CN1642904A - 那格列奈的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机酸的盐，特别是那格列奈的盐、包含一种或多种那格列奈的盐以及任选地一种或多种另外的成分的组合制剂及其在用于预防或治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的药物组合物中的用途。

Description

那格列奈的盐
发明领域
本发明涉及那格列奈的盐、包含一种或多种那格列奈的盐以及任选地一种或多种另外的成分的组合制剂及其在用于预防或治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的药物组合物中的用途。
发明背景
N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸，又称为那格列奈，具有式(I)的结构：
Figure A0380580300041
那格列奈在美国专利No.4,816,484和EP 0196222中公开。已知那格列奈有数种晶形，如B-型和H-型结晶。H-型结晶及其制备方法在美国专利No.5,463,116和EP 0526171中有描述。含有那格列奈的组合物可以例如以商标名STARLIX_由Novartis商购获得。那格列奈具有通过刺激胰腺分泌胰岛素而降低血糖水平的治疗效用，因此已被用于治疗糖尿病。
但是，仍然需要提高那格列奈在水性***中的溶解度、增加那格列奈的吸收并增加那格列奈在盖仑制剂中的稳定性。
发明概述
本发明涉及那格列奈的盐、包含一种或多种那格列奈的盐以及任选地一种或多种另外的成分的组合制剂及其在用于预防或治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的药物组合物中的用途。具体而言，本发明涉及那格列奈阴离子与选自钠、钾、钙、镁、铵、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)-氨基甲烷和赖氨酸的适宜阳离子的盐。
一方面，提供了熔点为50至300℃的那格列奈的盐。在一个优选的方面，本发明的那格列奈的盐熔点为150至300℃。在另一个优选的方面，本发明的那格列奈的盐熔点为55至125℃。
在本发明的另一方面，提供了在水中的溶解度为至少0.18mg/ml的那格列奈的盐。在一个更优选的方面，本发明的那格列奈的盐在水中的溶解度为至少0.4mg/ml，并且在最优选的方面，本发明的那格列奈的盐在水中的溶解度为至少40mg/ml。
本发明的那格列奈的盐通常在水中具有更高的离解度，因此具有大大提高的水溶解度。另外，在某些条件下，更高的水溶解度可导致固体剂型中的盐、盐水合物或盐阴离子的生物利用度增加，这对患者有益。而且，已经证明本发明的一些盐具有优越的物理稳定性，特别是碱土金属盐。对于在室温下以及在略高温度下的不同相对湿度而言，除了钾盐和钙盐之外，本发明的盐、包括盐水合物在内在宽的湿度范围内且在数小时例如4小时的一段时间中几乎不吸水或失水。另外，例如，除了那些吸湿或中度吸湿的盐之外，本发明的盐的熔点不会因为在不同相对湿度下贮存而改变。
本发明的另一方面涉及包含一种或多种那格列奈的盐的组合物。在一个优选的方面，所述组合物为组合制剂或药物组合物。更优选地，所述药物组合物用于治疗糖尿病、心血管疾病，或与此相关的病症。
本发明的再一方面涉及本发明的那格列奈的盐在制备用于治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的那格列奈的盐或包含那格列奈的盐的组合或药物组合物。
在此所用的术语“包含那格列奈的盐的组合”和“包含那格列奈的盐的药物组合物”的含义包括含有不止一种那格列奈的盐、例如两种不同的那格列奈的盐的所述组合或药物组合物。
另外，本发明涉及通过用适宜的碱反应物处理那格列奈的溶液制备那格列奈的盐的方法。
此外，本发明的一个方面涉及制备那格列奈的盐的方法，其包括向那格列奈的钠盐或钾盐溶液中加入在适宜溶剂中的钙盐或镁盐的溶液。
发明详述
如用差热分析(DTA)所测定的那样，在制备本发明的那格列奈盐的反应中所用的所谓的H-型那格列奈熔点为140℃，其可根据本领域技术人员已知的方法制备，所述方法以前也已经例如在EP 0526171中公开。
本发明的那格列奈的盐包括晶体、半晶体和无定形的那格列奈盐。在此所用的术语“半晶体”应特别包括分别含有不同比例的本发明的那格列奈盐的无定形和晶体份数的混合物。在此所用的术语“那格列奈的盐”包括可药用溶剂形成的溶剂合物如水合物和那格列奈盐的多晶型形式。那格列奈盐的溶剂合物和特别是水合物可以分别为例如半-、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-、六-溶剂合物或水合物。用于结晶的溶剂如醇，特别是乙醇、酮，特别是丙酮、酯，例如乙酸乙酯可以嵌入晶格中。
在本发明的一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的钠盐。钠盐可以以四种不同的水合物形式被制备，即半水合物、单水合物、倍半水合物和三水合物。所有这些形式均为晶体。钠盐由于其水溶解度而非常有利。那格列奈钠盐的水溶解度超过40mg/ml。这可以提供该物质的更大且也更快的生物利用度，特别是在含有那格列奈及其一种或多种具有不同溶解度的盐的组合以制备具有所需功效或作用特性的制剂的组合制剂或药物组合物中。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的钾盐。已制备了那格列奈钾盐的四种不同的盐形式，即一种无水形式和三种水合物形式，并对其特征进行了描述。水合物形式之一吸湿性非常强，并且在相对湿度84％的气氛中形成二水合物。本发明的钾盐也由于其大于40mg/ml的高的水溶解度而非常有利。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的钙盐。本发明人已制备了两种多晶型水合物形式的那格列奈钙盐，其中的一种仅轻度吸湿，而另一种则根本不吸湿。钙盐的堆密度较例如钠盐更高，因此更为改善。那格列奈钙盐的水溶解度也比那格列奈游离酸的水溶解度高得多。
也已制备了那格列奈的镁盐。所制备的盐以非吸湿性单水合物形式结晶，其具有与钙盐类似物相当的良好的堆密度和水溶解度。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的铵盐。该盐可结晶为各种无水形式。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺盐。那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺盐是非吸湿性的无水物质，其堆密度与那格列奈的碱金属盐相当。该盐的水溶解度比那格列奈的碱金属盐低，但仍显著高于那格列奈的碱土金属盐。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的三(羟甲基)-氨基甲烷盐。该盐以明确的棒形存在。但是，目前还不清楚该盐是半水合物还是二水合物。一旦脱水，该盐即变成无定形形式。令人惊奇的是，该盐的堆密度也较高。其大约与那格列奈赖氨酸盐的堆密度相同，因此，较例如游离酸的堆密度提供了相当大的改善。那格列奈的三(羟甲基)氨基甲烷盐在水中也具有大于40mg/ml的高溶解度。
在本发明的另一项实施方案中，那格列奈的盐是那格列奈的赖氨酸盐。已制备了该盐的三种不同形式，即无水形式、倍半水合物和二水合物。发现倍半水合物中度吸湿。而且，非常出人意料地发现：与上文中公开的那格列奈的游离酸及其它盐相比，那格列奈赖氨酸盐的堆密度显著改善。赖氨酸盐的水溶解度与那格列奈的N-甲基-D-葡糖胺盐相当，因此仍大大高于游离酸的水溶解度。
用以下方法制备那格列奈的盐：在那格列奈于环境温度下可溶于其中的溶剂中形成那格列奈溶液，并加入在相同或不同溶剂中的碱反应物溶液。任选地，将溶液冷却或加入另一种溶剂、例如生成的那格列奈盐在其中溶解度更低的溶剂能够促进那格列奈的盐沉淀。然后，将沉淀出的那格列奈的盐例如通过过滤分离并干燥。
溶剂、优选可药用溶剂的实例有乙腈、酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯和水，以及甲苯等。乙腈和乙酸乙酯特别有效。优选的混合溶剂包括极性溶剂如乙腈、丙酮和低级醇如乙醇和异丙醇与水的混合物。环境温度、即溶解温度优选为室温至约溶剂沸点，更优选为室温至80℃。那格列奈在溶剂中的量优选为所得到的混合物重量的1至50％。另一方面，使用的所需溶剂的体积以重量计小于那格列奈的1％时无效。可将所制备的那格列奈盐溶液冷却至较低温度以诱导或促进所需的那格列奈晶形沉淀，所述的较低温度优选为室温至约-15℃，更优选为约5至约0℃。向溶液中加入晶种以便进一步帮助沉淀可能是有利的。然后可将得到的混合物在较低温度下保持一段时间，该段时间应足够长以确保所需的那格列奈盐形式能够完全沉淀。
在本发明的一项实施方案中，当分别加入氯化钙或氯化镁溶液时，由那格列奈的钠盐溶液中沉淀出钙盐或镁盐。
至于晶体盐的形状，通常优选那些可使所得到的那格列奈盐具有更高堆密度的形状。因此，棒形例如优选于针形，因为已确定针形比棒形具有更差的堆密度。
本发明的那格列奈的盐优选以基本上纯的形式存在，例如纯度＞95％，更优选＞98％，最优选＞99％。
本发明的那格列奈的盐优选以包含另外的成分的组合制剂或药物组合物形式施用。另外的成分包括通常用于制备药物组合物的天然和/或人造成分。所述成分是本领域技术人员公知的。所述的另外的成分优选以相当于美国食品和药品管理局、环境保护局、美国农业部或其它类似的管理机构认为安全且有效的量用于本发明的组合物。对于那些没有获得管理机构批准的另外的成分，则优选在本领域中通常认为安全且有效的量。
此外，本发明的一种或多种那格列奈的盐以上文所述的包含一种或多种另外的药学活性物质的组合制剂或药物组合物形式施用。
在一项特别优选的实施方案中，另外的药学活性物质是抗糖尿病药。进一步优选的是该成分为胰岛素分泌促进剂或胰岛素增敏剂。在一项供选择的实施方案中，至少一种另外的活性成分选自用于治疗非糖尿病性病症的物质。
在另一项特别优选的实施方案中，另外的药学活性物质是凝乳酶抑制剂、ACE抑制剂或血管紧张素II抑制剂，后者又称为AT1-受体拮抗剂。
