CN1228053C - 含有二尿苷磷酸的滴眼液 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于配制P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸或其盐类的澄明且稳定的多剂量型滴眼液。发现通过配合烷基的碳原子数为12的苯扎氯铵，能够得到防止由于苯扎氯铵的配合变化产生白色混浊的P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸或其盐类的滴眼液。

Description

含有二尿苷磷酸的滴眼液
技术领域
本发明涉及配合碳原子数12的苯扎氯铵(以下简写为BAK-C12)作为防腐剂且含有下述通式〔1〕表示的二尿苷磷酸(以下简写为DUP)或其盐类作为有效成分的澄明且稳定的滴眼液。
(式中，n表示1～4的整数。)
背景技术
嘌呤受体激动剂DUP或其盐类具有促进泪液分泌的作用，作为对于治疗干眼有用的药物记载于WO98/34593中，关于DUP或其盐类的制备方法在WO99/05155中有记载。WO98/34593中也记载了以DUP或其盐类为有效成分的一般滴眼液的制备方法，但是作为具体的配合成分，只不过记载了能够在眼科用给药溶液中配合水、聚醚类、聚乙烯类、纤维素衍生物类、石油系衍生物类、动物油脂类、丙烯酸聚合物类、植物油脂类、多糖类、葡糖胺基聚糖类、盐类，但其中根本没有提及配制的滴眼液的澄明性或稳定性。另外，关于滴眼液中配合的防腐剂，没有叙述哪一种防腐剂适合，也没有记载配合防腐剂的具体配方例。
滴眼液的包装形态中包括封入一次用量(0.5mL左右)的一次用尽型的单位剂量型，以及封入5～10mL反复使用的多剂量型。单位剂量型由于一次用尽，具有没有必要配合防腐剂的优点，另一方面为了多次滴眼，容器也必需与其次数相等，整体体积大，不便于携带。因此，喜欢多剂量型的患者也很多，因而不仅迫切希望开发单位剂量型，也迫切希望开发多剂量型。多剂量型的场合，开封后不能无菌保存，因此有必要配合防腐剂，开发多剂量型滴眼液有必要对可以配合的防腐剂进行研究。通常，作为滴眼液的防腐剂，可以使用苯扎氯铵、苄索氯铵等季铵盐，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类，山梨酸或其盐类，在防腐效果方面季铵盐优良，特别适于使用苯扎氯铵。
通常使用的苯扎氯铵(〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl)是烷基R为C8～C18的混合物，在日、美、欧的药典中也有类似记载。
日本药典：用〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl表示，R为C8H17～C18H37，主要由C12H25和C14H29构成。
美国药典：是〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl即氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，R表示比C8H17链长的所有或若干烷基的混合，大部分由C12H25、C14H29和C16H33构成。
欧洲药典：是氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，烷基具有C8至C18的链长。
本说明书中“苯扎氯铵”表示为如上所述混合物的苯扎氯铵。
另外，将碳原子数特定化时的碳原子数表示上述药典中“R”表示的烷基的碳链长度。
DUP或其盐类具有促进泪液分泌的作用，对于治疗干眼是有用的药物，对其应用于滴眼液进行研究后，得知如果将苯扎氯铵配合到DUP滴眼液中，滴眼液意外地发生配合变化，产生白色混浊。
发明内容
本发明人对于能够在维持防腐效果同时保持制剂的澄明性和稳定性的DUP滴眼液的制剂化进行了悉心研究，结果发现通过配合BAK-C12能够得到可以满足上述这些条件的滴眼液。
本发明涉及一种滴眼液，其特征在于，在含有下述通式〔1〕表示的DUP或其盐类作为有效成分的澄明且稳定的滴眼液中，配合BAK-C12。
(式中，n表示1～4的整数。)
其中使用的DUP的盐类表示与钠、钾等碱金属形成的盐类，特别优选钠盐。
作为DUP或其盐类，优选n为4，特别优选使用下述式〔2〕表示的钠盐。
Figure C0213210000052
