CN1615886A - 异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种含有异甘草酸镁的凝胶剂及其制备方法和应用。所制得的凝胶剂性状稳定，使用方便。经动物实验证实，本发明凝胶剂能有效地治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他***性皮肤病。

Description

异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法和应用。

技术背景

甘草酸具有抗炎、抗***反应、调节免疫、抗生物氧化及抑制突变等药理作用。临床曾应用甘草酸二铵静脉给药治疗银屑病和皮炎，如湿疹具有良好疗效。甘草酸的口服制剂，如复方甘草甜素片(商品名美能)在临床上也用来治疗银屑病、湿疹等皮肤疾病，但这些甘草酸制剂均具有一定的副作用，如水钠潴留等，影响了病人用药的依从性。目前尚无甘草酸局部应用制剂产品问市。

异甘草酸镁是最近研究出来的一种新化合物，为天然甘草酸的光学异构体α体甘草酸的镁盐，中国专利“一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途”，申请号为02111693.8，首次公开了异甘草酸镁对肝病有治疗作用。目前异甘草酸镁仅有其注射剂在开发，用于治疗肝炎，尚无其外用制剂研制的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种异甘草酸镁外用制剂—异甘草酸镁凝胶剂及其制备方法。

本发明的另一目的是公开异甘草酸镁凝胶剂在制备治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他***性皮肤病药中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

本发明的异甘草酸镁凝胶剂，含有作为活性物质的异甘草酸镁和凝胶基质。其中凝胶基质为药学上常用的，如卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、海藻酸钠中的一种或两种以任何比例混合的混合物，优选卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

本发明的凝胶剂可进一步含有透皮促进剂、保湿剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂等。

透皮促进剂可以是亚砜类、吡咯酮类、氮酮及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机酸类、磷脂类等透皮促进剂中的一种或多种以任何比例混合的混合物，如乙醇、丙二醇、月桂氮卓酮(Azone)、油酸等中的一种或多种以任何比例混合的混合物。

保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

pH调节剂为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。

防腐剂为乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐或二乙三胺五乙酸。

本发明异甘草酸镁凝胶剂，其中异甘草酸镁的重量占凝胶剂重量的0.2～20.0％，优选0.5～10.0％；凝胶基质的重量占凝胶剂重量的0.25～30.0％，优选0.5～20.0％；透皮促进剂的重量占凝胶剂重量的0.1～30.0％，优选0.5～10.0％；保湿剂的重量占凝胶剂重量的2.0～40.0％，优选5.0～20.0％；防腐剂的重量占凝胶剂重量的0.015～40.0％，优选0.05～30.0％；稳定剂的重量占凝胶剂重量的0.008～0.2％，优选0.01～0.075％。

本发明的异甘草酸镁凝胶剂可用以下方法制备：

a、将稳定剂溶解于水中，防腐剂溶于水、热水、乙醇、甘油或丙二醇中，两者混合，再加入凝胶基质，搅拌，静置，待基质完全溶解或溶胀，得空白凝胶基质；必要时，将pH调节剂溶解或稀释后，加入，调pH；

b、将异甘草酸镁加水溶解；

c、将上述b得到的异甘草酸镁溶液加入a得到的空白凝胶基质中，再将透皮促进剂加入，搅匀，分装。

按照本发明所制得的异甘草酸镁凝胶剂细腻质地均匀。

考察了光、热(40℃、60℃)、低温等因素对本发明凝胶剂稳定性的影响。结果是各项指标均未见明显变化，表明本发明凝胶剂质量稳定。

下面通过本发明异甘草酸镁凝胶剂及其活性成分异甘草酸镁的动物试验结果，进一步说明本发明在制备治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他***性皮肤病药中的应用。

动物试验表明，异甘草酸镁对巴豆油引起的小鼠急性炎症、大鼠棉球所致亚急性炎症及佐剂引起大鼠关节炎即免疫性炎症均有明显抑制作用，表明异甘草酸镁具有抗炎、抗***反应等作用。由于异甘草酸镁构象改变，其抗炎作用明显优于甘草酸。