术语“抗糖尿病药”通常包括普通技术人员公知的用于治疗1型和2型糖尿病的化合物、物质和组合物。该术语特别包括胰岛素分泌促进剂和胰岛素增敏剂，以及二肽-肽酶IV(DPP IV)拮抗剂。
胰岛素分泌促进剂是具有促进胰腺β-细胞分泌胰岛素性质的药理学活性化合物。胰岛素分泌促进剂的实例包括那格列奈、瑞格列奈、胰高血糖素受体拮抗剂、磺酰脲衍生物、肠降血糖素激素，特别是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1激动剂、β-细胞咪唑啉受体拮抗剂，以及T.Page等人在Br.J.Pharmacol.1997，122，1464-1468中所述的BTS 67582。
瑞格列奈可以以其市售形式、例如以商标为NovoNormTM的形式施用。
在此所用的术语“胰高血糖素受体拮抗剂”特别涉及WO 98/04528中所述的化合物，特别是BAY27-9955，和Bioorg Med.Chem.Lett 1992，2，915-918中所述的那些化合物，特别是CP-99，711、J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中所述的那些化合物，特别是NNC 92-1687、J.Biol Chem.1999，274；8694-8697中所述的那些化合物，特别是L-168，049，以及US 5,880,139、WO 99/01423、US 5,776,954、WO 98/22109、WO 98/22108、WO 98/21957和WO 97/16442中所公开的化合物。
磺酰脲衍生物是例如格列派特、苯磺环己脲、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氯磺丁脲、格列喹酮、格列茚脲、苯磺丁脲或甲磺环己脲；并优选为格列美脲或格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可以分别例如以其商标为RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM的市售形式施用。
GLP-1是促胰岛素蛋白，其例如在W.E.Schmidt等人的Diabetologia 28，1985，704-707和在US 5,705,483中有描述。在此所用的术语“GLP-1激动剂”意指GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其特别是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人的J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开。
术语“GLP-1激动剂”特别包括的化合物如GLP-1(7-37)，在该化合物中，在GLP-1(7-36)NH2分子的37位上，Arg36的羧基末端的酰胺官能团被Gly替代，及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基(imidazopropionyl)-GLP-1。特别优选的还有GLP激动剂类似物exendin-4，其在Greig等人的Diabetologia 1999，42，45-50中有描述。
在此所用的术语“β-细胞咪唑啉受体拮抗剂”意指如WO 00/78726和Wang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.1996；278；82-89中所述的那些化合物，例如PMS 812。
在此所用的术语“胰岛素增敏剂”意指可增强组织对胰岛素的敏感性的任何和所有药理学活性化合物。胰岛素增敏剂包括例如GSK-3抑制剂、类视色素X受体(RXR)激动剂、β-3AR激动剂、UCP激动剂、抗糖尿病性噻唑烷二酮类(格列酮类)、非-格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病性含钒化合物和双胍例如二甲双胍。
胰岛素增敏剂优选选自抗糖尿病性噻唑烷二酮类、抗糖尿病性含钒化合物和二甲双胍。
“GSK-3抑制剂”的实例包括但不限于WO 00/21927和WO 97/41854中所公开的那些。
“RXR激动剂”意指当与RXR同二聚体或异二聚体结合时可增强RXR转录调节活性的化合物或组合物，所述活性通过本领域技术人员已知的方法测定，包括但不限于美国专利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/11235、WO 95/18380、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795和CA 2,034,220中所描述或所公开的“共转染”或“顺-反”测定法，在此将其引入作为参考。RXR激动剂包括但不限于较RAR优先活化RXR的化合物(即RXR特异性激动剂)，以及既活化RXR又活化RAR的化合物(即泛激动剂(pan agonist))。它还包括在某些细胞环境中活化RXR而在其它细胞环境中不活化RXR的化合物(即部分激动剂)。在以下文章、专利和专利申请中所公开或所描述的、具有RXR激动剂活性的化合物在此引入作为参考：美国专利No.5,399,586和5,466,861、WO 96/05165、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、WO 94/15901、PCT/US92/11214、WO 93/11755、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、WO 94/15902、PCT/US93/03944、WO 93/21146、临时申请60,004,897和60,009,884、Boehm，等人，J.Med.Chem.38(16)：3146-3155，1994、Boehm，等人，J.Med.Chem.37(18)：2930-2941，1994、Antras等人，J.Biol.Chem.266：1157-1161(1991)、Salazar-Olivo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.204：157-263(1994)和Safanova，Mol.Cell.Endocrin.104：201-211(1994)。RXR特异性激动剂包括但不限于LG 100268(即2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸)和LGD 1069(即4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸)，以及其类似物、衍生物和可药用盐。LG 100268和LGD 1069的结构和合成在Boehm，等人，J.Med.Chem.38(16)：3146-3155，1994中公开，在此将其引入作为参考。泛激动剂包括但不限于ALRT1057(即9-顺式视黄酸)及其类似物、衍生物和可药用盐。
“β-3AR激动剂”的实例包括但不限于CL-316，243(Lederle实验室)和WO 99/29672、WO 98/32753、WO 98/20005、WO 98/09625、WO 97/46556、WO 97/37646以及美国专利No.5,705,515中所公开的那些。
在此所用的术语“UCP激动剂”意指UCP-1、优选UCP-2、且甚至更优选UCP-3的激动剂。UCP在Vidal-Puig等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，235卷(1)79-82页(1997)中公开。所述激动剂是可增强UCP活性的化合物或组合物。
抗糖尿病性噻唑烷二酮(格列酮)是例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
更优选地，噻唑烷二酮选自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297，特别是罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮，或其可药用盐。
格列酮类5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0193256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮，EP 0306228 A1)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0139421)、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0207605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0604983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮，EP 0332332)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)、5-{[4-((1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮，US 4,287,200)分别一般性地和详细地公开于每种物质旁括号中所引用的文献中，特别是分别公开于化合物权利要求以及工作实施例的终产物中，在此将这些出版物的终产物的主题内容、药物制备和权利要求引入本申请作为参考。DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制备在B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630、1627和1628页上的实施例2d和3g中有描述。在此提及的5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮和其中A为苯基乙炔基的其它化合物的制备可根据J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法进行。