据说一般由于苯扎氯铵带有正电荷，因此容易与带有负电荷的药物形成不溶性的复合体，引起配合变化。但是，DUP的类似物质即尿苷上结合数个磷酸的尿苷三磷酸等化合物具有磷酸的负电荷，但是与苯扎氯铵不会发生配合变化。推测磷酸上进一步结合尿苷，负电荷被中和的DUP或其盐类当然不会发生配合变化，于是进行了配合苯扎氯铵作为防腐剂的研究。但是，意外地得知DUP或其盐类与苯扎氯铵发生配合变化，产生白色混浊。已知BAK-C12具有防止与药物的配伍禁忌的作用(特公平6-74212)，但是上述问题即使参照该公知技术也不能预见到。
因此，本发明人对DUP滴眼液中配合的防腐剂进行了悉心研究。结果发现如果使用BAK-C12，则不发生配合变化，可以得到澄明且稳定的滴眼液，完成了本发明。详细内容在下述的实施例中详细说明。
而且，使用上述式中烷基R的碳原子数不同的苯扎氯铵的混合物，即R的碳原子数为12和14的苯扎氯铵的混合物以及R的碳原子数为12、14和16的苯扎氯铵的混合物进行了实验，得知这些混合物均产生白色混浊，单独BAK-C12显示特别优良的特性。
DUP或其盐类的浓度可以根据对象疾病或症状等适当选择，优选0.01～5％(W/V)，更优选0.1～3％(W/V)(W/V表示重量体积比)。
BAK-C12的浓度只要是作为滴眼液的防腐剂通常所采用的浓度即可，如果浓度高则可能引起角膜障碍，过低则不能发挥防腐效果。因此，其浓度优选0.001～0.05％(W/V)，更优选0.002～0.01％(W/V)。
配制本发明的滴眼液时，除上述BAK-C12以外，还可以根据需要配合滴眼液中广泛使用的添加物。作为添加剂，例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、甘油、丙二醇等等渗剂，硼酸、硼砂、柠檬酸、磷酸氢二钠、ε-氨基己酸等缓冲剂，盐酸、氢氧化钠等pH调节剂等。
本发明滴眼液的pH优选为3～8，特别优选为4～7。
本发明的滴眼液可以按照广泛采用的方法配制。
以下结合实施例说明本发明，但是这些实施例仅用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
具体实施方式
实施例
〔制剂例〕
以下列出本发明滴眼液的制剂例的一个实例。
配方1(100mL中)
P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸 1g
BAK-C12                     0.004g
氯化钠                       0.63g
氯化钾                       0.15g
磷酸氢二钠12水合物           0.2g
1N氢氧化钠                   适量
1N盐酸                       适量
灭菌蒸馏水                   适量
上述滴眼液是可以保持澄明性，适于作为多剂量型滴眼液使用的稳定的滴眼液。
〔保存效力试验〕
对上述制剂例记载的配方1的滴眼液进行下述保存效力试验。在灭菌蒸馏水中加入上述制剂例所示的配合成分，按照常规方法配制滴眼液。pH调节至6.5。保存效力试验按照第十三版日本药典的保存效力试验方法进行。
结果如表1所示。添加菌4周后的菌数是细菌均为0，真菌为0或比接种菌数显著减少，可知充分发挥了防腐效果。
表1
1mL制剂中的菌数
    接种菌数   4周后的菌数
细菌     E.Coli     7.9×105     0
    P.areruginosa     4.6×105     0
    S.aureus     2.2×105     0
真菌     C.albicans     5.4×105     0
    A.niger     2.8×105     3.1×101
〔制剂试验〕
1、DUP和DUP类似物质与苯扎氯铵的配合变化
使用DUP或其盐类以及DUP的类似物质，进行考察与苯扎氯铵配合时引起白色混浊的不溶性复合体是否形成的实验。DUP或其盐类使用下述式〔2〕表示的P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸四钠(以下称为DUTP-4Na)。DUP的类似物质使用尿苷(下述式〔3〕)、尿苷一磷酸二钠(UMP；下述式〔4〕)、尿苷二磷酸二钠(UDP；下述式〔5〕)、尿苷三磷酸三钠(UTP；下述式〔6〕)。
Figure C0213210000081
Figure C0213210000082
Figure C0213210000083
Figure C0213210000085
(实验方法)