在小鼠***上皮有丝***模型的实验中，本发明异甘草酸镁凝胶剂给药组与阴性对照组相比有极显著差异(P＜0.01)，有明显的抑制上皮细胞有丝***作用。在小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的模型中，异甘草酸镁凝胶剂给药组与阴性对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)。试验结果提示异甘草酸镁凝胶剂具有治疗银屑病的疗效。

将异甘草酸镁凝胶剂按高(8％)、中(2％)、低(0.5％)三个剂量应用于小鼠慢性湿疹皮炎模型和兔接触性皮炎模型，实验结果表明异甘草酸镁凝胶剂能明显减轻噁唑酮引起BalB/C小鼠耳肿胀，抑制由NDCB反复刺激ICR小鼠耳部建立的慢性皮炎—湿疹模型，也能明显减轻硫化钠引起家兔皮肤红肿、糜烂，并改善病理改变，说明具有抑制小鼠迟发性超敏反应，对小鼠慢性皮炎—湿疹及兔接触性皮炎有治疗作用。

在刺激性试验中，将异甘草酸镁凝胶剂反复涂于16只家兔完整和破损皮肤，每日1次，连续7日，均未出现红斑、水肿等刺激性现象，结果表明：异甘草酸镁凝胶剂对皮肤无刺激作用；在过敏性试验中，将异甘草酸镁凝胶剂反复涂于10只豚鼠皮肤，在致敏和激发过程中也均未出现红斑、水肿等刺激性现象，说明异甘草酸镁凝胶剂对皮肤无致敏作用。

试验证明，本发明异甘草酸镁凝胶剂治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他***性皮肤病，安全有效。

本发明的凝胶剂，与常用的外用剂型软膏剂相比，有着明显的优点：具有水溶性基质的特点，易展开涂布，涂在皮肤上能形成透明的薄膜，黏附力强，涂布后皮肤舒适、无气闷感，与皮肤偶合效果好，无油腻感，可水洗，易洗除且释药快、作用迅速等。因此凝胶剂更适合皮肤病患者局部外用。

具体实施方式

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明不局限于此。

实施例1：

配方	每支(g)	1000支(g)
			异甘草酸镁	0.02	20
卡波姆940	0.025	25
			丙二醇	2.0	2000
甘油	2.0	2000
			尼泊金丙酯	0.0015	1.5
油酸	3.0	3000
			乙二胺四乙酸二钠盐	0.0008	0.8
10％氢氧化钠溶液	适量	适量
			蒸馏水加至	10	10000

制备方法如下：

1、将配方量尼泊金丙酯溶于配方量丙二醇，配方量乙二胺四乙酸二钠盐溶于适量蒸馏水中，混合两者。再加入配方量甘油，搅匀。

2、将配方量卡波姆940缓慢投入上溶液中，不断搅拌，静置24小时以上，得空白胶，备用。

3、将10％氢氧化钠溶液在搅拌下缓慢加入空白胶中，调节pH为6.1。

4、将配方量的异甘草酸镁，加适量蒸馏水溶解，在不断搅拌下，缓慢加入到调好pH的空白胶中。

5、在不断搅拌下，缓慢加入配方量的油酸。

6、称重，补加蒸馏水至总重。

实施例2

配方	每支(g)	1000支(g)
			异甘草酸镁	2.0	2000
羧甲基纤维素钠	1.0	1000
			甘油	0.2	200
氯甲酚	0.01	10
			月桂氮卓酮	0.01	10
乙二胺四乙酸二钠盐	0.001	1
			蒸馏水加至	10	10000

制备方法：

1、将配方量乙二胺四乙酸二钠盐投入适量蒸馏水中，搅拌使溶解；再将配方量氯甲酚投入配方量甘油中加热并搅拌至完全溶解。混匀两者。

2、将配方量羧甲基纤维素钠投入上溶液中，不断搅拌，待完全溶解，得空白胶，备用。

3、将配方量的异甘草酸镁，加适量蒸馏水溶解，在不断搅拌下，缓慢加入到空白胶中。

4、在不断搅拌下，缓慢加入配方量的月桂氮卓酮。

5、称重，补加蒸馏水至总重。

实施例3

配方	每支(g)	1000支(g)
			异甘草酸镁	0.1	100
羟丙甲纤维素	3.0	3000
			丙二醇	0.5	500
无水乙醇	4.0	4000
			月桂氮卓酮	0.2	200
乙二胺四乙酸钙钠盐	0.002	2
			蒸馏水	2.198	2198
总重	10	10000

