CN1582919A - 用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法 - Google Patents

Abstract

一种用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法，属中药制备的技术领域。以沙棘黄酮为活性物质，配以辅料，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，滑石粉，明胶，甘油，水，精炼植物油中的部分，制得片剂或药物胶囊的药用原料，再将该药用原料加工成片剂或充入胶囊，制得同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物。有方法简单，生产设备要求低，生产成本低廉，易于实施的优点。

Description

用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法

                     技术领域

本发明涉及用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法，属中药制备的技术领域。

                     背景技术

沙棘黄酮是从中药材沙棘中，即沙棘叶、沙棘果、沙棘果汁或沙棘油中提取出来的一种活性物质。

现代药理学研究表明，沙棘黄酮分别对心脑血管***、呼吸***、消化***、免疫***的疾病具有良好疗效，见王尚义和郑玉霞等的论文“水浸提沙棘叶总黄酮的工艺”，沙棘，2001，14(2)：27-29、朱万靖和倪佩德等的论文“沙棘果渣中黄酮类化合物最佳提取工艺”，中国油脂，2001，26(1)：35-37、朱万靖倪佩德等的论文“沙棘资源开发与沙棘黄酮提取”，中国油脂，2000，25(5)：46-48、于长青和阳辉文的论文“沙棘油的特性及超临界CO₂提取工艺”，甘肃轻纺科技，1998，(4)：22-27和程体娟，卜积康等的论文“沙棘籽油的保肝作用及其作用机理初探”，中国中药杂志，1994，19(6)：367-370。此外，沙棘黄酮还具有促进新陈代谢、抗肿瘤、保护脏器、抗炎生肌、键脑益智、促进发育和抵抗衰老等作用，见高秀梅和张伯礼等的论文“沙棘油降脂作用实验研究”，天津中药，1997，14(4)：173-174、忻伟钧和陈萍等的论文“醋柳黄酮治疗高脂血症和高粘血症”，新药与临床，1997，16(1)：17-18、中国科学院生物物理研究所的成果“沙棘黄酮”，成果记录号：181349和邹元生的专利，“沙棘油复合胶囊”，专利申请号：98103550，审定公告号：1063959。

                     发明内容

有关沙棘黄酮同时降低高血糖水平、抗糖基化和高甘油三酯水平的药效用途，迄今未见有国内外研究报道。

本发明要解决的技术问题是提出用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法，确切说，是提出用沙棘黄酮制备同时降低高血糖水平和高甘油三酯水平药物的方法。本发明解决上述技术问题的技术方案的特征在于，以沙棘黄酮为活性物质，配以辅料，微晶纤维素(MCC)，羟丙基纤维素(HPC)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，滑石粉，明胶，甘油，水，精炼植物油中的部分，制得片剂或药物胶囊的药用原料，再将该药用原料加工成片剂或充入胶囊，制得同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物。

现详细说明本发明的技术方案。一种用沙棘黄酮制备降血糖和血脂药物的方法，其特征在于，以沙棘黄酮为活性物质，制备药物的型为片剂，具体操作步骤：

第一步  配料

按所需制备药片片数和每片含：沙棘黄酮1份重量，微晶纤维素0.1～0.3份重量，羟丙基纤维素钠0.05～0.2份重量，羧甲基淀粉钠0.01～0.06份重量，滑石粉0.001～0.03份重量的配比配料；

第二步  制备

将沙棘黄酮过筛与微晶纤维素和羟丙基纤维素钠混匀，过筛，再与羧甲基淀粉钠和滑石粉混匀，制得药用原料，药用原料压片，制得所需片数的每片含1份重量沙棘黄酮的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药片。

本发明的技术方案的进一步特征在于，制备药物的剂型为软胶囊，具体操作步骤：

第一步  配料

按所需制备药物胶囊个数和每个药物胶囊含：沙棘黄酮1份重量，精炼植物油0.8～1.2份重量，明胶1份重量，甘油0.55～0.65份重量，水1份重量的配比配料；

第二步  制备

将沙棘黄酮溶于精炼植物油，制得囊心物料，用水、甘油和明胶搅拌溶化后，制得囊壁物料，将囊心物料和囊壁物料放入胶囊机中，制得所需个数的每个含沙棘黄酮1份重量的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物胶囊。

