CN1640421A - 注射用丹红及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents
注射用丹红及其制备方法和质量控制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1640421A CN1640421A CN 200410000321 CN200410000321A CN1640421A CN 1640421 A CN1640421 A CN 1640421A CN 200410000321 CN200410000321 CN 200410000321 CN 200410000321 A CN200410000321 A CN 200410000321A CN 1640421 A CN1640421 A CN 1640421A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- danhong
- extracting solution
- flos carthami
- promptly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 94
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008522 danhong Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 241000628997 Flos Species 0.000 title claims description 77
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 103
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 68
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 55
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 52
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 37
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 35
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims description 27
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims description 27
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 claims description 22
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 claims description 13
- 235000005412 red sage Nutrition 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- WLYGSPLCNKYESI-RSUQVHIMSA-N Carthamin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@]1(O)C(O)=C(C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)C(\C=C\2C([C@](O)([C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(O)=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC(O)=CC=3)C/2=O)=O)=C1O WLYGSPLCNKYESI-RSUQVHIMSA-N 0.000 abstract description 8
- 241000208809 Carthamus Species 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 241001072909 Salvia Species 0.000 abstract 4
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 abstract 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N (2R)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 26
- PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N Danshensu Natural products OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 26
- PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N Salvianic acid A Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PAFLSMZLRSPALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960003371 protocatechualdehyde Drugs 0.000 description 25
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 20
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 16
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N Flavochrome Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C1OC2(C)CCCC(C)(C)C2=C1)C=CC=C(/C)C=CC3C(=CCCC3(C)C)C QWVMSYBGKWZIIE-RDFNRINOSA-N 0.000 description 11
- QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N flavochrome Chemical compound O1C2(C)CCCC(C)(C)C2=CC1C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C QWVMSYBGKWZIIE-FZKBJVJCSA-N 0.000 description 11
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 11
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 8