具体而言，MCC555可以如EP 0604983 B1的第49页，第30至45行中所公开的那样配制；恩格列酮可以如EP 0207605 B1的第6页，第52行至第7页，第6行中所公开的那样、或用类似于其第24页上实施例27或28的方法配制；达格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可以如EP 0332332 B1的第8页，第42行至54行中所公开的那样配制。AY-31637可以如US 4,997,948的第4栏，第32至51行中所公开的那样施用，罗格列酮可以如EP 0306228 A1的第9页，第32至40行中所公开的那样施用，后者优选以其马来酸盐形式施用。罗格列酮可以以其市售形式、例如以商标为AVANDIATM的形式施用。曲格列酮可以以其市售形式、例如以商标为ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英国)或NOSCALTM(在日本)的形式施用。吡格列酮可以如EP 0193256 A1的实施例2中所公开的那样施用，优选以单盐酸盐形式施用。根据单个患者的需要，可能以其市售形式、例如以商标为ACTOSTM的形式施用吡格列酮。环格列酮可以例如如US 4,287,200的实施例13中所公开的那样配制。
非-格列酮类PPARγ激动剂特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570和JTT501。
在此所用的术语“双重PPARγ/PPARα激动剂”意指同时为PPARγ激动剂和PPARα激动剂的化合物。优选的双重PPARγ/PPARα激动剂特别是那些ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯(盐)及其类似物，非常特别的是式(II)化合物，
Figure A0380580300141
其在WO 99/20614中有描述，化合物NC-2100被Fukui在Diabetes 2000，49(5)，759-767中描述。
抗糖尿病性含钒化合物优选为生理可耐受的二齿一元螯合物的钒络合物或其可药用盐，其中所述的螯合物是α-羟基吡喃酮或α-羟基吡啶酮，特别是在US 5,866,563的实施例中所公开的那些，在此将其中的工作实施例引入作为参考。
在一项更优选的实施方案中，胰岛素增敏剂是二甲双胍。
二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐的制备是现有技术，并且由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794首次公开。二甲双胍可以例如以商标为GLUCOPHAGETM的市售形式施用。二甲双胍可以为游离形式或可药用盐形式，并包括相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物和多晶型物。优选地，二甲双胍为盐酸二甲双胍。
术语“二肽-肽酶IV拮抗剂”或“DPP IV拮抗剂”包括在WO 97/40832中所定义的并详细命名的所有降低二肽-肽酶IV活性的效应物，例如异亮氨酰基-噻唑烷(thiazolidid)以及下式(III)和(IV)的化合物，
Figure A0380580300151
和
Figure A0380580300152
或这些化合物的可药用盐，特别是式(IV)化合物的二盐酸盐。式(III)化合物及其制备在WO 00/34241中公开，而式(IV)化合物、其二盐酸盐及其制备在WO 98/19998中公开，在此将其内容引入作为参考。
优选用于本发明的凝乳酶抑制剂是式(V)化合物，
或其可药用盐。在EP 678503 A中详细公开了式(I)的肾素抑制剂，其化学名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。特别优选的是其半富马酸盐。
ACE抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可药用盐。
优选的ACE抑制剂是已有市售的那些，最优选的是贝那普利和依那普利。
AT1-受体拮抗剂(又称为血管紧张素II受体拮抗剂或血管紧张素抑制剂)应理解为是可与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体活化的那些活性成分。作为抑制AT1-受体的结果，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1-受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物，主要优选的是非肽类化合物。例如，可提及的化合物选自缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP 253310)、坎得沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP 403159)、依贝沙坦(参见EP 454511)、奥美沙坦(参见EP 503785)、他索沙坦(参见EP539086)、替米沙坦(参见EP 522314)、以下式(VI)的名为E-1477的化合物、
Figure A0380580300161
以下式(VII)的名为SC-52458的化合物，
Figure A0380580300171
以及以下式(VIII)的名为化合物ZD-8731的化合物，
Figure A0380580300172
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已有市售的那些，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
用于同时、分别或相继使用、包含一种或多种那格列奈的盐和至少一种其它成分以及任选地至少一种、即一种或多种、例如两种可药用载体的药物制剂尤其是“组分包”，含义是：那格列奈的盐或那格列奈的盐和一种或多种另外的药学活性成分的组合可以独立地给药或通过使用含不同量各组分的不同的固定组合给药，即在不同的时间点或同时给药。因此，组分包的各组分可以例如同时或按时间顺序交错施用，即组分包的任何组分可以在不同的时间点并以相同或不同的时间间隔进行施用。优选所选择的时间间隔可使组合使用各组分对所治疗的疾病或病症的效果大于仅使用各组分中的任何一种所获得的效果。优选地，在此公开的用于组合的所述物质和化合物之间存在至少一种有益作用，例如一种或多种那格列奈的盐和至少一种另外的药学活性成分的效果相互增强、额外的有利作用、较少的副作用、以一种或各种组分的例如在单一治疗中的非有效剂量获得的组合治疗效果，以及特别是协同作用，例如高于相加的作用。
本发明还涉及一种市售成套包装，其包含本发明的那格列奈的盐、任选地与其组合的上文所述的一种或多种不同的那格列奈盐或其它化合物或物质，以及同时、分别或相继使用的说明书。
用建立的试验模型并且特别是在此所述的那些试验模型可以证明：本发明的一种或多种那格列奈的盐和任选地至少一种或多种选自那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮衍生物或其各自的可药用盐的药学活性成分、或至少一种上文所述的用于组合的其它化合物的组合可更有效地治疗上文所述的疾病和病症。
组合治疗产生的额外益处有令人惊奇的功效延长、治疗范围更宽和副作用减少。
另外，对于人类患者而言，记住例如饭前同时使用两片片剂比按时间交错使用、即按照更复杂的治疗方案使用两片片剂更方便且更容易。在此处所述的所有情况中，更优选活性成分以固定组合形式、即以单个片剂形式施用。使用单个片剂比同时使用两片或多片片剂甚至更容易操作。而且，可以更省力地进行包装。
这通常使得施用的药物组合物可以含有与所述成分单独施用时所施用的量相比较小量的至少一种另外的活性成分。但是也可能需要以与所述成分单独施用时相同的量使用所述的至少一种药学活性成分以便大大增强其效果。
但是，通常优选使用尽可能少的所述的至少一种另外的药学活性成分，即使用与一种或多种那格列奈盐组合时可产生所需治疗效果的量。这可产生这样的益处：将所述的至少一种另外的活性成分的可能副作用保持在最小，从而保持在至少更可耐受的范围内。另一方面，也可能增强所述的至少一种另外的活性成分的功效，并因此缩短成功治疗所需要的时间。
相关领域的技术人员完全能够选择适合的动物试验模型以证明上下文中所述的治疗适应症和有益作用。药理学活性可以例如按照下文所述的在小鼠中或在临床研究中进行的主要是体内试验方法来证实。
小鼠的血糖控制体内试验
将ICR-CDI小鼠(雌性，5周龄，体重：约20g)禁食18小时，然后用作受试对象。将本发明的组合物、例如组合制剂或药物组合物混悬于0.5％CMC-0.14M氯化钠缓冲溶液(pH7.4)中或以0.5％的重量百分比进行混悬。将如此获得的溶液或混悬液以固定体积量口服施用于受试对象。在预定的时间后，测定与对照组相比的血糖降低百分数。
HhA1c体内试验
例如，可以采取以下操作方法采集血液样本：建议受试者在计划研究访视的当天不使用研究药物的上午剂量或不进食早餐。在采集完所有空腹实验室样本并完成所有研究操作后由现场人员施予上午剂量。计划的访视是：在I期中以2周的时间间隔进行访视，在II期中以4至8周的时间间隔进行访视。在每次访视时受试者已禁食至少7小时。所有用于实验室评价的血液样本均在7:00AM至10:00AM之间采集。所有试验均根据GLP(实验室质量管理)规范按照本领域已知的方法进行。
在Bio-Rad Diamat分析器上用离子交换法通过高效液相色谱(HPLC)测定HbA1c。如果观察到血红蛋白变体或血红蛋白降解峰，则使用备用的亲和法。
其它待测参数有空腹血浆葡萄糖(FPG)、空腹脂类(总胆固醇、HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-胆固醇，以及甘油三酯)和体重。FPG用己糖激酶法测定，LDL-胆固醇用Friedewald公式计算，条件是甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)。