本发明的优点是方法简单，生产设备要求低，生产成本低廉，易于实施，原料活性物质为沙棘黄酮，是一种纯天然物质。

                    具体实施方式

所有实施例按上述的制备方法的操作步骤操作。

实施例1

第一步，按所需制备药片片数为1000片，每片含沙棘黄酮0.1g，微晶纤维素0.03g，羟丙基纤维素钠0.02g，羧甲基淀粉钠0.006g，滑石粉0.003g的配比配料；

第二步，将沙棘黄酮与微晶纤维素和羟丙基纤维素混匀，再与羧甲基淀粉钠和滑石粉混匀，压片，制得1000片每片含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药片。

实施例2

第一步，按所需制备药片片数为1000片，每片含沙棘黄酮0.1g，微晶纤维素0.02g，羟丙基纤维素钠0.0125g，羧甲基淀粉钠0.0035g，滑石粉0.0015g的配比配料；

第二步、按常规方法将沙棘黄酮与微晶纤维素和羟丙基纤维素混匀，再与羧甲基淀粉钠和滑石粉混匀，压片，即可制得1000片每片含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药片。

实施例3

第一步，按所需制备药片片数为1000片，每片含沙棘黄酮0.1g，微晶纤维素0.01g，羟丙基纤维素钠0.005g，羧甲基淀粉钠0.001g，滑石粉0.0001g的配比配料；

第二步，将沙棘黄酮与微晶纤维素和羟丙基纤维素混匀，再与羧甲基淀粉钠和滑石粉混匀，压片，制得1000片每片含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药片。

实施例4

第一步，所需制备药物胶囊个数为1000粒，每粒药物胶囊含：沙棘黄酮0.1g，精炼植物油0.12g，明胶0.1g，甘油0.065g，水0.1g的配比配料；

第二步，将沙棘黄酮溶于精炼植物油，制得囊心物料，将甘油和水加热至70-80℃，加入明胶，搅拌溶化后，制得囊壁物料，将囊心物料和囊壁物料放入胶囊机中制备，制得1000粒每粒含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物胶囊。

实施例5

第一步，所需制备药物胶囊个数为1000粒，每粒药物胶囊含沙棘黄酮0.1g，精炼植物油0.1g，明胶0.1g，甘油0.06g，水0.1g的配比配料；

第二步，将沙棘黄酮溶于精炼植物油，制得囊心物料，将甘油和水加热至70-80℃，加入明胶，搅拌溶化后，制得囊壁物料，将囊心物料和囊壁物料放入胶囊机中制备，制得1000粒每粒含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物胶囊。

实施例6

第一步，所需制备药物胶囊个数为1000粒，每粒药物胶囊含沙棘黄酮0.1g，精炼植物油0.08g，明胶0.1g，甘油0.055g，水0.1g的配比配料；

第二步，将沙棘黄酮溶于精炼植物油，制得囊心物料，将甘油和水加热至70 80℃，加入明胶，搅拌溶化后，制得囊壁物料，将囊心物料和囊壁物料放入胶囊机中制备，制得1000粒每粒含沙棘黄酮0.1g的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物胶囊。

动物试验，考察沙棘黄酮降血糖和甘油三酯的功效：

1、将体重约25g的雄性昆明种小鼠，适应性喂养3天后按小鼠体重180mg/kg的剂量腹腔注射四氧嘧啶。  72小时后测定禁食血清葡萄糖(以下简称为血糖)值。挑选血糖值高于14mmol/L的小鼠，组成阳性对照组、阳性给药对照组、沙棘黄酮治疗组(分为低、中、高三个剂量组)，各组间血糖值差异小于1.1mmol/L。另设正常对照组，以上各组均为12只小鼠。阳性给药对照按100mg/kg剂量，每日一次性灌喂对照药物-降糖灵，沙棘黄酮治疗组分别按50mg/kg、100mg/kg和150mg/kg低、中、高三个剂量，每日一次性灌喂沙棘黄酮，连续灌喂18天，阳性对照与正常对照，每日一次性灌喂等量蒸馏水。