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 8
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 8
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 230000002879 macerating effect Effects 0.000 description 3
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M (3-methylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- -1 flavone glycoside Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以植物生药丹参和红花为原料的注射用丹红及其制备方法和含量测定方法。本发明的制备方法为丹参采用乙醇回流提取,再将乙醇回流提取过的丹参用水煎煮,合并煎液,滤过;红花乙醇浸渍提取,滤过。将丹参及红花提取液混匀制成注射剂。本发明制备方法工艺先进、科学,有效成分提取更完全,提取工艺质量可控,制剂质量标准更高,并且稳定性好,药物浓度高,便于运输、储存和使用的注射用丹红及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药品领域,涉及一种以植物生药丹参和红花为原料的注射用丹红及其制备方法、含量测定方法。
背景技术
目前已有的丹红注射液是由丹参和红花为原料,进行有效成分提取后制备的水针剂,虽然临床上是确有疗效的中药急症治疗药物,用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性脑病、脑血栓及肺心病等心血管性疾病,还可用于治疗瘀血闭塞所致的胸痹及中风等。但现有的丹红注射液存在提取工艺不完善,有效成分提取不全,产品质量控制难度大,制剂质量标准低且不完善,特别是丹红注射液的稳定性差,运输、储存也均不方便等。例如:现有丹红注射液的制备工艺(WS-11220(ZD-1220)-2002)和中国专利CN 1418678A(一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法)所涉及的制备方法中,无监测提取终点的方法,红花的药用组分提取不全;红花的含量测定标准不够全面;注射液水溶性黄酮苷类成分分解生成的苷元不溶于水;加入注射用氯化钠调节等渗,而据文献(曹毅敏等,红花注射液与五种注射液配伍稳定性考察,广东药学,2002,12(4):31-32)报道:红花注射液与氯化钠注射液配伍,粒径大于2μm和5μm的微粒均剧增,微粒的负面作用不容忽视;现有的丹红注射液采用混合提取工艺,成分过于复杂,中间体控制难度大;丹红注射液稳定性也较差,长期储存后,颜色会变深,并产生沉淀。文献(申庆亮等,正交设计法研究丹参红花注射液最佳精制工艺,前卫药学杂志,2001,15(1))所述的丹参红花注射液最佳精制工艺存在明显的不足,一是仅以丹参的成分之一原儿茶醛的量作为唯一的判断指标,而不考虑其它主要成分,特别是红花所含的药用组份如腺苷和红花黄色素等;二是采用的提取工艺为丹参红花二者先混合,再水提醇沉,丹参和红花也仅有水提组分,也无监测提取终点的方法,产品质量控制难度大;最后,丹参注射液的运输、储存很不方便。正是由于上述缺点,本发明对提取工艺进行了更深一步的研究和改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用丹红有效成分混合液及其质量控制方法,本发明另一目的在于提供将混合液制成冻干粉针的方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的:
1、丹参先采用20~50倍乙醇回流提取3~4次,每次2~3小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用10~20倍的水煎煮2~3次,每次40~80分钟,合并煎液,滤过;滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏;取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水沉淀处理,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花先采用20~50倍稀乙醇浸渍提取2~3次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用20~50倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉;第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,滤过,即得红花药用组分提取液E。
3、将上述所得提取液B与E混匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中按每毫升加入赋形剂0.05~0.5克,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水适量,再调节PH值至4~9,即得注射用丹红有效成分混合液;每毫升注射用丹红含相当于原生药量丹参0.75~3.0g、红花0.25~1.0g;
将上述注射用丹红的有效成分混合液按每瓶2ml,5ml,10ml或20ml的规格分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-25℃~-50℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持1~6小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2~0.5Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持10~24小时,最后升温至40℃,并保持1~5小时,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在1~5%,迅速封口即可。
冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是:首先将搁板降温至-30℃,维持3小时,然后使冻干箱内的真空度为0.2Pa,将搁板升温并严格控制在-2℃,保持18小时,将搁板升温至40℃放入无菌气体后,控制制剂的含水量为2%。
含量测定
原儿茶醛与丹参素的含量测定方法:
1、色谱条件与***试用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-甲醇-冰酷酸(94∶6∶0.6)为流动相;检测波长为280nm。理论板数按丹参素计算,应不低于5000。
2、对照品溶液的制备:密称取在100~110℃干燥至恒重的原儿茶醛、丹参素对照品各30mg,置50ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。精密量取1ml,置10ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,即得(每1ml中含原儿茶醛、丹参素各0.06mg)。