通过实验室分析测定红细胞比容和血红蛋白、血小板计数、红细胞计数、白细胞总数计数和白细胞分类计数(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、中性分叶核粒细胞(segmented neutrophil)和总中性粒细胞)；白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(血清谷丙转氨酶)、天冬氨酸转氨酶(血清谷草转氨酶)、血尿素氮或血尿素、碳酸氢盐、钙、氯化物、总肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌-脑部分同工酶(如果CPK升高)、直接胆红素、肌酸酐、γ-谷氨酰转移酶、乳酸脱氢酶、钾、钠、总胆红素、血中总蛋白和尿酸；以及受试者尿中的胆红素、葡萄糖、酮、pH、蛋白和比重。另外，在访视过程中测量体重、血压(收缩压和舒张压，静坐3分钟后)和桡动脉脉搏(静坐3分钟后)。
结果清楚地表明：本发明的那格列奈盐可用于治疗代谢性疾病，特别是糖尿病、心血管疾病，或与此相关的病症。
与仅应用在此公开的组合中所用的药学活性化合物之一的单一治疗相比，施用一种或多种那格列奈的盐以及任选地至少一种选自那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、磺酰脲类和噻唑烷二酮类的另外的药学活性成分可产生有益的且高于相加的、特别是协同或增强的治疗效果，特别是对2型糖尿病，还可产生额外的益处如令人惊奇的药物的功效延长、治疗范围更宽、在患者中提供良好的初始血糖控制、空腹血浆葡萄糖水平仅有中度改变，以及其它令人惊奇的有益作用，包括例如体重下降、胃肠副作用减少或安全性能改善。具体而言，所述的其它令人惊奇的有益作用可在治疗糖尿病、心血管疾病过程中以及在治疗与此相关的病症过程中观察到。其它益处有：可以使用更低剂量的各个药物用于本发明的组合以便降低剂量，例如所需的剂量不仅通常更小，而且应用的频率更少，或者以便减少副作用(例如贫血、水肿、头痛)的发生。
此外，在此处所公开的多种组合中，应用组分之一所观察到的副作用在组合应用时令人惊奇地不发生累积。
特别是用那格列奈观察到了有益的治疗效果、额外的益处和特别是令人惊奇的有益作用。用那格列奈的盐与二甲双胍或盐酸二甲双胍的组合已经获得了非常好的结果。
用以上的试验模型也可以评价本发明的组合制剂或药物组合物在糖尿病、心血管疾病或与此相关的病症方面的适用性。
如本领域众所周知的那样，可以使用其它活性剂形成上文所述的组合制剂或药物组合物。
本发明药物组合物中另外的成分的总量优选为基于组合物总重以重量计约30至约75％。另外的成分的总量更优选为基于药物组合物总重以重量计约50至约70％，最优选约53至约67％。
本发明的药物组合物可以是散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、胶囊剂、扁囊剂、片剂及其组合的形式。组合物优选在进食前约1至约60分钟施用。更优选组合物在进食前约1至约30分钟内施用。最优选组合物在进食前约1至约5分钟施用。
本发明的组合物的有效剂量单位可以根据那格列奈盐的浓度、施用方式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重程度而改变。优选的剂量单位含有的那格列奈盐的量分别相当于40、60、120和180mg那格列奈游离酸。
另外，对于待治疗的患者多种因素是特定的，如物种种类、年龄、体重和性别。在本发明的一项优选实施方案中，施用于成年患者的组合物剂量相当于约50至约1200mg/天、更优选约90至约540mg/天的那格列奈游离酸。
在本发明的一项实施方案中，包含至少一种本发明的那格列奈盐的药物组合物通过包括以下步骤的方法制备：于水存在下制粒以形成颗粒，将颗粒干燥，并任选地将颗粒过筛，例如通过金属网筛。组合物中的所有成分可在制粒前或在制粒过程中加入。或者，全部或部分的一种或多种成分可在制粒步骤完成后加入。例如，全部或部分抗粘剂(例如二氧化硅)、全部或部分润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或全部或部分崩解剂(例如交联羧甲基纤维素或其任何盐)可以在制粒后加入。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗糖尿病，特别是2型糖尿病、心血管疾病和与此相关的病症。在整个说明书中和权利要求书中所用的术语“心血管疾病和与此相关的病症”包括高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损(impaired glucose metabolism)、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***功能障碍、经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和***疾病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松、***(PCOS)和葡萄糖耐量减低。在此所用的“预防”意指将组合物预防性地施用于健康患者或处于糖尿病前期的患者以预防在此所述的疾病和病症发作。
本发明的药物组合物还可以用于通过降低患者体重而治疗肥胖症。因此，本发明还涉及改善哺乳动物身体外表的方法，其包括向所述哺乳动物施用在此所公开的那格列奈盐的组合物。
本发明的另一项实施方案涉及治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的方法。所述治疗方法包括向需要所述治疗的哺乳动物、特别是人施用有效量的本发明的那格列奈的盐或其与上文所述的其它物质或化合物的组合。
以下的非限制性实施例进一步阐述了本发明。
实施例1：那格列奈钠盐的制备
化合物1
将23.81g那格列奈在700ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并加入12.5ml6N氢氧化钠水溶液。将混合物在室温下搅拌1.5至2小时。通过抽滤分离得到的固体，并用50ml异丙醇洗涤。然后将固体在55℃和真空(20mmHg)下干燥过夜。根据卡尔·费歇尔法测定的所获得的固体中的水含量为2.67％。
化合物2
将3.17g那格列奈在35ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加1.7ml6N氢氧化钠进行处理。将混合物搅拌1小时，出现固体后，在室温下再加入35ml异丙醇。通过抽滤分离得到的固体，并用IPA洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。
化合物3
制备1033mg那格列奈在50ml乙醇中的贮备液，得到每亳升乙醇中含有0.0651mmol那格列奈的溶液。
向2ml上述贮备液中加入10.678mg乙酸钠，并在40℃下搅拌30分钟。将溶液蒸发至干并收集固体残余物。
化合物4
制备317.4mg那格列奈在1ml乙醇中的溶液。向该溶液中以每份0.5ml分两份加入1ml 1N NaOH。用whatman滤纸滤出沉淀。将剩余的固体于50℃、27mmHg下在真空干燥箱中干燥16小时。
实施例2：那格列奈钾盐的制备
化合物5
将23.81g那格列奈在700ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加12.6ml 6N氢氧化钾进行处理。将混合物在室温下搅拌1小时。通过抽滤分离得到的固体，并用150ml 2∶1异丙醇/乙酸乙酯洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。根据卡尔·费歇尔法测定的所获得的固体中的水含量为2.12％。
化合物6
将3.17g那格列奈在50ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加2.0ml5N氢氧化钾进行处理。将混合物在室温下搅拌半小时。通过抽滤分离得到的固体，并用异丙醇洗涤两次。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。
化合物7
将化合物5在恒湿箱中于84％的相对湿度下保存24小时，得到化合物7。
化合物8
向309.17mg那格列奈在1.5ml乙醇中的溶液中加入1.5ml 1N氢氧化钾。将溶液搅拌16小时，然后将得到的浆液冷却至4℃，并用whatman纸滤器过滤。将剩余的固体于50℃、27mmHg下在真空干燥箱中干燥16小时。
实施例3：那格列奈钙盐的制备
化合物9
将23.81g那格列奈在1000ml去离子水中的溶液进行搅拌，并通过滴加75.0ml 1N氢氧化钠进行处理。将混合物加热至60-65℃达25分钟以得到溶液。将溶液冷却至50℃并过滤。在半小时中滴加11.03g氯化钙二水合物在100ml去离子水中的溶液。通过抽滤分离得到的固体，并用250-300ml去离子水洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。
化合物10
将23.81g那格列奈在700ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加77.5ml 1N氢氧化钠进行处理。将混合物加热至55-60℃达15分钟以得到溶液。将溶液冷却至25℃，并滴加6.06g氯化钙二水合物在50ml水中的溶液。加完后，加入250ml水，并将浆液在室温下搅拌18小时。通过抽滤分离得到的固体，并用水洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。根据卡尔·费歇尔法测定的所获得的固体中的水含量为0.58％。
实施例4：那格列奈镁盐的制备
化合物11
将3.17g那格列奈在150ml去离子水和4-5ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加10.5ml 1N氢氧化钠进行处理。将混合物加热至80℃以得到溶液。将溶液冷却至28℃以下。滴加2.03g氯化镁六水合物在15ml去离子水中的溶液。通过抽滤分离得到的固体，并用去离子水洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。
