CN104644640A - 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，利用立体传质塔板技术制备回收到的溶媒，直接应用于头孢哌酮钠及舒巴坦钠产品生产之中，得到的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂产品，在色级，澄清度，纯度等质量指标有很大提高，质量稳定性高、杂质少；制备方法生产成本低，工艺简单。

Description

一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法

技术领域

本品涉及一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针制剂制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠是由头孢哌酮钠(第3代头孢菌素)和具有部分抗菌活性的β内酰胺酶抑制药舒巴坦钠组成的广谱抗菌药，对革兰阳性)菌、阴性菌和部分厌氧菌有拮抗作用，尤其是对革兰氏阴性菌作用明显,对铜绿假单胞菌也有较强的拮抗作用。临床应用广泛，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧伤感染等疾病。

头孢哌酮钠为第三代头孢菌素，分子量为667.66，结构式如下：

其化学名称为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

头孢哌酮钠能够干扰细菌细胞壁的合成，使新生的细胞壁产生缺陷而发生溶菌。这一作用是通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白(PBP)而实现的。

辉瑞公司首先将此研究成果开发出复方制剂“舒普深”，并于1986年在日本率先上市。随后，再进入美国、韩国、土耳其等多国市场。

舒巴坦钠，单独应用对***和脑膜炎球菌的周围感染有效，多与头孢哌酮或氨苄西林联合用药。原研公司为美国辉瑞公司，1985年首次在英国上市，1991年在法国上市，目前已在德国、希腊、丹麦等欧盟国家及澳大利亚等国上市。其结构式如下：

其化学名称为(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。

头孢哌酮钠舒巴坦钠为一复合制剂，舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性杆菌染色体介导的β-内酰胺酶无活性。

由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均为内酰胺类化合物，头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效；在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高。但作为抗生素类药，临床以静脉滴注给药，其质量标准要求较高，其中有关物质测定是一主要项目。对于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，是由头孢哌酮钠和舒巴坦钠按照一定的比例配制成的复方制剂，杂质主要由头孢哌酮钠及舒巴坦钠原料引入或降解产生。因此，从原料药头孢哌酮钠和舒巴坦钠本身入手，提高其自身的稳定性、降低降解和聚合反应发生等对提高注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量、降低杂质含量等起着很重要的作用。

制药产业现有溶媒回收技术采用的填料塔，存在传质效率低，操作稳定性差，回收的溶媒含量偏低，杂质高，进而无法直接应用于产品再生产，或直接应用后生产的产品纯度低、杂质高。通常回收的溶媒需要进一步处理，从而加大了生产成本，提高了工艺难度。

发明内容

为解决现有技术的上述缺陷，本发明目的是提供一种直接使用回收的溶媒生产的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂制备方法，在色级，澄清度，纯度等质量指标有很大提高，质量稳定性高、杂质少；制备方法生产成本低，工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在溶解罐中加入头孢哌酮酸、纯化水、溶媒和成盐剂，搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温15～20℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1.5小时，升温至45～50℃真空干燥得到头孢哌酮钠成品；

(2)在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、溶媒，控温40℃搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温40℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1小时，升温至45～50℃真空干燥得舒巴坦钠成品；

(3)将步骤(1)的头孢哌酮钠和步骤(2)的舒巴坦钠送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药按照不同规格分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。

优选地，所述溶媒为通过立体塔板技术制备回收得到。

优选地，所述溶媒为丙酮，乙醇，异丙醇，甲醇中的一种或多种混合。

优选地，步骤(1)中所述溶媒为丙酮，所述头孢哌酮酸与所述丙酮重量比为1:10～20；当塔顶温度稳定在54.0-56.0℃时取样检测塔顶回流冷凝液中丙酮含量，当丙酮纯度≥99.0％，水分≤0.5％，开启采出阀门，缓慢调节采出流量，直至回流比R＝3-4，用接收罐采出。

优选地，步骤(2)中所述溶媒为乙醇，所述舒巴坦酸与所述乙醇重量比为1:10～20；当立体传质塔塔顶温度＜85℃时，从回流管取样口处取样测溶媒含量，当含量≥92.0％，则打开采出阀门，控制回流比为1.5～2，用接收罐采出。

