CN1597684A

CN1597684A - 一种头孢曲松钠及其制备方法

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Publication number: CN1597684A
Application number: CN 03156952
Authority: CN
Inventors: 胡昌勤; 涂林; 刘学斌; 何永佳; 周可祥; 黄粤东
Original assignee: GUANGZHOU TIANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd; BAIYUANSHAN PHARMACEUTICAL CO LTD GUANGZHOU
Current assignee: GUANGZHOU TIANXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd; BAIYUANSHAN PHARMACEUTICAL CO LTD GUANGZHOU
Priority date: 2003-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2005-03-23
Anticipated expiration: 2023-09-16
Also published as: CN1314692C

Abstract

本发明涉及一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％的头孢曲松钠及其制造方法。该方法是通过加入转钠剂，控制头孢曲松钠水溶液的氢离子浓度值为3.16×10^－7～3.16×10^－8mol/L，使头孢曲松钠转钠率大于99.5％，转钠完全，结晶，分离，干燥，得与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低的头孢曲松钠，该品用于临床起效速度快。本发明的方法生产过程简便易控。

Description

一种头孢曲松钠及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低、快起效头孢曲松钠及其制备方法。

背景技术

注射用头孢曲松钠是头孢曲松的二钠盐，是长效、广谱的抗生素，属第三代头孢菌素类，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有很强的杀菌作用，具有血清中半衰期长等特点。它主要通过抑制细胞壁的合成而具有杀菌活性，并对β-内酰胺酶(青霉素酶及头孢菌素酶)具有很高的稳定性。注射用头孢曲松钠具有如下结构式：

头孢曲松钠通常对以下致病菌发挥杀菌作用：

对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC₉₀介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对头孢曲松钠的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对头孢曲松钠耐药。多数脆弱拟杆菌对头孢曲松钠也耐药。头孢曲松钠可广泛分布在各组织和体液中(心、肺、肝、胆道、扁桃体体，中耳、鼻粘膜、骨骼、脑脊液、胸膜液、***及滑膜液等)。

头孢曲松钠可逆性地与白蛋白结合，其结合率随头孢曲松钠的浓度的增高而降低，例如，在＜100mg/L的血药浓度时，蛋白结合率为95％，在300mg/L的血药浓度时，蛋白结合率则为85％。尽管如此，头孢曲松钠与其他头孢类药物相比，蛋白结合率仍然偏高，表观分布容积、血浆清除率、肾清除率低。因此，临床上为了有效控制重症感染，通常采用提高血清药物总浓度，以期降低血清白蛋白结合率的办法，例如采取每日2次给药，加大给药剂量或首剂给予较大负荷量等办法来提高疗效。

本发明人发现，在制备头孢曲松钠时，通过调节溶液的氢离子浓度值，控制加入头孢曲松溶液中的转钠剂量，控制头孢曲松的转钠率，结晶而得到的头孢曲松钠与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％，并且起效快，因此完成了本发明。

发明目的

本发明的目的是提供一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低于60％的头孢曲松钠，并且起效快。

本发明的另一目的是提供上述头孢曲松钠的制备方法。

发明详述

现有头孢曲松钠由于蛋白结合率高，虽能达到长效的效果，但游离血药浓度低，对治疗中度及重度感染起效不够快。为了提高治疗效果，根据头孢曲松钠药理特性，一般采用降低血浆蛋白结合率、提高游离血药浓度方法，即合理加大用药剂量、延长疗程，临床治疗费用大。本发明通过制造一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低的头孢曲松钠，使头孢曲松钠与人血清白蛋白(HSA)相对结合率控制在55％左右的合适范围，在相同剂量下，提高了游离血药浓度而达到起效快的目的，治疗费用小。

本发明人在体外利用毛细管电泳法研究了氢离子浓度对头孢曲松钠与HSA相对结合率的影响。分别采用氢离子浓度为3.16×10^-7、1.0×10^-7、3.98×10^-8、1.99×10^-8mol/L的磷酸盐缓冲液，以含0.03mg/ml头孢曲松钠分别与上述磷酸盐缓冲液为运行缓冲液，以含0.025mmol/LHSA的磷酸盐缓冲液作为样品溶液，测定头孢曲松钠与HSA的相对结合率(R)，以考察氢离子浓度对头孢曲松钠与HSA相对结合率的影响。结果发现，缓冲液氢离子浓度由1.99×10^-8mol/L升到3.16×10^-7mol/L，相对蛋白结合率由51％上升到76％(见表1)。说明头孢曲松钠与HSA的相对结合率随着环境氢离子浓度的升高而增高。