实施例5：那格列奈N-甲基-D-葡糖胺盐的制备
化合物12
将23.81g那格列奈在350ml甲醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加14.79g N-甲基-D-葡糖胺在75ml 1∶1甲醇/水中的溶液进行处理。将混合物在室温下搅拌35分钟，然后放置过夜。通过抽滤分离得到的固体，并用甲醇洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。根据卡尔·费歇尔法测定的所获得的固体中的水含量为＜0.1％。
实施例6：那格列奈三(羟甲基)-氨基甲烷盐的制备
化合物13
制备6.00g那格列奈在40ml异丙醇中的溶液。向该溶液中加入2.28g三(羟甲基)-氨基甲烷。将得到的溶液在40℃下搅拌数小时。然后将温度升高至55℃以在搅拌下蒸除过量溶剂。将残余物用空气流干燥，剩余物质用庚烷研磨，然后过滤。将固体用空气流干燥。
实施例7：那格列奈赖氨酸盐的制备
化合物14
将量为6.00g的那格列奈溶解在21ml异丙醇中。向其中加入2.76g赖氨酸在12ml水中的溶液。将得到的溶液搅拌数分钟，并置于冰浴中。继续搅拌直至形成固体。
化合物15
将3ml丙酮(93％；剩余物：水)和3ml水的混合物加热至40℃，并将1.34g那格列奈溶于其中。向该溶液中加入0.62g赖氨酸并使其溶解。通过将0.53g那格列奈溶于丙酮(97％；剩余物：水)并加入0.25g赖氨酸处理制备晶种。向溶液中加入约30至50mg晶种。将所得凝胶样物质用空气流干燥。
化合物16
通过将1033mg那格列奈溶解在50ml乙醇中制备那格列奈的贮备液，得到每亳升乙醇中含有0.0651mmol那格列奈的溶液。向5ml所述贮备液中加入47.5mg赖氨酸，并将浆液在40℃下搅拌数分钟以使赖氨酸溶解。在相同温度下继续搅拌16小时。将溶液在冷藏箱中冷却至4℃达数周。随后用空气流干燥。向剩余的残余物中加入5ml异丙醇。用空气流挥除过量溶剂。收集得到的固体。
实施例8：那格列奈铵盐的制备
化合物17
将23.81g那格列奈在700ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加10.5ml浓氢氧化铵进行处理。20分钟后，加入150ml乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌1.75小时。通过抽滤分离得到的固体，并用150ml 2∶1异丙醇/乙酸乙酯洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。产量为8.94g。根据卡尔·费歇尔法测定的水含量为＜0.1％。
化合物18
将3.17g那格列奈在50ml异丙醇中的溶液进行搅拌，并通过滴加1.4ml浓氢氧化铵进行处理。然后，加入40ml乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌1小时。通过抽滤分离得到的固体，并用乙酸乙酯洗涤。将固体在55℃、真空(20mmHg)下干燥过夜。
化合物19
向10.02g那格列奈在20ml乙醇中的溶液中加入1.1ml浓氢氧化铵。将溶液在35℃下进行搅拌并加入100ml乙腈。继续搅拌数分钟。通过用whatman纸滤器过滤收集固体，并用空气流进一步干燥。
实施例9
包含实施例1-8中所制备的那格列奈盐的药物组合物。
组合物
颗粒内：
那格列奈的盐          120mg
乳糖单水合物          200-350mg
微晶纤维素            90-200mg
聚维酮                10-30mg
交联羧甲基纤维素钠    10-30mg
颗粒外：
硬脂酸镁              1-15mg
欧巴代白色            10-30mg
将微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、那格列奈的盐例如那格列奈的钠盐以及乳糖在高剪切混合机中混合，然后用纯化水制粒。将湿颗粒在流化床干燥器中干燥并过筛。将胶态二氧化硅混合、过筛并与经干燥的颗粒在V-形混合机中混合。将硬脂酸镁过筛、与V-形混合机中的混合物混合，然后将全部混合物压制成片剂。将欧巴代黄色混悬于纯化水中，并将片剂用包衣混悬液进行包衣。
本发明的那格列奈的盐在水中具有高离解度，因此具有大大提高的水溶解度。这些性质是有利的，因为溶解过程更快，且制备包含所述盐的溶液所需的水量更少。另外，在某些条件下，更高的水溶解度能使固体剂型中的盐或盐水合物的生物利用度增加，这对患者有益。
在以下的表I至IV中，列出了经选择的分析数据。表IV列出了本发明的那格列奈盐的XRPD图谱中选择的反射最大值特征峰。在这些表中，化合物No.1-4是那格列奈的钠盐，化合物5-8是钾盐，化合物9和10是钙盐，化合物11是镁盐，化合物12是N-甲基-D-葡糖胺盐，化合物13是三(羟甲基)-氨基甲烷盐，化合物14-16是赖氨酸盐，化合物17-19是那格列奈的铵盐。
表I
那格列奈盐的评价
盐 结晶性     LOHDTA◇     MPDTA     增重％
    游离酸H型 晶体 0.0 140℃ ＜0.1
    钠盐(化合物No.1) 晶体     2.4％124℃ 287℃ 1.19
    钠盐(化合物No.2) 晶体     3.5％78℃ 220℃ -
    钠盐(化合物No.3) 晶体     13.6％55℃ 262℃ -
    钠盐(化合物No.4) 晶体     7.1％96℃ 287℃ -
    钾盐(化合物No.5) 晶体     1.2％144℃ 299℃ 8.2#
    钾盐(化合物No.6) 晶体     5.0％61℃ 220℃ -
    钾盐(化合物No.8) 晶体     1.0％NA 186℃ -
    钙盐(化合物No.9) 晶体/无定形     5.7％81℃ 282℃ 0.4
    钙盐(化合物No.10) 晶体/无定形     4.9％97℃ 250℃ -
    镁盐(化合物No.11) 晶体     4.9％92℃ 268℃ ＜0.1
    N-甲基-D-葡糖胺盐(化合物No.12) 晶体 0.1％ 221℃ ＜0.1
盐 结晶性     LOHDTA◇     MPDTA     增重％
    TRIS盐(化合物No.13) 晶体     2.1％60℃ ＜60℃ ＜0.1
    赖氨酸盐(化合物No.14) 晶体     5.3％82℃ 226℃ 1.3
    赖氨酸盐(化合物No.15) 晶体     2.0％￠NA 222℃ -
    赖氨酸盐(化合物No.16) 晶体     8.4％87℃ 222℃ -
    铵盐(化合物No.17) 晶体     1.2％*123℃ 123℃ ＜0.1
    铵盐(化合物No.18) 晶体     4.0％*74℃ 74℃ -
    铵盐(化合物No.19) 晶体     1.3％*146℃ 154℃ -
-                                                               未测定结晶性                                                          用X-射线粉末衍射(XRPD)测定LOH                                                             加热损失DTA                                                             差热分析增重                                                            在84％RH(相对湿度)下的增重
                                                               #XRPD改变，用热重分析确定
表II
那格列奈盐的元素分析
  盐 碳 氢 氮 金属   KF-H2O(％) 注释
  TRD
  游离碱   计算值   71.88   8.59   4.41
  Na+   计算值   67.24   7.72   4.13   Na，6.77
  实测值   67.02   7.84   4.04   Na，6.64   2.67   半水合物
  K+   计算值   64.19   7.37   3.94   K.10.97
  实测值   63.62   7.29   3.84   K，10.58   2.12   半水合物
  Ca+2   计算值   67.83   7.79   4.16   _Ca，5.96
  实测值   67.53   7.83   4.06   Ca，5.93   单水合物
  Mg+2   计算值   69.45   7.98   4.26   _Mg，3.70
  实测值   69.19   8.11   4.13   _Mg，3.50   5.20   单水合物
NH4 + 计算值   68.2370.0070.6170.93   9.048.838.758.74   8.376.455.785.44 -----   1∶1_2∶13∶14∶1
  实测值   70.90   8.94   5.58   -----   ＜0.10
  实测值   70.26   8.49   5.27   -----   0.58
  N-Me-D-葡糖胺 计算值 60.92 8.65 5.40   -----
  实测值   60.82   8.46   5.43   -----   ＜0.10
  “Tris”   计算值   62.99   8.73   6.39   -----   水合物，可变
  实测值   63.73   8.69   6.33   5.9
  赖氨酸   计算值   64.75   8.93   9.06   -----   水合物，可变
  实测值   62.2   9.02   8.38   5.00
_那格列奈∶NH4的比例