优选地，所述成盐剂为碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或多种混合。

优选地，步骤(1)中所述成盐剂为碳酸氢钠，所述头孢哌酮酸与所述碳酸氢钠重量比为4～6：1。

优选地，步骤(2)中所述成盐剂为醋酸钠，所述头孢哌酮酸与所述碳酸氢钠重量比为1～2：1。

优选地，步骤(3)中所述头孢哌酮钠和所述舒巴坦钠无菌过40～80目筛网后混合。

优选地，步骤(3)中所述头孢哌酮钠和所述舒巴坦钠质量比为1～2:1。

用立体传质塔板新技术制备回收到的溶媒，质量存在色级较低，纯度较高等特点，直接应用于头孢哌酮钠舒巴坦钠产品生产之中，得到的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针产品，质量在色级，澄清度，纯度等质量指标有较大提高，其中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠质量稳定性上也得到很大提高。

实施例1(采用传统技术回收溶媒)

(1)头孢哌酮钠的制备：在溶解罐中加入200kg头孢哌酮酸，200L纯化水，400L的传统技术回收丙酮，加入碳酸氢钠30kg，控温15℃，搅拌溶清后，过滤至结晶罐中，控温18℃，继续加入传统技术回收丙酮3600L进行结晶，0～5℃养晶，过滤，45℃真空干燥得头孢哌酮钠成品。

(2)舒巴坦钠的制备：在溶解罐中加入传统技术回收乙醇800L，200kg舒巴坦酸，200kg醋酸钠，500L传统技术回收乙醇，控温40℃搅拌溶清过滤后，控温40℃条件下，加入传统技术回收乙醇1500L进行结晶，0～5℃养晶，过滤洗涤，45℃干燥得到舒巴坦钠。

(3)无菌头孢哌酮钠舒巴坦钠的混粉制备：将头孢哌酮钠和舒巴坦钠200kg(重量比为1:1)经过无菌过40～80目筛网后接转移至混粉机中进行混合，混合时间为35分钟，无菌混粉间的温度控制在22℃，混粉间的湿度控制在46％。混合结束后在百级层流保护下，分装与灭菌铝瓶中，轧铝盖得到头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉。

(4)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉的制备：西林瓶洗净并经隧道灭菌箱330℃，灭菌时间10min，灭菌后送入分装间，头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉5kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。

(5)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠进行检测。其中，关键质量指标：澄清度0.25号，色级≤3#，头孢哌酮杂质A 0.52％，其它最大单杂0.73％，总杂1.7％。

实施例2(采用传统技术回收溶媒)

(1)头孢哌酮钠的制备：在溶解罐中加入400kg头孢哌酮酸，400L纯化水，600L的传统技术回收丙酮，加入碳酸氢钠70kg，搅拌溶清后，过滤至结晶罐中，继续加入传统技术回收丙酮5000L进行结晶，养晶，过滤，40～50℃干燥得头孢哌酮钠成品。

(2)舒巴坦钠的制备：在溶解罐中加入传统技术回收乙醇800L,200kg舒巴坦酸，200kg醋酸钠，500L传统技术回收乙醇，搅拌溶清过滤后，加入传统技术回收乙醇1500L进行结晶，过滤洗涤，40～50℃干燥得到舒巴坦钠。

(3)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的混粉制备：将头孢哌酮钠与舒巴坦钠按照一定比例(2:1)混粉均匀后，在制剂车间生产线进行不同规格(2.0g)的分装，得到注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

(4)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠进行检测。其中，关键质量指标：澄清度0.25号，色级≤4#，头孢哌酮杂质A 0.58％，其它最大单杂0.70％，总杂1.8％。

对比例1(采用该发明技术回收的溶媒)

(1)头孢哌酮钠的制备：在溶解罐中加入200kg头孢哌酮酸，160L纯化水，300L的该发明技术回收丙酮，加入碳酸氢钠26kg，搅拌溶清后，过滤至结晶罐中，继续加入该发明技术回收丙酮3500L进行结晶，养晶，过滤，干燥得头孢哌酮钠成品。

(2)舒巴坦钠的制备：在溶解罐中加入该发明技术回收乙醇800L,200kg舒巴坦酸，200kg醋酸钠，450L该发明技术回收乙醇，搅拌溶清过滤后，该发明入新技术回收乙醇1500L进行结晶，过滤洗涤，干燥，得到舒巴坦钠。