3、测定法:精密量取本发明注射用丹红5ml,置25ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取对照品溶液,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
本发明注射用丹红每1ml含丹参提取物以原儿茶醛(C7H6O3)与丹参素(C9H10O5)的总量计,应不少于0.6mg。
总黄酮的含量测定方法:
1、对照品溶液的制备:精密称取在100-110℃干燥至恒重的芦丁对照品30mg,置100ml量瓶中,加50%甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml中含无水芦丁0.3mg)。
2、标准曲线的制备:精密量取对照品溶液0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml,分别置10ml量瓶中,各加40-60%甲醇至5ml,加5%亚硝酸钠溶液0.3ml,摇匀,放置4-8分钟,加10%硝酸铝溶液0.3ml,摇匀,放置5-8分钟,加氢氧化钠试液4ml,再加50%甲醇至刻度,摇匀,以相应的溶液为空白,照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB),在500nm波长处测定吸收度,以吸收度为纵坐标,浓度为横坐标,绘制标准曲线。
3、测定法:精密量取本发明注射用丹红5ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置10ml量瓶中,加40-60%甲醇至刻度,摇匀,作为空白对照,另精密量取1ml,置10ml量瓶中,照标准曲线制备项下的方法,自“加50%甲醇至5ml”起,依法立即测定吸收度,从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的重量,计算,即得。
本发明注射用丹红每1ml含总黄酮以芦丁(C27H30O16)计,应不少于6.0mg。
黄色素的含量测定方法:
1、对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的黄色素对照品100mg,置100ml量瓶中,加60-80%甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml中含黄色素1.0mg)。
2、标准曲线的制备:精密量取对照品溶液1.5ml、3.0ml、4.5ml、6.0ml、7.5ml、9ml、10.5ml,分别置50ml量瓶中,各加70%甲醇至刻度,摇匀,以相应的溶液为空白,照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB),在403nm波长处测定吸收度,以吸收度为纵坐标,浓度为横坐标,绘制标准曲线。
3、测定法:精密量取本发明注射用丹红2ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置10ml量瓶中,加70%甲醇至刻度,摇匀,作为空白对照,另精密量取1ml,置10ml量瓶中,加70%甲醇至刻度,依法立即测定吸收度,从标准曲线上读出供试品溶液中相当于黄色素的重量,计算,即得。
本发明注射用丹红含黄色素应不低于25%。
本发明注射用丹红的制备方法提供一种提取工艺更先进、科学,有效成分提取更完全,提取工艺质量可控,制剂质量标准更高,并且稳定性好,药物浓度高,便于运输、储存和使用的注射用丹红及其制备方法。
实验例1:丹参与红花有效成分提取工艺的筛选
单独提取工艺(1)乙醇回流提取结合水煎醇沉法提取丹参有效成分:称丹参0.75kg,采用20倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参分别用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至450ml沉淀处理,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B。(2)乙醇浸渍提取结合水温浸提取法提取红花有效成分:称取红花0.25kg,先采用20倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用20倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加水至450ml,滤过,即得红花药用组分提取液E。(3)丹参与红花有效成分提取混合液的制备:将上述所得的丹参与红花药用组分提取液B和E混合均匀,然后加水至1000ml,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液。
混合提取工艺:醇浸水提法提取丹参与红花有效成分混合液:按照丹红注射液(WS3-B-3267-98)所述的制备方法制备丹参与红花有效成分混合液。具体做法是:称取丹参0.75kg,用稀乙醇温浸二次,每次60分钟,滤过,滤液备用;药渣与红花混合后,加水温浸二次,每次60分钟,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.15的清膏,然后加水至1000ml,冷藏,滤过,即得。
每处理重复3次,实验结果(见表1)表明:以原儿茶醛与丹参素、总黄酮及红花黄色素计算,丹参与红花单独提取工艺,即先采用乙醇回流结合水煎醇沉提取丹参有效成分,再采用稀乙醇浸渍结合水温浸提取红花的有效成分,最后将二者混合,该单独提取工艺所得原儿茶醛与丹参素、总黄酮及红花黄色素的量均明显高于混合提取工艺所得的量。
表1 提取工艺对原儿茶醛与丹参素、总黄酮及红花黄色素量的影响
单独提取工艺 混合提取工艺
原儿茶醛与丹参素(mg/ml) 0.99 0.61
总黄酮(mg/ml) 7.1 5.4
红花黄色素(%) 32.5% 14.3%
实验例2:赋形剂的选择
向上述单独提取工艺所得的药用组分提取液中加入不同种类的赋形剂,经冷冻干燥制成冻干粉针剂的外观结果,见表2。
表2 不同赋形剂的影响
右旋糖酐 葡萄糖 甘露醇 水解明胶 蔗糖 乳糖 外观指标
0.05 较好
0.05 一般
0.05 最佳
0.05 一般
0.05 萎缩
0.05 较差
0.05 0.05 较好
0.05 0.05 较差
0.05 0.05 一般
每处理重复3次,表2表明选用甘露醇为最佳赋形剂。
实验例3:本发明所述注射用丹红比原有的丹红注射液的质量标准有提高,其“含量测定”项下对比如表3:
表3 “含量测定”方法与指标的比较
方法指标
丹红注射液 HPLC法 原儿茶醛与丹参素不少于0.5mg/ml
分光光度法 总黄酮不少于5.0mg/ml
注射用丹红 HPLC法 原儿茶醛与丹参素不少于0.6mg/ml
分光光度法 总黄酮不少于6.0mg/ml
分光光度法 红花黄色素不低于25%
本发明所述注射用丹红“含量测定”方法如下:
(1)原儿茶醛与丹参素的含量测定方法
色谱条件与***试用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水—甲醇—冰酷酸(94∶6∶0.6)为流动相;检测波长为280nm。理论板数按丹参素计算,应不低于5000。
