的，也可以作为改善女性性功能障碍如性快感(兴奋状态)缺乏(触觉障碍、***感觉缺乏、***干燥、尿失禁或***疼痛等)症状的外用药物。

本发明的性功能障碍治疗用外用药中可以和胶凝剂即遇水会吸收水而溶胀形成凝胶粒子的高分子物质配合使用，如多糖类、蛋白质、合成聚合物等。通过此手段，可以进一步提高***血流增加效果和******引发效果，同时还可以具有减少摩擦和保湿的效果。

这里的凝胶化剂，可以举出有藻酸盐(如钠盐)、海带提取物、岩藻聚糖等海藻提取物或其中的成分糖醛酸，还有瓜尔胶、刺槐豆胶等植物种子粘性物质，还有硫酸软骨素、透明质酸或其盐、硫酸皮肤素等粘多糖类，还有明胶、白蛋白、酪蛋白、端胶原等动物蛋白，还有羧甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素等纤维素及其衍生物，还有聚乙烯醇、聚丙烯酸盐(聚丙烯酸钠等)、聚环氧乙烷等合成聚合物。而且优选以上物质1种以上混合使用。

这种凝胶化剂的使用量，从引发******效果、保湿效果、减少摩擦阻力效果的角度考虑，其占制剂的总重量的比率优选大约0.1～50％，更加优选大约5～20％。

为了提高组分的稳定性，可以在本发明的外用药中配入乳酸类、磷酸类、柠檬酸类、酒石酸类的缓冲剂，期望适当地使用这些缓冲剂使pH值调整为5.5～7.5，优选7.0。

另外，本发明的外用制剂中可以在不妨碍稳定性的范围内加入具有增加血流和增强性功能作用的有效成分，如激素、***剂、***产生促进剂、一氧化氮产生剂、磷酸二酯酶5型抑制剂等。该成分举例来说有丙酸睾酮(雄性激素)、盐酸育亨宾碱(***剂)、氨基酸类(赖氨酸(***产生促进剂)、精氨酸(一氧化氮产生剂)等)、鸟氨酸钠(ATP产生剂)、西地那非(磷酸二酯酶5型抑制剂)等。

本发明的外用制剂主要适用于***的***、***、***颈部、***干、阴囊以及尿道、***等女性性器官，这种外用药可以用常规的制剂载体配制，可以通过常规的方法做成适用于所提到的皮肤和粘膜患部的任意形状，如溶液、粉末、软膏、涂剂、霜剂、凝胶、乳剂、喷雾剂、栓剂等形态。

制剂载体可以举出油脂类(羊毛脂、凡士林、聚乙二醇类等)、乳化剂(各种表面活性剂等)、增稠剂(丙烯酸共聚物、果糖、巴西棕榈蜡、琼脂末、甘油、硅酸铝镁、精制明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚丙烯酸钠等)、粘着剂(藻酸钠、黄原胶、硅酸铝镁等)、分散剂(***树胶、藻酸丙二醇酯、羧基乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、甲基纤维素、丙二醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇等)、增溶剂(酒石酸、柠檬酸、乳酸、L-天冬氨酸、山梨醇酐脂肪酸酯、羟丙基纤维素、聚氧乙烯硬化蓖麻油、液体石蜡等)、稳定剂(氨基酸或其盐等)、吸收促进剂(乙醇酸钠、依地酸钠等)、溶解辅助剂(聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、聚乙二醇等)、崩解剂(玉米淀粉、羧甲基纤维素等)、赋形剂(如乳糖、白糖、甘露醇、结晶纤维素、硅酸)、粘合剂(结晶纤维素、糖类、糊精)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉)，还有防腐剂、等渗剂、pH调节剂、抗氧化剂、缓冲剂、保鲜剂、芳香剂、着色剂、香味等。

用于尿道内给药的尿道栓剂通常为细长的铅笔形状，具有适合***尿道的形状，男性用长度为7～14cm，女性用长度为5～7cm。固体或半固体状的尿道内给药制剂可做成适合给药至尿道内的大小，如长度为1cm以下。如果是液体状尿道内给药制剂，则必要时直接注入给药或采用象软管这样的可以***尿道内的器具进行注入给药。