试验开始记为零时，每6天检测空腹血糖水平。

结果显示：试验各组血糖水平与阳性对照相比，低剂量治疗组：18天时，降糖幅度为38.04％，(P＜0.05)。中剂量治疗组：12和18天时，降糖幅度分别为36.19％(P＜0.01)和36.91％(P＜0.05)。高剂量治疗组：6、12和18天时，降糖幅度分别为45.06％、46.34％和61.16％，(P均＜0.01)。与阳性给药对照组比较，低、中剂量与对照药物降糖灵的治疗效果之间无显著性差异，高剂量较对照药物降糖灵可显著提高约17％的降糖幅度。见表一。

2、在测定血糖水平的同时，分析高剂量治疗组和阳性对照组小鼠的胰岛素敏感指数和甘油三酯水平。18天时，阳性对照组小鼠的胰岛素敏感指数为-7.00±0.30，阳性给药对照组小鼠的胰岛素敏感指数为-6.59±0.61。高剂量治疗组小鼠的胰岛素敏感指数为-6.27±0.41，后者比阳性对照提高了10.42％，比阳性给药对照组的降糖灵提高了4.85％。分析结果表明沙棘黄酮有增强高血糖病理状态下胰岛素释放的趋势，显著改善胰岛素的敏感指数。阳性对照组小鼠的甘油三酯值为1.75±0.42mmol/L，阳性给药对照组为1.64±0.52，后者与阳性对照之间无显著性差异，高剂量治疗组小鼠的甘油三酯值为1.39±0.16mmol/L，比阳性对照下降了20.57％，比阳性给药对照下降14.79％。分析结果表明沙棘黄酮能降低甘油三酯的水平。见表

3、将体重253.07±16.17g的正常雄性SD大鼠，适应性饲养5天，禁食10小时后，用柠檬酸缓冲液(pH4.6)配制的4％链脲佐菌素(STZ)溶液，按57mg/kg剂量，腹腔注射，制备高血糖大鼠。96小时后，尾静脉采血，测定禁食6小时后的空腹血糖值，挑选空腹血糖值大于15.00mmol/L的，随机组成阳性对照组、阳性给药对照组、治疗组，每组12只大鼠。各组间的血糖差异小于0.1mmol/L。另设一正常对照组。

治疗组给以150mg/kg剂量的沙棘黄酮，阳性给药对照组给以200mg/kg剂量的二甲双胍，每天一次性灌胃，阳性对照组和正常对照组每天一次性灌胃等体积的蒸馏水。连续4周。每周检测血糖一次。

结果显示：灌胃1、2、3和4周后，治疗组大鼠的血糖值都显著地低于阳性对照组大鼠的血糖值，降糖幅度逐周递增，分别为5.66％(P＜0.05)、14.86％(P＜0.01)、16.68％(P＜0.05)、23.33％(P＜0.01)，且优于阳性给药对照组的二甲双胍降糖效果，二甲双胍降糖的最高值为15.84％(P＜0.05)。见表三。

4、为确定沙棘黄酮有效降糖的稳定性，在测定沙棘黄酮降低链脲佐菌素致大鼠高血糖水平的同时，测定了可反映2～3周血糖稳定性的指标血清果糖胺，结果显示，与二甲双胍相比，沙棘黄酮可降低血清果糖胺水平11.69％(P＜0.05)。

5、4周时对链脲佐菌素致高血糖的大鼠进行甘油三酯的测定，结果与前一致。与二甲双胍相比，沙棘黄酮可有效地同时降低参试大鼠的甘油三酯水平，降幅为36.50％(P＜0.05)。

综上，(1)每天一次性灌喂50～150mg/kg剂量的沙棘黄酮，连续18天，能有效地降低四氧嘧啶致高血糖小鼠的高血糖水平和提高四氧嘧啶致高血糖小鼠的胰岛素敏感指数；每天一次性灌喂150mg/kg剂量的沙棘黄酮，连续28天，能有效地降低链脲佐菌素致高血糖SD大鼠的高血糖和果糖胺水平。