对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的原儿茶醛、丹参素对照品各30mg,置50ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。精密量取1ml,置10ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,即得(每1ml中含原儿茶醛、丹参素各0.06mg)。
测定法:精密量取本发明注射用丹红5ml,置25ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀。精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取对照品溶液,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
本发明注射用丹红每1ml含丹参提取物以原儿茶醛(C7H6O3)与丹参素(C9H10O5)的总量计,应不少于0.6mg。
(2)总黄酮的含量测定方法
对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的芦丁对照品30mg,置100ml量瓶中,加50%甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml中含无水芦丁0.3mg)。
标准曲线的制备:精密量取对照品溶液0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml,分别置10ml量瓶中,各加50%甲醇至5ml,加5%亚硝酸钠溶液0.3ml,摇匀,放置6分钟,加10%硝酸铝溶液0.3ml,摇匀,放置6分钟,加氢氧化钠试液4ml,再加50%甲醇至刻度,摇匀,以相应的溶液为空白,照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B),在500nm波长处测定吸收度,以吸收度为纵坐标,浓度为横坐标,绘制标准曲线。
测定法:精密量取本发明注射用丹红5ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置10ml量瓶中,加50%甲醇至刻度,摇匀,作为空白对照,另精密量取1ml,置10ml量瓶中,照标准曲线制备项下的方法,自“加50%甲醇至5ml”起,依法立即测定吸收度,从标准曲线上读出供试品溶液中相当于芦丁的重量,计算,即得。
本发明注射用丹红每1ml含总黄酮以芦丁(C27H30O16)计,应不少于6.0mg。
(3)黄色素的含量测定方法
对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的黄色素对照品100mg,置100ml量瓶中,加70%甲醇适量,振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得(每1ml中含黄色素1.0mg)。
标准曲线的制备:精密量取对照品溶液1.5ml、3.0ml、4.5ml、6.0ml、7.5ml、9ml、10.5ml,分别置50ml量瓶中,各加70%甲醇至刻度,摇匀,以相应的溶液为空白,照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B),在403nm波长处测定吸收度,以吸收度为纵坐标,浓度为横坐标,绘制标准曲线。
测定法:精密量取本发明注射用丹红2ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置10ml量瓶中,加70%甲醇至刻度,摇匀,作为空白对照,另精密量取1ml,置10ml量瓶中,加70%甲醇至刻度,依法立即测定吸收度,从标准曲线上读出供试品溶液中相当于黄色素的重量,计算,即得。
本发明注射用丹红含黄色素应不低于25%。
实验例4:注射用丹红与丹红注射液稳定性的比较
将本发明所述注射用丹红和相应的丹红注射液同置于37℃恒温恒湿箱中存放。定时抽样检查(丹红注射液每天检查澄明度),共3个月,检查项目如下:
外观检查:丹红注射液:一般观察颜色是否变深;
注射用丹红:是否变形萎缩,颜色是否变深;
澄明度检查:丹红注射液:灯检是否有沉淀物析出;
注射用丹红:取一瓶加5ml蒸馏水,观察溶解时间,20秒内为速溶,视为合格。灯检是否有沉淀物析出。
药液pH值检查:丹红注射液:用25型pH计测定药液pH值;
注射用丹红:取一瓶加5ml蒸馏水溶解后,用25型pH计测定药液pH值。
主要成分原儿茶醛与丹参素的含量测定
按上述方法分别测定丹红注射液与注射用丹红的原儿茶醛与丹参素的含量。
表4结果显示丹红注射液很不稳定,加速试验60天即发生沉淀,pH值及原儿茶醛与丹参素的含量均明显下降。
将注射用丹红置于37℃连续考察3个月,实验结果见表5。注射用丹红的外观、色泽、水溶性、pH值及原儿茶醛与丹参素的含量均无明显变化,质量稳定,另外每批含水量测定,均在2%以下。结果表示注射用丹红稳定性良好,优于丹红注射液。
表4丹红注射液37℃加速试验结果
时间(天) | ||
0 10 20 40 60 | ||
01批 | 色泽PH值澄明度原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 红棕 红棕 红棕 红棕 红棕6.31 6.24 6.15 5.82 5.76澄明 澄明 澄明 明显乳光 沉淀0.67 0.62 0.61 0.59 0.57 |
02批 | 色泽PH值澄明度原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 红棕 红棕 红棕 红棕 红棕6.35 6.32 6.31 6.22 6.12澄明 澄明 澄明 明显乳光 沉淀0.63 0.58 0.55 0.54 0.53 |
03批 | 色泽PH值澄明度原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 红棕 红棕 红棕 红棕 未测定6.83 6.78 6.64 6.29 未测定澄明 澄明 澄明 沉淀 未测定0.59 0.55 0.52 0.48 未测定 |
表5注射用丹红37℃加速试验实验结果
时间(月) | ||
0 1 2 3 | ||
01批 | 色泽PH值水溶性原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 淡黄 淡黄 淡黄 淡黄6.40 6.39 6.35 6.31速溶 速溶 速溶 速溶0.99 0.99 0.97 0.95 |
02批 | 色泽PH值水溶性原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 淡黄 淡黄 淡黄 淡黄6.13 6.09 6.09 6.01速溶 速溶 速溶 速溶0.89 0.89 0.86 0.84 |
03批 | 色泽PH值水溶性原儿茶醛与丹参素(mg/ml) | 淡黄 淡黄 淡黄 淡黄6.43 6.39 6.37 6.35速溶 速溶 速溶 速溶0.87 0.85 0.83 0.82 |
实施例1:注射用丹红混合液的制备
处方组成:
丹参 7.5kg
红花 2.5kg