表II中的数据显示：无机盐、N-甲基-葡糖胺盐和Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)盐的理论值和实验值一致。数据还显示：铵盐和赖氨酸盐的理论值和实验值之间存在偏差。
铵盐的酸-碱比例尚未确定。元素分析表明可能是4∶1的比例；但是，在分析前将固体加热(～100℃)至恒重。在干燥过程中一些铵盐可能会有损失，但是在110℃前不发生显著损失(图10)。
表III
那格列奈盐的物理学数据
盐 酸∶碱比例 盐∶酸比例 堆密度g/cm3 水溶解度mg/ml
钠盐 1∶1  1.07  0.14 ＞40
钾盐 1∶1  1.12  0.17 ＞40
钙盐 2∶1  1.06  0.24 0.54
镁盐 2∶1  1.08  0.21 0.45
铵盐 3∶1  1.01  0.20 ＜0.2
N-甲基-D-葡糖胺盐 1∶1 1.57 0.16 7.3
TRIS盐 1∶1  1.38  0.51 ＞40
赖氨酸盐 1∶1  1.46  0.50 7.1
B型那格列奈  0.18 0.09
H型那格列奈  0.28 0.09
                             表IV
  化合物号     在XRPD(2θ)中所选择的反射最大值的位置，单位：度
    1     4.5     5.1     16.3     18.4
    2     3.4     4.5     4.9     5.4
    3     5.0     8.8     17.9     29.8
    4     4.6     13.8     17.0     18.3
    5     4.8     5.4     15.1     15.9
    6     4.9     5.0     19.9     20.0
    7     4.4     4.9     13.3     16.2
    8     4.7     5.5     13.5     15.4
    9     4.8     15.5     18.6     19.3
    10     4.3     5.1     18.4     18.7
    11     4.2     5.7     13.5     19.9
    12     7.8     11.2     12.9     20.4
    13     16.7     18.2     20.0     21.7
    14     8.6     18.3     18.8     20.3
    15     8.4     19.2     20.2     23.8
    16     4.3     7.4     10.6     14.9
    17     4.7     4.8     13.7     15.4
    18     4.7     13.4     15.3     18.4
    19     5.2     13.1     19.4     21.3
在以下列表中，给出了化合物1至19在X-射线粉末衍射测定中所获得的反射最大值的位置(单位：度)以及它们的相应的相对强度。
化合物1          化合物2          化合物3
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
5.1     100.0    3.4     82.9     5.0     100.0
4.5     42.3     4.5     100.0    6.5     4.7
16.3    21.6     4.9     26.7     8.6     6.8
18.4    15.4     5.4     22.4     8.8     15.4
14.0    13.8     6.6     18.1     10.2    4.0
14.4    8.9      7.8     3.0      11.6    11.1
16.0    8.0      9.1     2.3      11.8    7.5
19.1    6.0      9.8     3.6      12.9    4.1
30.4    4.4      12.5    6.9      14.2    8.1
16.9    4.0      12.8    5.0      15.6    14.2
18.1    3.9      13.4    11.3     17.1    11.7
11.3    3.7      13.7    19.9     17.9    17.7
17.4    3.6      14.1    7.2      18.7    8.1
18.0    3.6      15.3    6.3      19.2    12.6
6.4     3.2      15.8    5.8      19.3    9.7
6.4     3.2      16.0    4.5      20.2    11.4
21.1    2.7      16.6    10.3     22.0    4.4
20.3    2.5      16.9    12.9     22.1    3.9
12.3    2.0      18.2    22.2     22.6    8.0
35.3    1.8      19.3    10.9     23.0    4.3
13.5    1.6      19.6    3.3      24.8    4.3
22.3    1.4      20.0    8.7      25.1    5.0
7.3     1.3      20.2    7.4      27.0    4.9
19.4    1.2      20.5    3.9      29.8    22.0
13.4    1.1      21.1    3.2      32.7    5.4
9.2     1.1      21.7    8.2      33.7    5.1
19.6    1.1      24.6    2.1      35.6    5.4
28.1    1.1      25.0    2.2      36.6    6.8
28.0    1.0      27.5    2.1      37.6    6.2
27.4    1.0      29.2    4.1
27.5    0.9      29.3    4.6
22.4    0.9      29.4    2.9
化合物4          化合物5          化合物6
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
4.6     100.0    4.8     100.0    4.9     100.0
5.4     14.0     5.4     28.1     5.0     96.6
6.7     14.3     13.8    12.4     5.4     4.7
7.9     3.1      15.1    34.4     6.8     13.7
9.3     2.5      15.9    28.4     14.4    9.1
12.7    8.6      18.4    7.4      14.6    5.3
13.0    6.2      18.9    17.1     14.9    14.8
13.5    6.8      21.7    4.2      15.0    12.4
13.8    16.0     23.1    3.2      15.2    11.4
14.3    9.3      23.2    3.5      16.0    10.2
15.0    2.8      23.3    3.4      17.0    7.0
15.5    1.6      24.9    3.5      17.4    7.5
15.6    1.6      26.4    4.2      18.6    23.4
15.9    4.8      30.4    4.1      18.8    23.1
17.0    16.6     30.5    3.1      19.1    23.5
17.3    2.4      30.8    3.1      19.4    17.2
17.4    3.2      30.9    3.7      19.6    11.0
18.3    19.0     31.1    4.0      19.9    32.7
19.4    14.0     31.3    2.9      20.0    33.3
19.7    2.1      34.9    3.3      20.4    12.7
20.2    5.9      35.0    3.8      20.5    11.8
20.7    1.9      35.2    2.9      20.6    10.8
20.8    2.8                       20.9    4.7
21.8    7.1                       21.0    7.5
22.8    2.2                       21.1    6.9
23.0    1.9                       21.4    6.7
23.9    1.9                       22.3    11.5
23.9    2.7                       22.4    12.6
24.7    2.8                       22.5    10.2
25.1    2.1                       25.3    5.6
27.7    2.0                       25.5    6.9
29.4    5.8                       28.6    8.0