表1缓冲液氢离子浓度对头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)的影响

氢离子浓度

3.16×10^-7 1.0×10^-7 3.98×10^-8 1.99×10^-8

(mol/L)

R(％) 76 66 57 51

本发明人研究发现，不同转钠率的头孢曲松钠由于分子结构上的差异，蛋白相对结合率不同，最大相差约10％，影响着头孢曲松钠的药理作用速度。通过对头孢曲松钠与蛋白结合机理的探讨，发现它与人血清白蛋白(HSA)的相对结合率随着药物转钠率升高和氢离子浓度的降低而降低。

在制造头孢曲松二钠盐过程中，必须保证有2分子的钠离子与1分子的头孢曲松反应。如转钠过程中加入的转钠剂量偏少，则钠离子的摩尔浓度与头孢曲松的摩尔浓度之比小于2，头孢曲松实际转钠量与理论转钠量的比率(转钠率)小于99.5％，则产品与HSA的相对结合率偏高。钠离子和头孢曲松的比值与转钠率及HSA蛋白相对结合率的关系见表2和附图1，表明了头孢曲松钠与HSA的相对结合率受转钠剂量的影响，故产品中钠离子和头孢曲松的摩尔比值应严格控制为2∶1。

表2.钠离子与头孢曲松的摩尔比值与氢离子浓度

及HSA蛋白相对结合率的关系

钠离子和头孢曲松氢离子浓度

R(％)

的摩尔比值 (mol/L)

1 2.27 3.16×10^-8 53

2 2.10 1.0×10^-7 54

3 2.00 1.58×10^-7 54

4 1.97 3.16×10^-7 58

5 1.90 3.98×10^-7 63

6 1.85 1.0×10^-6 70

本发明的技术方案是在头孢曲松转钠过程中，加入转钠剂，控制头孢曲松转钠率(头孢曲松实际转钠量与理论转钠量的比率)，使头孢曲松转钠完全，结晶而得。其中转钠剂是指乙酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等有机或无机钠碱或者是它们的混合物。

其完全反应特征是经转钠完全的头孢曲松钠水溶液氢离子浓度值范围是3.16×10^-7～3.16×10^-8mol/L，转钠率大于99.5％。本发明制得的头孢曲松钠体外与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％。

本发明的一种与人血清白蛋白(HSA)相对结合率＜60％的头孢曲松钠，可作为活性成分的药物，用于临床起效速度快。

本发明通过加入转钠剂，控制头孢曲松钠水溶液的氢离子浓度值为3.16×10^-7～3.16×10^-8mol/L，使头孢曲松转钠率大于99.5％，转钠完全，结晶，分离，干燥，得与人血清白蛋白(HSA)相对结合率低的头孢曲松钠，产品质量稳定，生产制造过程简便易控，有利于推广应用。

附图说明

附图1是头孢曲松转钠率与HSA蛋白相对结合率的关系

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，溶液是指水溶液。

实施例一

常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水，和Na₂CO₃1.1克，溶解，搅拌45分钟至反应完全，过滤，用1mol/LNaOH调节滤液氢离子浓度为7.94×10^-8mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠4.3克，测定其转钠率100.3％。

溶液的钠离子含量可按照本技术领域常用方法测定，转钠率是用测定的钠离子含量除理论值所得。

实施例二

常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水和Na₂CO₃0.97克，溶解，搅拌10分钟，过滤，测定滤液氢离子浓度为6.3×10^-7mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠4.5克，测定其转钠率91.1％。

转钠率的计算按实施例一。

实施例三不同转钠程度的头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)、溶液氢离子浓度及稳定性的测定。