制备方法：

1、将配方量乙二胺四乙酸钙钠盐投入适量蒸馏水中，搅拌使溶解。再加入配方量丙二醇，搅匀。

2、将配方量羟丙甲纤维素投入上溶液中，不断搅拌，待完全溶解，得空白胶，备用。

3、将配方量的异甘草酸镁，加配方量中剩余量蒸馏水溶解，在不断搅拌下，缓慢加入到空白胶中。

4、将配方量月桂氮卓酮溶于配方量的无水乙醇中。在不断搅拌下，将其缓慢加入上述凝胶中。

5、称重，补加无水乙醇至总重。

实施例4

配方	每支(g)	1000支(g)
			异甘草酸镁	0.1	100
卡波姆940	0.1	100
			聚乙烯吡咯烷酮K30	0.3	300
丙二醇	1.0	1000
			三乙醇胺	0.15	150
无水乙醇	1.0	1000
			油酸	1.0	1000
尼泊金乙酯	0.005	5
			乙二胺四乙酸钙钠盐	0.02	20
蒸馏水	6.325	6325
			总重	10	10000

制备方法如下：

1、将配方量乙二胺四乙酸钙钠盐和聚乙烯吡咯烷酮K30溶于适量蒸馏水中，配方量尼泊金乙酯溶于配方量丙二醇中，混匀两者。

2、将配方量卡波姆940缓慢投入上溶液中，不断搅拌，静置24小时以上，得空白胶，备用。

3、用适量蒸馏水稀释三乙醇胺(浓度为20％)在搅拌下缓慢加入空白胶中，调节pH为6.1。

4、将配方量的异甘草酸镁，加配方量中剩余量蒸馏水溶解，在不断搅拌下，缓慢加入到调好pH的空白胶中。

5、将配方量油酸溶于配方量的无水乙醇中。在不断搅拌下，将其缓慢加入上述凝胶中。

6、称重，补加无水乙醇至总重。

实施例5：体外透皮试验

采用改进Franz渗透扩散装置。取体重180±20g健康大鼠，处死后立即用8％硫化钠脱毛，剃净其腹部毛，剥离腹部皮肤，并去除其皮下脂肪，用纯水冲洗干净，再用生理盐水冲洗几遍，用滤纸吸干皮肤上附着的水分。然后将皮肤固定于释放池和接收池之间，角质层朝上。准确称取实施例1、2、3、4所得凝胶剂样品m₀(0.5g左右)填充于释放池(与皮肤角质层紧密接触)，接受池17ml，充满接受液，接受液为生理盐水。37℃恒温水浴，转速200rpm。分别于1、2、4、8、12、24小时取样，每次取出10ml接受液并同时补充等体积的生理盐水。测定样品的药物含量后，按下式计算透皮累积百分释药量Q_n：

$Q_n=\frac{{\mathrm{VC}}_n+V_i\underset{1}{\overset{i=n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i}{m_0{C}_0}\×100\%$

其中V为接受液的体积，Vi为每次取样的体积，Cn和Ci为第n次和第i次取样时接受液中异甘草酸镁的浓度，m₀为凝胶剂样品的重量，C₀为凝胶剂样品中异甘草酸镁的质量百分比含量。

于24小时停止试验时，刮净皮肤上残留的凝胶，用生理盐水溶解并定容于100ml容量瓶，测取其中药物含量C，按下式计算总透皮量：

$Q=\frac{m_0{C}_0-100C}{m_0{C}_0}\×100\%$

其中m₀为凝胶剂样品的重量，C₀为凝胶剂样品中异甘草酸镁的质量百分比含量，C为残留凝胶剂所配制成溶液测得的药物浓度。

结果：各实施例所得异甘草酸镁凝胶剂在体外24h的累积透皮释放量和总透皮量见下表：

                   实施例1样品      实施例2样品     实施例3样品     实施例4样品

24h累积释放量

                      6.58              5.91            7.85            7.36

    (％)