33.6    2.3                       28.9    7.3
33.7    2.7                       29.0    4.5
35.2    2.0                       37.9    4.2
37.9    2.0
38.2    1.8
化合物7          化合物8          化合物9
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
4.4     100.0    4.7     100.0    4.8     99.3
4.9     37.3     5.2     25.1     4.8     100.0
5.9     12.8     5.5     30.1     5.2     18.0
6.5     5.5      6.0     9.8      5.3     17.0
6.7     9.4      6.9     4.9      13.5    8.9
11.7    8.6      12.0    6.5      14.2    4.0
13.1    19.8     13.5    33.9     14.3    7.3
13.3    27.6     15.4    41.0     14.4    5.1
13.7    7.2      15.8    14.3     15.5    23.1
15.2    5.9      16.0    15.4     15.9    4.6
15.7    10.0     16.4    21.5     16.6    5.1
15.8    4.8      17.6    7.2      18.2    10.2
16.2    33.6     18.3    9.3      18.3    16.0
18.1    10.0     18.4    9.8      18.6    26.2
18.2    6.4      18.6    9.7      19.0    10.7
18.4    6.7      19.2    14.0     19.2    14.9
19.1    7.8      19.3    17.5     19.3    21.5
20.3    5.5      19.4    13.0     20.1    4.3
22.6    4.8      21.2    8.5      20.3    9.3
22.9    8.0      22.8    4.6      20.5    11.1
26.3    6.1      22.9    10.5     20.6    7.6
                 23.0    8.5      21.0    20.6
                 23.6    4.2      21.4    7.5
                 23.7    3.9      21.5    9.6
                 26.5    8.6      21.7    9.1
                 27.4    4.3      22.6    8.0
                 27.6    4.3      22.8    5.0
                 29.2    3.9      22.9    3.8
                 30.8    3.9      23.5    4.8
                 31.8    4.8      25.0    3.9
                 35.4    4.6      25.6    4.3
                                  25.8    4.5
                                  31.2    4.4
化合物10         化合物11         化合物12
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
4.3     24.1     4.2     53.2     7.8     100.0
5.1     100.0    5.7     100.0    8.3     16.9
6.4     9.4      7.4     3.0      9.0     5.6
6.7     6.4      7.4     3.5      11.2    53.3
9.4     4.9      7.5     3.6      12.9    47.9
9.9     2.3      8.1     2.0      15.7    29.4
10.5    2.4      10.7    5.7      16.4    38.0
12.3    3.6      11.0    2.3      17.9    31.6
13.5    2.7      13.5    28.1     18.3    11.6
13.7    2.6      13.5    28.3     18.6    5.5
14.6    6.0      15.4    8.2      19.2    25.0
15.1    3.0      15.9    11.8     19.7    5.9
17.2    8.3      16.0    12.7     20.4    51.4
17.4    5.9      16.1    10.3     22.5    7.8
17.6    6.0      16.7    3.2      23.1    11.6
18.2    11.0     17.1    9.8      24.1    13.6
18.4    11.6     18.6    7.2      25.7    6.6
18.7    18.0     18.8    9.7      27.6    6.7
19.3    3.1      18.9    9.6      27.8    6.3
19.6    7.5      19.3    3.0      29.9    6.7
20.6    6.5      19.4    1.9      32.2    5.1
20.9    5.5      19.7    14.9     33.2    9.0
21.9    9.1      19.9    17.6     35.0    8.8
22.3    3.8      20.1    13.6     38.8    4.8
22.4    4.3      20.6    2.0
22.5    4.9      20.7    3.0
23.5    3.5      20.9    2.7
24.4    3.0      21.0    3.0
24.9    3.3      21.3    4.7
25.1    3.1      21.5    3.1
25.2    3.4      22.3    4.8
25.4    3.9      22.4    5.6
25.5    3.9      22.6    6.3
27.7    4.6      22.7    5.3
31.2    2.4      22.8    7.3
36.7    2.0      23.0    5.8
39.2    2.0      23.2    4.4
                 23.6    1.8
                 26.7    2.6
                 32.3    1.7
化合物13         化合物14         化合物15
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
4.2     4.3      4.4     20.7     4.2     3.7
4.4     4.0      4.6     10.2     7.8     3.4
7.1     14.0     4.9     7.8      8.4     49.5
8.9     41.4     5.1     7.0      10.1    8.7
11.1    13.0     6.5     11.4     11.6    4.9
12.2    6.4      6.6     14.1     12.5    30.6
12.9    11.3     7.4     10.4     12.8    20.5
13.4    40.3     7.5     7.8      15.7    10.0
13.7    7.4      8.6     100.0    16.0    3.1
14.6    28.7     9.8     20.7     16.9    9.7
15.7    19.9     10.5    8.8      18.0    21.2
16.4    4.1      10.7    12.9     18.2    8.3
16.7    76.9     11.2    25.8     19.2    41.5
18.2    100.0    12.6    30.9     19.9    32.4
18.7    40.3     12.9    15.3     20.2    100.0
18.9    27.4     13.1    18.0     21.5    13.5
19.3    16.6     13.5    20.3     21.7    11.8
19.8    15.3     14.9    21.3     22.7    25.0
20.0    52.4     15.2    19.0     23.8    32.8
