CN1594297A - 氯尼达明的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1－[(2，4－二氯苯基)甲基]－1H－吲唑－3－羧酸的合成方法，它以苯肼为起始原料，与冰乙酸反应生成β－乙酰苯肼，再与水合氯醛、盐酸羟胺反应得N－乙酰氨基异亚硝乙酰苯胺，再在浓硫酸条件下环合得1H－吲唑－3－羧酸，最即将1H－吲唑－3－羧酸与2，4－二氯氯苄反应得氯尼达明。本发明反应步骤短，周期短，反应所需仪器设备简单，所用试剂数量少，收率提高，成本降低；反应安全可靠，操作简单，“三废”处理简便合理，利于工业大规模生产。

Description

氯尼达明的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸即氯尼达明的合成方法。
背景技术
癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一；它与心脑血管和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡的原因。因此，世界卫生组织和各国政府***门把攻克癌症列为一项首要任务。氯尼达明(lonidamine)为吲唑酸的二氯苯衍生物，用于治疗多种肿瘤，包括，结肠癌、肺癌、乳腺癌、***癌和肾癌，慢性淋巴细胞白血病，以及作为化疗、热疗、放疗的增敏剂。目前，已有一篇专利及多篇文献报道其合成，这些文献方法基本上最后一步都采用如下反应路线，即1H-吲唑-3-羧酸与2，4-二氯氯苄反应得氯尼达明，反应方程式如下：
而目前常见的1H-吲唑-3-羧酸的合成路线是以吲哚醌为起始原料，在NaOH存在条件下水解开环，然后与亚硝酸钠反应得重氮盐化合物，再与氯化亚锡反应得1H-吲唑-3-羧酸，其反应方程式如下：
上述路线工艺复杂，所用试剂相对较昂贵，从而导致整个氯尼达明的生产工艺复杂，成。本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是目前氯尼达明生产工艺复杂、成本较问的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下相对简单的合成工艺：
以苯肼为起始原料，与冰乙酸反应生成β-乙酰苯肼，再与水合氯醛、盐酸羟胺反应得N-乙酰氨基异亚硝乙酰苯胺，再在浓硫酸条件下环合得1H-吲唑-3-羧酸，最即将1H-吲唑-3-羧酸与2，4-二氯氯苄反应得氯尼达明，整个工艺的反应方程式如下：
其具体反应步骤如下：
1、β-乙酰苯肼(I)的合成
投料量(摩尔比)：
苯肼 冰醋酸
1份 1-3份
在反应瓶中加入苯肼及冰醋酸和200ml水配成的溶液。升温至回流，搅拌1-10小时，然后冷却至10-40℃。析出固体，过滤，水洗，干燥，得类白色晶体I 129克。收率78.2％
2、N-乙酰基异亚硝基乙酰苯胺(II)的合成
投料量(摩尔比)：
    I     盐酸羟胺     水合氯醛
    1份     1-4份     1-3份
在反应瓶中加入I，水5000ml，浓度为36％的浓盐酸100ml，盐酸羟胺，无水硫酸钠1000克，水合氯醛。升温至60--120℃。保温搅拌0.3-5小时。快速升温至80-150℃，搅拌0.5-50分钟，迅速冷却至30--80℃，加入活性炭脱色搅拌，快速滤去油状物，冷冻析出黄色固体，过滤，水洗，干燥，得II 190.4。收率85％。mp：134-136℃
3、吲唑-3-羧酸(III)的合成
投料量(摩尔比)：
    II     浓硫酸
    1份     1-50份
在三颈瓶中加入浓度为98％的浓硫酸，升温至30-100℃，向反应瓶中少量多次加入II，加完缓慢升温至60-150℃，搅拌5-50分钟，冷却至室温。
另取烧杯，加入3000克碎冰，将上述反应液缓慢倒入其中，同时快速搅拌，待冰块融化，将其转至三颈瓶中，搅拌升温至回流，反应1-8小时，然后冷至室温，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥，得III 118.8克，收率77.6％。mp：263-269℃
4、氯尼达明(IV)的合成
投料量(摩尔比)：
  III   氢氧化钠   2，4-二氯氯苄