本发明的性功能障碍治疗用外用药的给药量，如果是将药涂上去的，则每次给药0.1～5g，优选0.5～1.0g；如果是尿道内给药的，则每次给药0.1～5.0g，优选0.25～0.5g。

以下用实施例来进一步具体说明，但本发明并不仅限于这些实施例。

实施例

实施例1  液体制剂的配制

贝前列素钠25μg、D-(-)果糖2g的粉末中加入生理盐水10ml，充分混合，配制成本发明品1。

以下用同样的方法配制出下表1～2所示的本发明品2～12和对照品1～3的液体制剂。

另外，贝前列素钠使用的是从“DORNER片”(东丽·山之内)中提取得到的。

                                                  表1

(液体制剂)

		本发明产品							对照品
												1	2	3	4	5	6	7	1	2	3
		贝前列素(μg)		25	50	200	25	50	200	50	25											50	200
糖类	D-(-)果糖(g)											2	2	2	2	2	2
		纤维素(g)							2
	聚丙烯酸钠(ml)														2	2	2
生理盐水(ml)			10	10	10	8	8	8	10	10	10											10

                          表2

(液体制剂)

		本发明产品
							8	9	10	11	12
		贝前列素(μg)		200	200	200						200	200
糖类	D-(-)果糖(g)						2
		葡萄糖(g)		2	2
	蔗糖									2	2
		L(+)藻酸钠(g)150pc		0.5		0.5							0.5
生理盐水							10	10	10	10	10

实施例2  粉末剂(粉末)的配制

贝前列素200μg中加入D-(-)果糖2g，再加入L(+)藻酸钠0.5g，然后充分混合，从而配制成本发明品14。以下用同样的方法配制出如下表3所示的本发明品13～15的粉末剂。

                 表3

(粉末剂)

	本发明产品
				13	14	15
	贝前列素(μg)	200	200				200
葡萄糖(g)				2	2	2
	L(+)藻酸钠(g)150pc		1
羧甲基纤维素钠(g)						1

实施例3  临床研究

(1)对象

60～69岁的从事医疗人士、未见晨起***的5人为研究对象。得到口头知情同意后，于平成15年5月至15年12月之间进行了如下研究。

在室温25℃、湿度60％的环境里，下半身脱去衣裤保持5分钟安静，然后测定***温度、***海绵体氧饱和度、***硬度。以给药前的值作为对照值，分别测量给药后1小时、3小时、6小时、12小时、24小时、36小时的值，表示出变化值(变化值+平均偏差)。给药后3小时如无变化，则作为无效处理，立即停止测定。

(2)药物给药法

1)涂抹法：以0.5ml各制剂涂满***、***。

2)尿道注入法：用如图1所示的头上有硅制软管的注射器具，将该注入器***尿道，转动药筒注入制剂1ml。

(3)计量法

1)***温度变化测定法

温度升高说明血流增加。因此，我们用热测定仪(Thermography)(FUKUTA电子)测定***温度。使用此装置，可以在画面上标示部位，用数值表示这个部位的温度，因此在同一个部位进行了定量分析，与给药前相比较。

2)***硬度测定法

***硬度增加则发生***。因此，我们将硬度计(Hardness testerSD6-11，Mitsutoyo)的探针压在***的左侧背部测定硬度，用mm表示，比较给药前后。

(4)结果

1.******涂抹的效果

a)***温度的变化

图2表示，分别将对照品1(贝前列素25μg和生理盐水)、对照品2(贝前列素50μg和生理盐水)、本发明产品1(贝前列素25μg和果糖2g还有生理盐水)、本发明产品2(贝前列素50μg和果糖2g还有生理盐水)涂抹于***和***上后***表面温度的升高程度和时间经历。

对照品1完全未见温度变化，对照品3有温度升高且持续48小时以上。对照品2只有些许温度升高，而本发明产品2有明显升高而且持续48小时以上。同时，***硬度如表4所示有持续增加。由此表明，果糖促进了贝前列素的吸收。