20.3    8.1      18.0    30.3     24.1    7.1
20.7    26.8     18.3    42.9     24.3    3.1
21.0    5.9      18.4    31.5     25.1    3.3
21.2    10.1     18.8    56.0     25.3    7.0
21.7    54.8     19.3    19.8     25.4    6.5
21.9    7.3      19.4    24.1     26.2    15.3
23.0    6.4      19.5    22.2     26.9    3.4
23.7    7.2      20.3    33.9     28.3    3.6
24.1    8.5      20.5    11.9     28.4    6.6
25.0    9.4      21.1    31.2     28.8    3.5
26.4    6.9      21.3    30.7     29.0    6.1
26.6    11.9     21.5    14.7     29.1    5.9
27.1    10.3     21.6    15.2     29.2    6.2
27.5    6.7      21.7    13.2     30.5    4.4
28.6    17.4     22.4    7.6      31.9    3.2
30.8    4.9      22.8    7.0
31.3    5.0      22.9    9.0
32.0    6.0      23.5    9.6
32.4    4.2      23.6    10.6
33.5    4.3      23.8    27.2
34.6    5.6      24.1    18.2
35.4    5.8      24.2    6.5
36.9    5.3      25.2    13.7
                 25.5    10.2
                 26.3    21.1
                 26.6    8.8
                 27.0    10.8
                 30.6    7.6
化合物16         化合物17         化合物18
位置    相对     位置    相对     位置    相对
(度)    强度     (度)    强度     (度)    强度
4.3     73.6     4.7     100.0    4.7     100.0
5.0     47.9     4.8     93.1     5.2     11.9
7.4     100.0    5.4     35.9     7.7     8.9
8.1     21.5     7.7     11.7     8.6     6.1
9.1     28.5     8.6     5.3      10.3    7.4
10.2    23.9     8.7     5.1      11.7    1.8
10.6    50.8     9.5     1.7      11.8    2.1
13.0    42.5     9.7     2.3      13.4    17.6
14.9    69.6     9.8     2.4      15.3    64.2
15.3    7.0      10.7    5.5      16.0    10.7
16.2    7.4      11.6    4.4      18.4    29.7
17.3    11.0     13.7    37.1     19.3    5.3
17.8    6.6      14.5    1.6      20.5    6.7
18.6    30.2     15.4    43.7     20.7    4.0
18.8    27.6     16.1    29.0     21.5    3.7
19.2    36.6     16.7    6.7      22.9    2.1
20.0    34.4     17.1    1.6      23.0    2.9
20.0    34.2     18.9    35.4     23.2    3.8
20.2    32.5     19.2    12.8     26.0    2.2
21.2    29.1     19.4    12.4     30.4    1.7
21.3    27.5     20.3    2.3      30.6    1.7
21.4    25.6     20.6    2.5      30.8    1.8
21.7    23.7     21.4    8.1      31.2    3.9
22.7    17.8     21.8    1.6      32.7    1.9
22.9    9.4      22.9    1.5      37.2    2.0
23.0    6.6      23.2    2.7
24.2    8.4      23.2    2.7
24.9    11.5     27.5    1.7
25.0    12.4     27.8    1.4
25.1    15.6     29.7    1.3
25.3    18.6     29.9    1.8
25.4    9.0      30.1    1.5
26.4    13.6
26.5    12.3
27.4    10.1
27.5    14.3
28.6    8.3
28.7    9.2
31.6    7.0
化合物19
位置    相对
(度)    强度
5.2     100.0
9.8     7.8
13.1    76.4
15.1    5.8
18.3    12.7
19.4    41.9
20.1    28.7
21.3    29.6
21.7    3.9
22.1    3.0
22.4    9.3
23.6    24.2
24.7    7.5
25.3    3.0
26.6    9.2
29.2    5.4
30.3    8.0
31.0    3.2
31.1    3.9
31.5    7.6
34.6    3.4

Claims (24)

1.那格列奈的盐，其熔点为50至300℃。
2.权利要求1的那格列奈的盐，其熔点为50至125℃。
3.权利要求1的那格列奈的盐，其熔点为150至300℃。
4.那格列奈的盐，其在水中的溶解度为至少0.18mg/ml。
5.权利要求4的那格列奈的盐，其在水中的溶解度为至少0.4mg/ml。
6.权利要求5的那格列奈的盐，其在水中的溶解度为至少40mg/ml。
7.权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱包括表IV中所列出的反射最大值组合。
8.权利要求7的那格列奈的盐，其为无定形形式。
9.权利要求7的那格列奈的盐，其为晶体形式。
10.权利要求7的那格列奈的盐，其为无定形形式和晶体形式的混合物。
11.权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐，其中的阳离子选自Na+、K+、Ca2+、Mg2+、质子化形式的三(羟甲基)-氨基甲烷、质子化形式的N-甲基-D-葡糖胺和质子化形式的赖氨酸。
12.权利要求11的那格列奈的盐，其中那格列奈阴离子与阳离子的比例为1∶1。
13.权利要求11的那格列奈的盐，其中那格列奈阴离子与阳离子的比例为2∶1。
14.权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐，加热时其质量损失为0.1至14％。
15.权利要求14的那格列奈的盐，加热时其质量损失为0.1至9％。
16.权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐，其堆密度为0.1至0.6g/cm3。
17.包含权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐的组合物。
18.权利要求17的组合物，其包含一种或多种选自维生素、营养补充剂和药学活性物质的另外的成分。
19.权利要求18的组合物，其包含那格列奈或瑞格列奈作为另外的成分。
20.权利要求18的组合物，其中的药学活性物质选自胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂、二肽-肽酶IV抑制剂、ACE抑制剂和血管紧张素II抑制剂。
21.权利要求18的组合物，其为组合制剂或药物组合物。
22.权利要求21的药物组合物，其用于治疗糖尿病、心血管疾病，或与此相关的病症。
23.治疗糖尿病、心血管疾病、或与此相关的病症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至6中任一项的那格列奈的盐。
24.权利要求23的治疗方法，其中的心血管疾病或与此相关的病症选自高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损、肥胖症、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***功能障碍、经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、皮肤和***疾病、足部溃疡、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松、***(PCOS)和葡萄糖耐量减低。
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