甘露醇 1kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参7.5kg先采用25倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇1000克,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红的有效成分混合液。
实施例2:注射用丹红混合液的制备
处方组成:
丹参 27kg
红花 3kg
甘露醇 1kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参27kg先采用25倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇1000克,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红的有效成分混合液。
实施例3:注射用丹红冻干粉针的制备
处方组成:
丹参 10kg
红花 4kg
甘露醇 0.5kg
葡萄糖 0.5kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参10kg,先采用30倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,称取拣选过的红花4kg,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇0.5kg,葡萄糖0.5kg,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液。
冷冻干燥:将上述注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶10ml分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-30℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持3小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持20小时,最后升温至40℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在2%,迅速封口即可。
实施例4:注射用丹红冻干粉针的制备
处方组成:
丹参 15kg
红花 6kg
甘露醇 0.8kg
葡萄糖 0.8kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参15kg,先采用35倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达80%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,称取拣选过的红花6kg,先采用40倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用30倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇0.8kg,葡萄糖0.8kg,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.0,即得注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液。
冷冻干燥:将上述注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶10ml分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-35℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持3小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持17小时,最后升温至35℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在2%,迅速封口即可。
实施例5:注射用丹红冻干粉针的制备
处方组成:
丹参 30kg
红花 10kg
甘露醇 2.5kg
葡萄糖 2.5kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参30kg,先采用50倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,称取拣选过的红花10kg,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇和葡萄糖各2.5kg,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液。
冷冻干燥:将上述注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶10ml分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-40℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持2小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持18小时,最后升温至35℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在2%,迅速封口即可。
实施例5
处方组成:
丹参 20kg
红花 8kg
甘露醇 0.5kg
葡萄糖 0.5kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参20kg,先采用35倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达80%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,称取拣选过的红花8kg,先采用40倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇0.5kg,葡萄糖0.5kg,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液。
冷冻干燥:将上述注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶10ml分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-30℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持3小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持20小时,最后升温至40℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在2%,迅速封口即可。
实施例6
处方组成:
丹参 15kg
红花 7.5kg
甘露醇 0.8kg
葡萄糖 0.8kg
注射用水适量
制成 10000ml