  1份   1-5份   1-4份
在三颈瓶中加入水3000ml，氢氧化钠，搅拌使全溶，然后加入III，加热使全溶。在80-130℃缓慢滴入2，4-二氯氯苄，滴完，保持80-130℃搅拌反应2-6小时，冷却至室温，过滤、水洗、得黄色固体，烘干。将所得固体加到烧杯中，加1200ml水，搅拌下滴加稀盐酸，调节PH值至2-5，加热至40-80℃，调节PH值至2-5不变，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥，得黄色固体氯尼达明粗品IV 270.8g，收率89.1％。
精制：烧瓶中加入IV 135.4g，冰醋酸800ml，加热回流使全溶，冷却，加入4.5g活性炭，加热回流8-15min，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体110.5g，收率84.5％；再将该固体置于1L烧瓶中加入352ml冰醋酸，重复上述步骤，得类白色固体即氯尼达明成品91.7g，收率83.0％。
在由I制备II的过程中，现有技术采用对反应液进行真空浓缩后再进行处理得到产物的方法，我们对反应液不经浓缩而直接用活性炭脱色、重结晶得到产物，减少了真空所需的仪器设备，收率由文献报道的79％提高到85％；在由II制备III的过程中，无需经过冰醋酸进行重结晶的后处理直接从反应液冷至室温得到含量高的产物；在由III制备氯尼达明过程中，在用稀盐酸后处理时我们寻找到最佳的PH值，从而使所得的粗品无需用NaOH进行后处理即可直接用冰醋酸纯化得到符合质量标准的氯尼达明。整个工艺得到了最佳的优化，从而操作更简单，反应更安全可靠，周期更短，收率更高，成本更低，且无严重的三废污染，便于工业化生产。
本发明所用原料如：苯肼，冰醋酸，浓盐酸，浓硫酸，氢氧化钠，乙醇，活性炭等均可用工业级试剂。反应安全可靠，操作简单所得产品经质谱，核磁共振，红外光谱，元素分析确证结构无误。
  质谱(MS) 321(M+)
  红外光谱(IR)(KBr，cm-1) νo-H，3150-2500；νC＝O，1682；νO-c，1247；νc-H3099，835，881，750；νc-N，1178；νC＝C，750
核磁共振(1H NMR)(CD3Cl，δ) 13.20(s，1H，-COOH)；8.19，8.16(d，1H，-H4)；7.85，7.83(d，1H，-H7)；7.69，7.68(d，1H，-H10)；7.54～7.49(m，1H，-H6)；7.41～7.34(m，2H，-H12，H5)；7.00，6.97(d，1H，-H13)；5.87(s，1H，-H8)
元素分析     计算值     实测值
    C％     56.10     55.81
    H％     3.14     3.31
    N％     8.72     8.33
实验过程用的有机溶剂冰醋酸、乙醇等经处理可以回收套用，降低成本；废渣、废干燥剂分类存放后可经焚烧炉焚烧处理，废水溶液经酸碱中和至中性后，排入污水池中统一处理，达到排放标准后排放，对环境污染大大减少。
具体实施方式
1、β-乙酰苯肼(I)的合成
在2L的三颈瓶中加入苯肼265g(2.5mol)及600ml(10.5mol)冰醋酸和350ml水配成的溶液。升温至回流，搅拌3小时，然后冷却至室温。析出固体，过滤，水洗，干燥，得类白色晶体I 290克。收率78.2％。mp：127.5-129.5℃
2、N-乙酰基异亚硝基乙酰苯胺(II)的合成
在3L的三颈瓶中加入I 76g(0.51mol)，水2300ml，浓盐酸27ml，盐酸羟胺69克(0.9mol)，无水硫酸钠367克，水合氯醛157克(0.96mol)。升温至80--95℃。保温搅拌0.4小时。快速升温至110℃，搅拌4分钟，迅速冷却至55-65℃，加入活性炭5克脱色搅拌，快速滤去油状物，冷冻析出黄色固体，过滤，水洗，干燥，得II 95.4克。收率85.0％。mp：134-136℃
3、吲唑-3-羧酸(III)的合成
在1L的三颈瓶中加入浓硫酸405ml(7.59mol)。升温至55℃，向反应瓶中少量多次加入II 105克(0.48mol)，加完缓慢升温至95℃，搅拌15分钟，冷却至室温。
