CN1583756A - 阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及西药的制备方法，具体为阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法。其特点是：(1)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15℃－20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.38－0.49份、无水乙醇1.96－2.48份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10－15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3－3.5份、二异丙胺0.68－5.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15－20℃，搅拌为50－80转/分钟，反应全过程为100－150分钟。

Description

阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法
(一)技术领域：本发明涉及西药的制备方法，具体为阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法。
(二)背景技术：阿莫西林钠是已知的临床应用较广的广谱青霉素类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有强而迅速的杀灭作用，对钩端螺旋体亦有杀灭作用。本品杀菌机理独特，能抑制细胞壁的合成，使细胞迅速成为球形体而破裂溶解，作用快，且无细菌再繁殖的可能。杀菌作用较氨苄青霉素等强而迅速。临床上主要用于敏感菌所致的泌尿***、呼吸***、胆道等的感染。尤其阿莫西林钠与克拉维酸钾合用，抗菌作用将增加130倍。阿莫西林钠的生产方法目前主要有三种，一种是冷冻干燥法，一种是喷雾干燥法，还有一种是溶媒结晶法。前两种方法在产品质量上存在着很大的不足，产品含量较低，相关物质含量较高，在临床应用时易产生过敏反应，同时由于结晶迅速，晶型细小，容易在储存过程中降解迅速，使其疗效下降。经国家专利局查新检索出两篇专利文献，一篇以受权、一篇以公开。专利号0010057.0“一种阿莫西林钠的制备方法”和溶媒结晶法，专利号02100123.5“一种阿莫西林钠的制备方法”。专利号0010057.0由三种物质构成，专利号02100123.5由五种物质构成，成本高、工艺复杂。溶媒结晶法，则弥补了前两种方法的不足，具有含量高、稳定性好等优点。目前，据有关资料显示，溶媒结晶法制备阿莫西林钠的方法主要有以下两种：将溶有异辛酸钠(醋酸甲酯和无水乙醇)溶液与阿莫西林(三乙胺、无水乙醇、醋酸甲酯和异丙醇)溶液反应结晶的方法。将溶有异辛酸钠(醋酸乙酯和无水乙醇)溶液与阿莫西林(二异丙胺、无水乙醇和异丙醇)溶液反应结晶的方法。这两种方法虽然在产品质量上较冷冻干燥法和喷雾干燥法有了很大的飞跃，但同时也存在着溶媒***复杂，成本高，毒副作用较强，不利于劳动保护等不足。
(三)发明内容：本发明的目的是提供一种产品质量高、成本低、工艺简单、毒副作用小、溶媒***简化、成本低的制备阿莫西林钠的溶媒结晶方法。本发明的目的在于提供一种阿莫西林在无水乙醇存在下，与二异丙胺反应，反应液再与异辛酸钠的无水乙醇溶液反应并结晶，结晶过滤、洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。本发明的目的是这样实现的：(1)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15------20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.38----0.49份、无水乙醇1.96----2.48份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10----15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3----3.5份、二异丙胺0.68----5.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15----20℃，搅拌为50---80转/分钟，反应全过程为100----150分钟。本发明的优点在于：产品质量高、成本低、工艺简单、毒副作用小到完全符合国家规定，有利于劳动保护、溶媒***简化、成本低。本发明中仅用了无水乙醇、二异丙胺两种溶媒，且其中无水乙醇回收，回收率为80％，这大大降低了生产成本。利于工业卫生：本发明中溶媒***简单，且无水乙醇，属于工业三类溶媒，对人体毒害较小，对环境污染也较小。产品质量高、稳定性好：采用本发明制备的阿莫西林钠产品质量较好，对其进行质量试验：与其他方法产品进行质量对比：
a.供试样品：本厂试制产品，批号为：A20040301、A20040302、A20040303
b.对照样品1：某厂产品(喷干法)，批号：20040108
对照样品2：某厂产品(溶媒法)，批号：专利号0010057.0
按照中华人民共和国药典2000版阿莫西林钠项下的各项要求，对供试品及对照品进行检验，结果如下：
Figure A20041004362400041
通过以上质量对比，可得出以下结论：本发明所制产品在含量、有关物质等方面，质量明显优于对照品。
稳定性试验考察：
对以上供试阿莫西林钠样品三批进行稳定试验考察，考察条件：60℃，10天，考察结果如下：
批号 时间(天) 性状 含量(％)     有关物质 水分％ PH值
A20040301     0 白色结晶     92.1     符合     0.77     9.0
    5 白色结晶     90.1     符合     0.75     9.0
    10 白色结晶     89.8     符合     0.70     9.0
A20040302     0 白色结晶     91.1     符合     0.93     8.9
    5 白色结晶     90.5     符合     0.90     8.9
    10 白色结晶     89.4     符合     0.89     8.9
  A20040303     0 白色结晶     91.1     符合     0.88     8.9
    5 白色结晶     89.8     符合     0.88     8.9
    10 白色结晶     89.0     符合     0.85     8.9
  2000版药典标准   白色或类白色结晶或结晶 ≥80.0 应符合规定 ≤4.0 8.0-10.0
上述稳定性考察结果显示，本发明制备的产品在此条件下，含量、有关物质等质量指标均无明显改变，稳定性非常好。
(四)具体实施方式(1)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15------20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.38----0.49份、无水乙醇1.96----2.48份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10----15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3----3.5份、二异丙胺0.68----5.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15----20℃，搅拌为50---80转/分钟，反应全过程为100----150分钟。反应结束后，进行过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。干燥后即得阿莫西林钠成品。下面举实施例，说明本发明的实施过程：例1、异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.38份、无水乙醇1.96份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3份、二异丙胺0.68份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15℃，搅拌为50转/分钟，反应全过程为100分钟。反应结束后，进行过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。干燥后即得阿莫西林钠成品。
例2、异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.49份、无水乙醇2.48份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇3.5份、二异丙胺5.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为20℃，搅拌为80转/分钟，反应全过程为150分钟。反应结束后，进行过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。干燥后即得阿莫西林钠成品。
例3、异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持18℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.45份、无水乙醇2.25份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持13℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.9份、二异丙胺3.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为18℃，搅拌为70转/分钟，反应全过程为120分钟。反应结束后，进行过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。干燥后即得阿莫西林钠成品。

Claims (1)

1、一种阿莫西林钠的溶媒结晶制备方法，其特征是：(1)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备，在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持15------20℃，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：异辛酸钠0.38----0.49份、无水乙醇1.96----2.48份；(2)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持10----15℃，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液，具体重量份数配比为：阿莫西林1份、无水乙醇2.3----3.5份、二异丙胺0.68----5.4份；(3)阿莫西林溶液与异辛酸钠溶液反应结晶，结晶温度为15----20℃，搅拌为50---80转/分钟，反应全过程为100----150分钟。
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