制备方法:1、丹参经拣选、洗净、烘干、粉碎成细粒状,称取粉碎成细粒状的丹参15kg,先采用30倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水至4500ml,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用。
2、红花经拣选,称取拣选过的红花7.5kg,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,加入注射用水至4500ml,滤过,即得红花药用组分提取液E,供配液使用。
3、将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中加入甘露醇0.8kg,葡萄糖0.8kg,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水至10000ml,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液。
冷冻干燥:将上述注射用丹红冻干所用植物生药的有效成分混合液按每瓶10ml分装后,未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内,对冻干箱进行灭菌处理,并将其搁板的温度降低至-30℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持3小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持20小时,最后升温至40℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在2%,迅速封口即可。
Claims (7)
1、一种注射用丹红的有效成分混合液,其特征在于每毫升注射用丹红的混合液含相当于原生药量丹参0.75~3.0g、红花0.25~1.0g。
2、如权利要求1所述的注射用丹红的有效成分混合液,其特征在于每毫升注射用丹红的混合液含相当于原生药量丹参2.7g、红花0.3g。
3、如权利要求1所述的注射用丹红有效成分混合液的制备方法,其特征在于丹参的药用组分采用乙醇回流与水煎煮相结合提取;红花的药用组分采用稀乙醇浸渍与水温浸相结合提取;提取工艺步骤如下:
丹参粉碎成细粒状,先采用20~50倍乙醇回流提取3~4次,每次2~3小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用10~20倍的水煎煮2~3次,每次40~80分钟,合并煎液,滤过;滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏;取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水沉淀处理,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用;
红花经拣选,先采用20~50倍稀乙醇浸渍提取2~3次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用20~50倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉;第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,滤过,即得红花药用组分提取液E;
将上述所得提取液B与E混匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中按每毫升加入赋形剂0.05~0.5克,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水适量,再调节PH值至4~9,即得注射用丹红有效成分混合液。
4、如权利要求3所述注射用丹红有效成分混合液的制备方法,其特征在于该方法为:
丹参粉碎成细粒状,先采用25倍乙醇回流提取3次,每次2.5小时,用薄层层析法控制提取终点,得丹参有效成分提取液A;再将乙醇回流提取过的丹参用20倍的水煎煮三次,每次60分钟,合并煎液,滤过,滤液浓缩后进行两次醇沉,第一次使含醇量达75%,第二次使含醇量达85%,每次醇沉后均冷藏放置,然后取上清液滤过,滤液与上述提取液A合并,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩至稠膏状后,加水沉淀处理,过夜,然后取上清液滤过,即得丹参药用组分提取液B,供配液使用;
红花经拣选,先采用50倍稀乙醇浸渍提取2次,每次3.0小时,冷藏,取上清液滤过,滤液浓缩后水沉,再取上清液滤过,即得红花有效成分提取液C;再将乙醇浸渍提取过的红花用40倍水温浸提取,滤过,滤液浓缩至稠膏状后加入乙醇进行两次醇沉,第一次使含醇量达80%,第二次使含醇量达85%,滤过,合并滤液,回收乙醇并浓缩至稠膏状,然后加水,搅匀,冷藏,滤过,即得红花药用组分提取液D;将红花有效成分提取液C与D合并,滤过,即得红花药用组分提取液E;
将上述所得的药用组分提取液B和E混合均匀,即得注射用丹红所用植物生药的有效成分提取液,向有效成分提取液中按每毫升加入赋形剂0.05克,搅拌,溶解,滤过,并加注射用水适量,再调节PH值至6.5,即得注射用丹红的有效成分混合液。
5、如权利要求3、4所述注射用丹红的有效成分混合液的制备方法,其特征在于加入赋形剂可为甘露醇、右旋糖酐或葡萄糖∶甘露醇为1∶1的混合物。
6、如权利要求1、2所述注射用丹红有效成分混合液的制备冻干粉针的方法,其特征在于将混合液按每瓶定量分装后,未封口放入冻干箱的金属盘内,并将其搁板的温度降低至-25℃~-50℃,迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内,维持1~6小时,然后对冻干箱进行真空处理,使箱内的真空度为0.2~0.5Pa,再将搁板升温,并严格控制在共熔点-2℃以下,保持10~24小时,最后升温至40℃,并保持一定时间,使制剂温度与搁板温度重合,放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在1~5%,迅速封口即可。
7、如权利要求6所述注射用丹红有效成分混合液的制备冻干粉针的方法,其特征在于冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是:首先将搁板降温至-30℃,维持3小时,然后使冻干箱内的真空度0.2Pa,将搁板升温并严格控制在-2℃,保持18小时,将搁板升温至40℃放入无菌气体后,控制制剂的含水量为2%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410000321 CN1305485C (zh) | 2004-01-07 | 2004-01-07 | 注射用丹红及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410000321 CN1305485C (zh) | 2004-01-07 | 2004-01-07 | 注射用丹红及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1640421A true CN1640421A (zh) | 2005-07-20 |
