CN1618798A - 单硝酸异山梨酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明以山梨醇为原料,通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇,以N,N-二甲氨基吡啶作为催化剂,用醋酐进行单保护,采用硝酸/醋酐/醋酸体系进行硝化,最后采用碳酸钾/甲醇体系脱保护得到单硝酸异山梨酯。反应条件温和,降低了成本,适宜于工业化生产。单硝酸异山梨酯是一种重要的化工产品,可用作抗心绞痛药物等。
Description
技术领域
本发明是化合物单硝酸异山梨酯(1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯)的制备方法,属化工和化学医药领域。
背景技术
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-硝酸酯的通用名,其结构式为:
它是长效硝酸酯类抗心绞痛药物,六十年代发现于硝酸异山梨酯的体内代谢物中。八十年代由德国Bochringer Cnbh首先推入市场,其后在欧美十多个国家先后上市,并广泛用于临床。我国于1988年进口该药,受到广大患者的普遍欢迎。其合成路线主要有:
其他合成路线还有采用(C6H5)3CCl、CH3SO2Cl或对硝基苯甲酰氯等对脱水山梨醇进行保护后,再用硝酸进行硝化得到化合物(1)。以上路线工艺操作比较复杂,反应难以控制,收率较低,成本较高,并且有的路线采用二甲苯、苯等毒性较大的溶剂,对环境有较大的污染。本发明采用对甲基苯磺酸作为脱水剂得到脱水山梨醇,之后采用醋酐对一个羟基进行保护,采用混合硝化剂进行硝化,最后采用碳酸钾/甲醇体系进行脱保护,得到纯度较高的单硝酸异山梨酯(1)。本发明操作较为简单,反应条件温和,成本较低,适宜于工业化生产。
发明内容
本发明通过探索最佳反应条件、减少溶剂使用,而力求得到一种操作简便、收率高、成本低、纯度高、适于工业化生产的制备单硝酸异山梨酯的方法。
本发明采用山梨醇为原料,通过采用对甲基苯磺酸进行脱水得到脱水山梨醇,醋酐单保护,硝酸硝化,脱保护得到单硝酸异山梨酯(1)。路线为:
在合成脱水山梨醇(3)的反应中,我们先后采用浓硫酸、甲磺酸和对甲基苯磺酸作为脱水剂进行实验,发现使用浓硫酸和甲磺酸进行反应时,反应条件比较苛刻,收率较低,其中使用浓硫酸进行反应时收率为71%,使用甲磺酸进行反应时收率为57%。而采用对甲基苯磺酸作为脱水剂进行反应,收率高达91%,反应条件比较温和,降低了操作难度,收率较高,成本得到了降低。
本发明在化合物(4)的制备中,我们先后采用使用醋酐、氯乙酰氯和醋酸其中的一种进行试验及各自加入少量N,N-二甲氨基吡啶作为催化剂进行试验,发现采用醋酐及加入少量N,N-二甲氨基吡啶作为催化剂时收率较高,纯度较高、产物杂质较少。
在合成化合物(5)的反应中,采用醋酐/醋酸/硝酸体系进行硝化,可使滴加硝化剂时反应比较温和,有效避免副反应的发生,收率比单独使用硝酸、硝酸/醋酐或硝酸/醋酸进行硝化时有明显提高,有效降低了成本,提高了化合物(5)的质量。
在合成化合物(1)的过程中,采用氢氧化钠或氢氧化钾进行脱保护基团时,容易形成单硝酸异山梨酯的钠或钾盐,需用盐酸等酸进行酸化以生成单硝酸异山梨酯,操作比较复杂,收率较低。通过试验碳酸钾、碳酸钾/甲醇、碳酸钠/乙醇等体系进行反应,我们发现采用碳酸钾/甲醇体系进行反应可直接生成化合物(1),收率为73%,成本较低。
上述整条制备单硝酸异山梨酯的路线副反应较少,收率较高,得到的单硝酸异山梨酯纯度较高,仅用氯仿精制一次产品纯度大于99.5%。
具体实施方式
通过以下实例来进一步说明本发明,但它无意于限制申请的范围。以下实例中的描述均通过本领域技术人员已知的方法得到。
实例一
中间体1,4:3,6-双脱水-D-山梨醇的合成:310克70%的山梨醇在搅拌下保温40℃下慢慢加入9.5毫升对甲基苯磺酸,之后在0.08Mpa的真空下缓慢升温蒸净水分,升至约117℃时水分基本蒸净。真空0.096Mpa,低于220℃收集脱水山梨醇,收率91%。
实例二
化合物(4)的制备:100克脱水山梨醇加入180毫升醋酸搅拌升温溶解后,加入5克N,N-二甲氨基吡啶,30℃搅拌10分钟后保温45℃滴加醋酐,滴加完毕后继续45℃保温30分钟,降至20℃搅拌保温2小时后过滤,得固体化合物(4)。收率95%。
实例三
硝化剂的制备:将38ml醋酐、32ml醋酸搅拌混合后,缓慢滴加硝酸14ml,滴加过程中保持温度15℃-20℃,滴加完毕后15℃保温备用。
实例四
化合物(5)的制备:52克化合物(4)加入80ml醋酸搅拌升温溶解后降温至10℃,10-14℃下滴加硝化剂,约1.5小时滴完,继续保温1.5小时,加入260ml水,在30℃以下加入30%的氢氧化钠溶液中和至Ph=6-7,用乙酸乙酯(240ml×4)提取,提取液合并后浓缩蒸除乙酸乙酯,得到固体化合物(5),收率92%。
实例五
化合物(1)的制备:40克化合物(5)加入150毫升甲醇中,加入35克碳酸钾,升温至50℃反应3小时,冷却,过滤除去固体,滤液浓缩至干,得到化合物(1)的粗品,氯仿精制,得到化合物(1)的精品。
Claims (8)
2.一种如权利要求1所述化合物(3)的制备方法,其特征在于采用的酸是对甲基苯磺酸、甲磺酸,其中以对甲基苯磺酸为最佳。
3.一种如权利要求1所述的化合物(4)的制备方法,其特征在于采用的保护剂为醋酐、醋酸或乙酰氯,其中以醋酐为最佳。
4.一种如权利要求3所述的化合物(4)的制备方法,其特征在于采用N,N二甲氨基吡啶为催化剂。
5.一种如权利要求1所述的化合物(5)的制备方法,其特征在于采用硝酸/醋酐/醋酸体系或硝酸/醋酐为硝化剂,其中以采用硝酸/醋酐/醋酸体系为最佳。
6.一种如权利要求1所述的化合物(1)的制备方法,其特征为采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾/水体系、碳酸钾/甲醇体系或碳酸钠/乙醇体系,其中以碳酸钾/甲醇体系为最佳。
7.一种如权利要求1所说的化合物(5)的制备方法,其特征在于采用的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿,其中以乙酸乙酯为最佳。
8.一种如权利要求5所说的单硝酸异山梨酯的制备方法,其特征在于采用的硝化剂配比范围为硝酸∶醋酸∶醋酐=1∶(0.5-10)∶(0.5-10)(v/v/v)。其配比以硝酸∶醋酸∶醋酐=1∶(1-3)∶(2-4)(v/v/v)为宜。最佳比例为:硝酸∶醋酸∶醋酐=1.00∶2.42∶2.90(v/v/v)。
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