1)对于DUTP-4Na、尿苷、UMP、UDP和UTP分别配制1％水溶液。将该1％水溶液进一步稀释，配制0.1％水溶液。
2)向各种溶液5mL中添加1％苯扎氯铵水溶液50μL，得到试验液(苯扎氯铵浓度达到0.0 1％)。
3)将试验液离心处理(3600rpm，30分钟)后，测定上清液中的苯扎氯铵浓度。在蒸馏水5mL中添加1％苯扎氯铵水溶液50μL作为对照，上清液中的苯扎氯铵相对于对照的量用回收率(％)表示。
(结果)
结果如表2所示，如果发生配合变化，则与苯扎氯铵形成不溶性的复合体，产生沉淀，苯扎氯铵的回收率降低。DUP的类似物质尿苷、UMP、UDP和UTP均未见回收率降低，没有形成不溶性复合体。但是DUTP-4Na回收率降低，可知DUTP-4Na形成了不溶性的复合体。因而，尽管DUP的类似物质未见配合变化，但DUP或其盐类可见配合变化，因此这种配合变化对DUP或其盐类是特异性的。
表2
苯扎氯铵的回收率(％)
    浓度 尿苷 UMP  UDP  UTP   DUTP-4Na
 1％(W/V) 101.6 101.6  97.9  96.0     80.3
 0.1％(W/V) 92.1 99.3  99.6  94.7     75.8
2、DUTP-4Na与BAK-C12的配合
DUP或其盐类使用DUTP-4Na，与上述式中烷基R的碳原子数不同的苯扎氯铵配合，观察是否产生白色混浊。R的碳原子数不同的苯扎氯铵使用BAK-C12、BAK-C12、14(碳原子数为12和14的苯扎氯铵的混合物)或BAKmix(碳原子数为12、14和16的苯扎氯铵的混合物)。
(实验方法)
1)向1.0％DUTP-4Na水溶液中加入氢氧化钠水溶液，调节至pH7.4后，使用厚度为0.22μm的滤膜过滤该水溶液。
2)分别注入1.0％DUTP-4Na水溶液4mL，向各注入液中添加BAK-C12水溶液、0.1％BAK-C12、14水溶液、1.0％BAKmix水溶液40μL(最终浓度0.01％)或80μL(最终浓度0.02％)达到表3的浓度，配制试验液。
3)测定试验液在632.8nm处的透过度(％T)并观察外观。
表3各成分的浓度(％(W/V))
 DUTP-4Na   BAK-C12   BAK-C12、14   BAKmix
制剂1     1.0     0.01     -     -
制剂2     1.0     0.02     -     -
参考制剂1     1.0     -     0.01     -
参考制剂2     1.0     -     0.02     -
参考制剂3     1.0     -     -     0.01
参考制剂4     1.0     -     -     0.02
(结果)
结果如表4所示。向DUP-4Na中配合BAK-C12、14或BAKmix时，在0.01％、0.02％任何一种浓度下透过度均降低，可见白色混浊。但是，如果单独配合BAK-C12，则仍然为无色透明，没有由于配合变化产生白色混浊。
如上所述，如果在DUTP-4Na滴眼液中配合BAK-C12，可以不产生白色混浊，得到澄明的滴眼液。
表4透过度(％T)及外观
 透过度(％T) 外观
制剂1     99.6 无色透明
制剂2     100.4 无色透明
参考制剂1     88.3 稍有白色混浊
参考制剂2     19.2 白色混浊
参考制剂3     76.2 稍有白色混浊
参考制剂4     15.6 白色混浊
按照本发明可以得到配合了BAK-C12的澄明且稳定的DUP滴眼液。

Claims (5)

1、一种滴眼液，其特征在于，在含有二尿苷磷酸或其盐类作为有效成分的澄明且稳定的滴眼液中，作为防腐剂，配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl。
2、如权利要求1所述的滴眼液，二尿苷磷酸或其盐类的浓度为0.1～5.0％(W/V)。
3、如权利要求1所述的滴眼液，苯扎氯铵的浓度为0.001～0.05％(W/V)。
4、如权利要求1～3中任意一项所述的滴眼液，二尿苷磷酸为P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸。
5、含有二尿苷磷酸或其盐类作为有效成分的澄明且稳定的滴眼液的制备方法，其特征在于，作为防腐剂，配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl。
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