CN1305485C CN1305485C (zh) | 2007-03-21 |
Family
ID=34866711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410000321 Expired - Lifetime CN1305485C (zh) | 2004-01-07 | 2004-01-07 | 注射用丹红及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1305485C (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101002828B (zh) * | 2007-01-10 | 2010-11-03 | 厦门国宇知识产权研究有限公司 | 一种丹红注射液的制备方法及其产品 |
CN102692462A (zh) * | 2012-06-03 | 2012-09-26 | 浙江大学 | 一种丹红注射液质量控制方法 |
CN104825540A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-12 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于治疗丛集性头痛急性发作的组合物 |
CN105920096A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-09-07 | 南京中医药大学 | 丹参和红花组合物及其制备方法与应用 |
CN108671004A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-10-19 | 青海大学 | 一种明目制剂有效成分的提取方法及其提取物 |
-
2004
- 2004-01-07 CN CN 200410000321 patent/CN1305485C/zh not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101002828B (zh) * | 2007-01-10 | 2010-11-03 | 厦门国宇知识产权研究有限公司 | 一种丹红注射液的制备方法及其产品 |
CN102692462A (zh) * | 2012-06-03 | 2012-09-26 | 浙江大学 | 一种丹红注射液质量控制方法 |
CN102692462B (zh) * | 2012-06-03 | 2014-01-08 | 浙江大学 | 一种丹红注射液中8种有效成分含量测定方法 |
CN104825540A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-12 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于治疗丛集性头痛急性发作的组合物 |
CN105920096A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-09-07 | 南京中医药大学 | 丹参和红花组合物及其制备方法与应用 |
CN105920096B (zh) * | 2016-06-12 | 2020-05-08 | 南京中医药大学 | 丹参和红花组合物及其制备方法与应用 |
CN108671004A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-10-19 | 青海大学 | 一种明目制剂有效成分的提取方法及其提取物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1305485C (zh) | 2007-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1891240A (zh) | 一种含多种灵芝活性成分的中药组合物及其制备方法 | |
CN1864684A (zh) | 多索茶碱冻干粉针注射剂及其制备方法 | |
CN1313086C (zh) | 一种注射用细辛脑制剂及制备方法 | |
CN1931205A (zh) | 罗布麻属植物罗布麻叶总黄酮提取物、其制备及应用 | |
CN1720978A (zh) | 生脉注射制剂及其制备方法 | |
CN1765374A (zh) | 灵芝咀嚼片的制备方法及产品 | |
CN1305485C (zh) | 注射用丹红及其制备方法 | |
CN101057925A (zh) | 接骨七厘胶囊制备工艺及其质量控制方法 | |
CN1915986A (zh) | 一种高纯度的丹参酮iia磺酸钠、制备方法及其制剂 | |
CN1843424A (zh) | 桂枝茯苓泡腾片及制备方法和质量控制方法 | |
CN101032503A (zh) | 治疗心血管疾病的中药有效成分组合物及质量控制方法 | |
CN1857551A (zh) | 一种中药制剂的质量控制方法 | |
CN1939530A (zh) | 注射用薄芝糖肽冻干粉针剂及其制备方法 | |
CN1907436A (zh) | 一种治疗小儿厌食的药物组合物及其制备工艺 | |
CN1679648A (zh) | 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法 | |
CN1634208A (zh) | 注射用冠心宁及其制备方法 | |
CN1316960C (zh) | 复方蛤青滴丸及其制备方法 | |
CN1857588A (zh) | 一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法 | |
CN1824082A (zh) | 金地蓝解毒药物组合物、制剂及制备方法 | |
CN1887859A (zh) | 硫普罗宁氨基酸盐及其制备方法 | |
CN1048879C (zh) | 一种治疗原发性肾小球疾病及乳糜尿的药物及其制备方法 | |
CN1654062A (zh) | 一种治疗血管闭塞性脉管炎的冻干粉针及其制备方法 | |
CN1827147A (zh) | 治疗头痛的天舒分散片及制备方法和质量控制方法 | |
CN1259099C (zh) | 一种治疗胃脘痛的中成药良附滴丸及其制备工艺 | |
CN1301099C (zh) | 地龙滴丸及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 044600 Fumin Road, Ruicheng, Shanxi, No. 43 Patentee after: SHANXI YABAO PHARMACEUTICAL Group Corp. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Address before: 044600 Fumin Road, Ruicheng, Shanxi, No. 43 Patentee before: Shanxi Yabao Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070321 |