其他制剂也是如表4所示的那样，单糖类的果糖和葡萄糖、二糖类的蔗糖增强了贝前列素的作用。凝胶剂类的藻酸钠、聚丙烯酸钠本身并未见增强作用，但发现同时加入了单糖类、二糖类和凝胶剂的制剂显示了增强作用。粉末制剂的结果也是同样的。

b)***硬度的变化

表4显示各制剂涂抹后***硬度的增加程度。对照品1、2基本未有硬度增加，但加入了果糖的本发明产品1和2有显著增加。这表明他们增强了贝前列素的***作用。配合其他单糖类使用的制剂、加入了凝胶剂的制剂都同样显示了增强效果。另外，粉末制剂的结果也是同样的。

                                       表4

涂抹于***后***温度、硬度的最大增加值和持续时间

		温度变化(摄氏度)	温度升高持续时间				硬度(mm)
								＜12	12-24	24-48	48＜
			本发明产品(液体制剂)	1	1.9									*	100
2	3.2								*	130
				3	4.7								*	190
4	1.7								*	110
				5	3.0								*	130
6	4.8								*	145
				8	4.6								*	167
9	4.7								*	150
				10	4.8								*	190
11	4.2								*	140
				12	4.8								*	150
本发明产品(粉末剂)	13	4.0								*					150
			14	3.8								*	130
	15	4.1								*				135
			对照品	1	0										0
2	1.0						*			25
				3	3.1						*			120

2.尿道内注入给药的效果

图3表示对照品1和2、本发明产品1和2尿道内注入给药后的温度变化程度和时间延续。本发明产品1和2温度升高、硬度增加，显示糖类促进了贝前列素通过尿道粘膜的吸收。如表5所示，其他制剂也同样显示了糖类的吸收促进效果。

                                        表5

尿道内注入后的***温度、硬度的最大上升值和持续时间

		温度变化(摄氏度)	温度上升时间				硬度(mm)
								＜12	12-24	24-48	48＜
			本发明产品(液体制剂)	1	0.8							*			85
2	2.3								*	120
				3	4.9								*	180
4	1.0						*			100
				5	2.5								*	100
6	4.6								*	150
				7	2.5						*
8	3.7								*	155
				9	4.2								*	155
10	3.8								*	130
				11	3.5								*	130
12	3.5								*	120
				对照品	1	0									0
2	0.3								0
					3	2.6					*			100

实施例3 晨起***的研究

(1)方法

晨起***是表示有***能力的良好指标。因此，我们选取未见晨起***的4例对象，如表6所示将本发明产品涂抹于******上，研究是否发生晨起***。

(2)结果

表6显示的就是此次研究的结果。使用贝前列素和生理盐水配成的对照品1～3的，或未有晨起***，或即使有，次数也很少。而使用本发明产品的产生了高频率的***。

              表6

		清晨***出现例数
			本发明产品	1	1/4
2	2/4
		3		4/4
7	4/4
		9		3/4
11	3/4
		对照品		1	0/4
2	0/4
			3	2/4

实施例4  制剂的稳定性

表7所示的本发明产品在4摄氏度冷藏保存，第2周、1个月后、2个月后、4个月后涂抹于******部位，比较效果。如表7所示，本发明品即使经过长期保存还是稳定的，药效不变。

                        表7

	冷藏保存时间
							立即取出	2周	1个月	2个月	4个月
本发明产品3	4.7	4.4	4.4	4.1	4.2
						本发明产品9	4.0	4.1	4.2	4.0	3.8
本发明产品12	4.8	4.4	4.4	4.3	4.3
						对照品3	3.0	1.8	1.0	1.1	0.4

Claims (7)

1.性功能障碍治疗用外用药物，含有***素I2类和糖类。

2.如权利要求1所记载的性功能障碍治疗用外用药物，其中的糖类选自葡萄糖、果糖和蔗糖。

3.如权利要求1或2所记载的性功能障碍治疗用外用药物，其中的***素I2类为贝前列素钠。

4.如权利要求1～3任何一项所记载的性功能障碍治疗用外用药物，还含有凝胶化剂。

5.如权利要求1～4任何一项所记载的性功能障碍治疗用外用药物，还含有一氧化氮产生剂。

6.如权利要求1～5任何一项所记载的性功能障碍治疗用外用药物，是对***、女性性器官或尿道内进行给药的。

7.如权利要求1～6任何一项所记载的性功能障碍治疗用外用药物，是预防或治疗******功能障碍或女性性功能障碍症的药物。