分别取实施例一和二制得的头孢曲松钠适量，用pH为7.4的磷酸盐缓冲液配成0.03mg/ml的溶液(0.045mmol/L)50ml。

用上述头孢曲松钠缓冲液作为运行缓冲液，以含0.025mmol/L HSA的磷酸盐缓冲液作为样品溶液，测定头孢曲松钠与HSA的相对结合率(R)。

按《中华人民共和国药典》2000年版二部方法，分别取实施例一和二制得的头孢曲松钠适量，加水制成每1毫升中约含0.1克的溶液，测定其水溶液的氢离子浓度值。

结果如下表所示：

表3：不同转钠程度的头孢曲松钠与HSA相对结合率(R)和溶液氢离子

浓度的测定结果

实施例	一	二
实施例	一	二	转钠状态(％)	100.3	91.1
R(％)	56	63	转钠状态(％)	100.3	91.1
R(％)	56	63	溶液氢离子浓度	1.26×10^-7mol/L	5.01×10^-7mol/L

由此可见，头孢曲松钠与HSA的相对结合率与头孢曲松的转钠状态有关，头孢曲松转钠不完全，溶液氢离子浓度高，与HSA的蛋白相对结合率升高。留样观察结果表明不同转钠程度的头孢曲松钠稳定性差别不大。

表4：不同转钠程度的头孢曲松钠留样观察结果

序号	留样时间(月)	外观	溶液色泽	澄清度	含量	转钠率(％)
序号	留样时间(月)	外观	溶液色泽	澄清度	含量	转钠率(％)	实施例一	0	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.7	100.3
6	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.4				0	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.7
6	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.4	12	白色结晶性粉末		＜黄绿色4号	＜0.5	92.15
18	白色结晶性粉末	＜黄绿色5号	＜0.5	91.9	12	白色结晶性粉末		＜黄绿色4号	＜0.5	92.15
18	白色结晶性粉末	＜黄绿色5号	＜0.5	91.9	24	白色结晶性粉末		＜黄绿色5号	＜0.5	91.8
实施例二	0	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	24	白色结晶性粉末		＜黄绿色5号	＜0.5	91.8	92.2	91.1
	0	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	6	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.0		92.2
	12	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	6	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	92.0	91.8
	12	白色结晶性粉末	＜黄绿色4号	＜0.5	18	白色结晶性粉末	＜黄绿色5号	＜0.5	91.2	91.8
	24	白色结晶性粉末	＜黄绿色5号	＜0.5	18	白色结晶性粉末	＜黄绿色5号	＜0.5	91.2	91.3

实施例四

常温下，向反应瓶中加入50毫升的CH₂Cl₂，投入5克7-ACT，活性硫酯4.7克，搅拌120分钟，加入4.6克NaHCO₃和15毫升水，分出水层，用1mol/L NaOH调节溶液氢离子浓度为1.0×10^-7mol/L，加入380升乙醇至结晶完全，抽滤，用丙酮60毫升洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠6.3克，转钠率99.8％。

转钠率的计算按实施例一。

实施例五

常温下，向三口瓶中投入5克头孢曲松，加入85毫升的水，异辛酸钠1.0克和NaHCO₃1.0克，溶解，搅拌50分钟至反应完全，过滤，测得溶液氢离子浓度为6.3×10^-8mol/L，加入400毫升丙酮析晶，抽滤，用50毫升丙酮洗涤2次，抽干，减压干燥，得头孢曲松钠4.1克，测定其转钠率101.1％。

转钠率的计算按实施例一。

Claims

1、一种头孢曲松钠，其特征在于与人血清白蛋白相对结合率低于60％，其中钠离子和头孢曲松酸的摩尔比值为2∶1，其水溶液氢离子浓度值范围为3.16×10^-7～3.16×10^-8mol/L。

2、根据权利要求1的头孢曲松钠，其特征在于其与人血清白蛋白的相对结合率随着药物转钠率升高以及随着其水溶液氢离子浓度的降低而降低。

3、根据权利要求1的头孢曲松钠，其特征在于其转钠率大于99.5％。

4、根据权利要求1-3之一的头孢曲松钠的制备方法，其特征在于在头孢曲松溶液中加入转钠剂，控制头孢曲松钠水溶液的氢离子浓度值为3.16×10^-7～3.16×10^-8mol/L，使头孢曲松转钠完全，结晶而得。

5、根据权利要求4所述的头孢曲松钠制备方法，其中转钠剂是指乙酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或它们的混合物。

6、根据权利要求5所述的头孢曲松钠的制备方法，其特征是头孢曲松转钠率大于99.5％。