另取5L的烧杯，加入1000克碎冰，将上述反应液缓慢倒入其中，同时快速搅拌，待冰块融化，将其转至3L三颈瓶中，搅拌升温至回流，反应2.5小时，然后冷至室温，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥，得III 59.4克，收率77.6％。mp：263-269℃
4、氯尼达明的合成
在2L三颈瓶中，加入水1000ml，氢氧化钠114.4克(2.8mol)搅拌使全溶，然后加入III 76g(0.56mol)，加热使全溶。在110℃缓慢滴入2，4-二氯氯苄120.4g(0.6mol)，滴完，保持110℃搅拌反应4.5小时，冷却至室温，过滤、水洗、得黄色固体，烘干。将所得固体加到2L烧杯中，加500ml水，搅拌下滴加稀盐酸，调节PH值至2，加热至50-65℃，调节PH值至2不变，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥，得黄色固体氯尼达明粗品IV 135.4g，收率89.1％。
产物精制：
在1L烧瓶中加入IV 67.0g，冰醋酸300ml，加热回流使全溶，冷却，加入2.5g活性炭，加热回流8min，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体55.05g，收率84.3％；再将该固体置于0.5L烧瓶中加入140ml冰醋酸，重复上述步骤，得类白色固体即氯尼达明成品45.7g，收率83.1％。

Claims (2)

1、一种氯尼达明的合成方法，其特征在于它以苯肼为起始原料，与冰乙酸反应生成β-乙酰苯肼，再与水合氯醛、盐酸羟胺反应得N-乙酰氨基异亚硝乙酰苯胺，再在浓硫酸条件下环合得1H-吲唑-3-羧酸，最后将1H-吲唑-3-羧酸与2，4-二氯氯苄反应得氯尼达明。
2、如权利要求1所述的氯尼达明的合成方法，其特征在于包括如下具体步骤：
(1)β-乙酰苯肼的合成
将苯肼及冰醋酸按摩尔比1∶1-3的比例配制成水溶液，升温至回流，搅拌1-10小时，然后冷却至10-40℃，析出固体，经过滤，水洗，干燥，得到β-乙酰苯肼类白色晶体；
(2)N-乙酰基异亚硝基乙酰苯胺的合成
将β-乙酰苯肼、盐酸羟胺、水合氯醛按摩尔比1∶1-4∶1-3的比例混合，再加入水、浓盐酸及无水硫酸钠，升温至60--120℃，保温搅拌0.3-5小时后快速升温至80-150℃，搅拌0.5-50分钟，迅速冷却至30--80℃，加入活性炭脱色搅拌，快速滤去油状物，冷冻析出固体，再经过滤，水洗，干燥，得N-乙酰基异亚硝基乙酰苯胺黄色固体，mp：134-136℃；
(3)吲唑-3-羧酸的合成
将浓硫酸升温至30-100℃，再按与浓硫酸的摩尔比1-50∶1比例少量多次加入N-乙酰基异亚硝基乙酰苯胺，加完后缓慢升温至60-150℃，搅拌5-50分钟，冷却至室温；将上述反应液缓慢倒入装有碎冰的容器中，快速搅拌，待冰块融化，将其转至三颈瓶中，搅拌升温至回流，反应1-8小时，然后冷至室温，析出固体，过滤，水洗，干燥，得黄色吲唑-3-羧酸，mp：263-269℃；
(4)氯尼达明的合成
取吲唑-3-羧酸的氢氧化钠，使其溶于水，然后加入吲唑-3-羧酸，吲唑-3-羧酸与氢氧化钠用量的摩尔比为1∶1-5，再在80-130℃下缓慢滴入2，4-二氯氯苄，吲唑-3-羧酸与2，4-二氯氯苄用量的摩尔比为1∶1-4；滴完后，保持80-130℃搅拌反应2-6小时，冷却至室温，过滤、水洗、得黄色固体，烘干；将所得固体加到烧杯中，加水，搅拌下滴加稀盐酸，调节PH值至2-5，加热至40-80℃，调节PH值至2-5不变，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥，即得黄色固体氯尼达明粗品；
(5)精制
烧瓶中加入氯尼达明粗品和冰醋酸，加热回流使全溶，冷却后加入活性炭，加热回流8-15分钟，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，干燥，得浅黄色固体；再将该固体置于烧瓶中加入冰醋酸，重复上述步骤，即得类白色固体即氯尼达明成品。
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