(2)每天一次性灌喂50～150mg/kg剂量的沙棘黄酮，连续18天，还能在降低高血糖水平的同时，降低甘油三酯的水平和提高受试动物的抗氧化能力。

结论：在二种不同的高血糖动物试验证明，本发明方法制备的沙棘黄酮药物能同时有效降低受试的高血糖小鼠和大鼠的高血糖水平和高甘油三酯水平。

表一、沙棘黄酮对四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血清葡萄糖的影响

组别         剂量          小鼠                 血清葡萄糖(mmol/L)

             (mg/kg)       (只)      0d               6d                12d              18d

正常         等量蒸馏水    8         9.63±0.63       9.53±3.12        10.08±0.87      8.43±1.31

阳性对照     等量蒸馏水    8         25.50±7.45      22.68±8.69       28.98±6.65      36.35±11.20

阳性给药     100           8         25.41±8.21      15.52±7.28^*     18.96±6.12^*   17.06±7.56^**

低剂量       50            10        25.33±9.12      20.12±10.68      19.39±11.86     22.52±14.23^*

中剂量       100           10        25.36±9.15      21.69±8.60       18.49±7.47^**   22.93±10.98^*

高剂量       150           10        25.11±7.17      12.46±4.09^**    15.55±4.59^**   14.12±5.77^**

^*P＜0.05，^**P＜0.01与阳性对照相比。

表二、沙棘黄酮对四氧嘧啶致高血糖小鼠血脂的影响

组别         剂量             胆固醇          甘油三酯

             (mg/kg)          (mmol/L)        (mmol/L)

  正常       等量蒸馏水       2.92±0.47      1.16±0.22^**

阳性对照     等量蒸馏水       3.53±0.81      1.75±0.42

阳性给药     100              3.21±0.60      1.64±0.52

高剂量       150              3.08±0.76      1.39±0.16^*

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与阳性对照相比。

表三、沙棘黄酮对链脲佐菌素致高血糖大鼠血清葡萄糖的影响

组别         大鼠数                        血清葡萄糖(mmol/L)

              (只)       0周              1周              2周             3周              4周

正常          10         5.81±0.23       5.78±0.22       5.77±0.44      5.71±0.47       5.73±0.67

阳性对照      10         27.29±1.58      27.74±1.65      31.15±3.18     30.93±5.12      30.95±2.61

阳性给药      11         27.25±2.70      27.01±2.24      29.21±2.63     26.03±5.61^*    28.70±1.87^*

高剂量        11         27.24±1.71      26.17±2.11^*    26.52±4.38^**  25.77±5.45^*    23.73±7.55^**

*P＜0.05，**P＜0.01与阳性对照相比。

Claims (3)

1.一种用沙棘黄酮制备降血糖和甘油三酯药物的方法，其特征在于，以沙棘黄酮为活性物质，配以辅料，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，滑石粉，明胶，甘油，水，精炼植物油中的部分，制得片剂或药物胶囊的药用原料，再将该药用原料加工成片剂或充入胶囊，制得同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物。

2.根据权利要求1所述的制备药物的方法，其特征在于，制备药物的型为片剂，具体操作步骤：

第一步  配料

按所需制备药片片数和每片含：沙棘黄酮1份重量，微晶纤维素0.1～0.3份重量，羟丙基纤维素钠0.05～0.2份重量，羧甲基淀粉钠0.01～0.06份重量，滑石粉0.001～0.03份重量的配比配料；

第二步  制备

将沙棘黄酮过筛与微晶纤维素和羟丙基纤维素钠混匀，过筛，再与羧甲基淀粉钠和滑石粉混匀，制得药用原料，药用原料压片，制得所需片数的每片含1份重量沙棘黄酮的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药片。

3.根据权利要求1所述的制备药物的方法，其特征在于，制备药物的剂型为软胶囊，具体操作步骤：

第一步  配料

按所需制备药物胶囊个数和每个药物胶囊含：沙棘黄酮1份重量，精炼植物油0.8～1.2份重量，明胶1份重量，甘油0.55～0.65份重量，水1份重量的配比配料；

第二步  制备

将沙棘黄酮溶于精炼植物油，制得囊心物料，用水、甘油和明胶搅拌溶化后，制得囊壁物料，将囊心物料和囊壁物料放入胶囊机中，制得所需个数的每个含沙棘黄酮1份重量的同时降低高血糖水平和高血脂水平的药物胶囊。