24h总透皮量

                      13.8              10.5            17.2            15.8

    (％)

治疗湿疹皮炎，药物得透过角质层，而异甘草酸镁透皮是关键和难点，因此在一定范围内透皮量高治疗效果要好。在前述动物药效试验和刺激性过敏性试验的凝胶样品在大鼠体外透皮试验中，24h的累积透皮释放量和总透皮量分别为6.97％和14.3％。从上述实施例样品1～4的实验结果来看，异甘草酸镁能透过皮肤达到一定的浓度，表明异甘草酸镁凝胶剂对***性皮肤病会有一定的疗效。

由各实施例凝胶剂样品的每个取样点的累积释放量经数学处理可知异甘草酸镁凝胶通过皮肤达到零级释放。

Claims (19)

1、一种异甘草酸镁凝胶剂，其特征在于该制剂包括活性成分异甘草酸镁和凝胶基质。

2、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述凝胶基质可以是卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、海藻酸钠中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

3、根据权利要求2所述的凝胶剂，其特征在于其中所述凝胶基质可以是卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

4、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的凝胶剂还包含有透皮促进剂。

5、根据权利要求4所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的透皮促进剂可以是亚砜类、吡咯酮类、氮酮及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机酸类或磷脂类透皮促进剂中的一种或多种以任何比例混合的混合物。

6、根据权利要求5所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的透皮促进剂为乙醇、丙二醇、月桂氮卓酮、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。

7、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的基质还包含有保湿剂。

8、按权利要求7所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的保湿剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

9、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的基质可以包含有pH调节剂。

10、根据权利要求9所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的pH调节剂可以是三乙醇胺、乙二胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。

11、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的基质还包含有防腐剂。

12、根据权利要求11所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的防腐剂可以是乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或两种以任何比例混合的混合物。

13、根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的基质还包含有稳定剂。

14、根据权利要求13所述的凝胶剂，其特征在于其中所述的稳定剂为金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐或二乙三胺五乙酸。

15、根据权利要求1至14中任一项所述的凝胶剂，其特征在于其中异甘草酸镁的重量占凝胶剂重量的0.2～20.0％，凝胶基质的重量占凝胶剂重量的0.25～30.0％，透皮促进剂的重量占凝胶剂重量的0.1～30.0％，保湿剂的重量占凝胶剂重量的2.0～40.0％，防腐剂的重量占凝胶剂重量的0.015～40.0％，稳定剂的重量占凝胶剂重量的0.008～0.2％。

16、根据权利要求15所述的凝胶剂，其特征在于其中异甘草酸镁的重量占凝胶剂重量的0.5～10.0％，凝胶基质的重量占凝胶剂重量的0.5～20.0％，透皮促进剂的重量占凝胶剂重量的0.5～10.0％，保湿剂的重量占凝胶剂重量的5.0～20.0％，防腐剂的重量占凝胶剂重量的0.05～30.0％，稳定剂的重量占凝胶剂重量的0.01～0.075％。

17、根据权利要求1至14中任一项所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于：其制备方法包括：

a、将稳定剂溶解于水中，防腐剂溶于水、热水、乙醇、甘油或丙二醇中，两者混合，再加入凝胶基质，搅拌，静置，待基质完全溶解或溶胀，得空白凝胶基质；

b、将异甘草酸镁加水溶解；

c、将上述b得到的异甘草酸镁溶液加入a得到的空白凝胶基质中，再将透皮促进剂加入，搅匀，分装。

18、根据权利要求17中所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于：在步骤a制得的空白凝胶基质中加入经溶解或稀释的pH调节剂，调pH。

19、一种如权利要求1所述的异甘草酸镁凝胶剂在制备治疗银屑病、慢性湿疹皮炎、接触性皮炎和其他***性皮肤病药中的应用。