(3)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备：将头孢哌酮钠与舒巴坦钠按照一定比例(1:1)混粉均匀后，在制剂车间生产线进行不同规格(1.0g)的分装，得到注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

(4)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠进行检测。其中，关键质量指标：澄清度＜0.25号，色级≤2#，头孢哌酮杂质A 0.20％，其它最大单杂0.50％，总杂1.4％。

对比例2(采用该发明技术回收溶媒)

(1)头孢哌酮钠的制备：在溶解罐中加入400kg头孢哌酮酸，400L纯化水，600L的该发明技术回收丙酮，加入碳酸氢钠70kg，搅拌溶清后，过滤至结晶罐中，继续加入该发明技术回收丙酮5000L进行结晶，养晶，过滤，40～50℃干燥得头孢哌酮钠成品。

(2)舒巴坦钠的制备：在溶解罐中加入该发明技术回收乙醇800L,200kg舒巴坦酸，200kg醋酸钠，500L该发明技术回收乙醇，搅拌溶清过滤后，加入该发明技术回收乙醇1500L进行结晶，过滤洗涤，40～50℃干燥得到舒巴坦钠。

(3)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的混粉制备：将头孢哌酮钠与舒巴坦钠按照一定比例(2:1)混粉均匀后，在制剂车间生产线进行不同规格(2.0g)的分装，得到注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

(4)注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠进行检测。其中，关键质量指标：澄清度＜0.25号，色级≤2#，头孢哌酮杂质A 0.22％，其它最大单杂0.43％，总杂1.3％。

与传统技术相比，本发明：所提供的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的药物组合物在色级，澄清度，有关物质上明显得到提高，产品稳定性较好，杂质含量明显降低。

立体传质塔板新技术应用到头孢哌酮及其系列产品中回收溶媒后的质量对比情况(内容包括纯度，色级，澄清度对比)：

表1回收后丙酮的质量对比：

表2回收后乙醇的质量对比：

结论：从上表中可以看出，立体传质塔板新技术应用到头孢哌酮钠舒巴坦钠产品中回收溶媒后，回收丙酮及乙醇的在水分，色级，纯度等质量指标有了明显提高。

将上述实施例和对比例模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、，色级，澄清度、可见异物、不溶性微粒、有关物质等项目，并与0天结果比较。

试验结果见表3所示：

从上述加速试验结果可以看出，采用本发明制得的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化，而传统工艺则发生了显著的变化。头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针的稳定性要高于现有技术。

对本发明其他制剂规格制备的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针也进行了相同的实验，得到的结果与对比例1和对比例2的试验结果相类似，但篇幅所限，本发明不再一一列举。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在溶解罐中加入头孢哌酮酸、纯化水、溶媒和成盐剂，搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温15～20℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1.5小时，升温至45～50℃真空干燥得到头孢哌酮钠成品；

(2)在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、溶媒，控温40℃搅拌溶清后过滤至结晶罐中，控温40℃，加入溶媒进行结晶，0～5℃养晶，过滤，将过滤好的湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1小时，升温至45～50℃真空干燥得舒巴坦钠成品；

(3)将步骤(1)的头孢哌酮钠和步骤(2)的舒巴坦钠送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机将原药按照不同规格分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述溶媒为通过立体塔板技术制备回收得到。

3.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述溶媒为丙酮，乙醇，异丙醇，甲醇中的一种或多种混合。

4.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶媒为丙酮，所述头孢哌酮酸与所述丙酮重量比为1:10～20。

5.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶媒为乙醇，所述舒巴坦酸与所述乙醇重量比为1:10～20。

6.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述成盐剂为碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或多种混合。

7.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述成盐剂为碳酸氢钠，所述头孢哌酮酸与所述碳酸氢钠重量比为4～6：1。

8.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述成盐剂为醋酸钠，所述头孢哌酮酸与所述碳酸氢钠重量比为1～2：1。

9.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述头孢哌酮钠和所述舒巴坦钠无菌过40～80目筛网后混合。

10.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述头孢哌酮钠和所述舒巴坦钠质量比为1～2:1。