CN1566087A - 一种氨基酸螯合铁及其制剂和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨基酸螯合铁,其结构中包含被氨基酸配体螯合的铁离子以及由甘氨酸和硫代氨基酸组成的氨基酸配体,并涉及所述氨基酸螯合铁的口服片剂,还涉及氨基酸螯合铁的应用。氨基酸螯合铁主要用于治疗铁缺乏症,并可辅助治疗与铁有关的其它疾病如缺铁性贫血,并且安全,有效,无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸螯合铁及其制剂和应用,具体的说是涉及一种以甘氨酸和硫代氨基酸作为配体的氨基酸螯合铁及其制剂和应用。
技术背景
目前,氨基酸螯合物一般是通过α-氨基酸和正二价(或更高)的金属离子反应生成一个稳定的杂环结构。在这样的反应中,金属离子的正电荷被α-氨基酸中羧基或氨基所带的孤对电子中和。
通常,螯合物的传统定义是金属离子通过化学键与一个或多个配体形成的杂环结构。依据这个定义,螯合物是通过离子键、共价键或配位键中和带二价正电荷的金属离子的电荷的。在相对现代的定义中,螯合物是金属离子通过配位键与带孤对电子的配体形成的环状结构。总之,螯合物是金属离子与配体形成的杂环结构。
螯合物的结构由合成时的条件决定。螯合反应必须在适宜的条件下进行,特别是在现代的定义中。这些适宜的条件包括配体和金属离子的摩尔比例,反应时水溶液的pH值和反应物的溶解性。通常,将反应物溶解在溶液中,以离子态或适当的电子排列发生螯合反应,在配体与金属离子间形成配位键和/或离子键。
通过比较红外光谱中化学键的位移或由化学键引起的光谱吸收带,可以确认生成的螯合物,同时可以将螯合物与其它混合物区分开来。在供给矿物营养方面,有两种螯合产品经常使用。一种是金属蛋白盐,美国食品管理协会定义这种产品是氨基酸的可溶性盐与/或部分水解蛋白发生螯合作用的结果。这是一种特殊的金属蛋白盐,如铜蛋白盐、铁蛋白盐等。
美国食品管理协会也明确了氨基酸螯合物的定义。氨基酸螯合物是可溶性的金属盐中的金属离子与氨基酸反应生成的,在该反应中1摩尔的金属离子与1-3(最好是2)摩尔氨基酸形成配位键。水解氨基酸的摩尔质量要接近150,反应生成螯合物的摩尔质量不能超过800。这种类型的物质就是螯合物,如氨基酸螯合铁、氨基酸螯合铜、氨基酸螯合钙等。
通过正确的方法合成的氨基酸螯合物是一种稳定的化合物,其中金属离子与α-氨基酸中羧基的氧原子和α-氨基形成一个或多个五元环结构。这样的五元环结构由金属原子、羧基的氧原子、羧基的碳原子、α-碳原子和α-氨基的氮原子构成。这个结构与配体和金属的摩尔比例、羧基的氧原子是否与金属离子形成配位键或离子键有关。通常,配体与金属的摩尔比例至少是1∶1,最佳比例是2∶1;但在特定的条件下,可以达到3∶1,甚至4∶1。典型代表:氨基酸螯合物中配体与金属的比率是2∶1
其中,M代表金属离子。
在上述的化学式中,虚线代表配位键、共价键或离子键;实线代表共价键或配位键(即:金属与α-氨基间的化学键)。当R取代基是H时,氨基酸是甘氨酸,是结构最简单的氨基酸。R也可以是其他二十多种氨基酸的取代基或是蛋白质水解产生的其他氨基酸的取代基。当R是-CH2-CH2-S-CH3时,硫代氨基酸是蛋氨酸;当R是-CH2-SH时,硫代氨基酸是半胱氨酸。而且,两分子的半胱氨与二个硫化氢反应生成胱氨酸。虽然侧链有所不同,但所有的氨基酸中羧基的氧原子和α-氨基的氮原子有相同的排布结构,均可于与金属离子发生作用。换而言之,不同的化合物中的螯合环存在相同的原子构成。
氧化态的金属通过螯合作用形成化学键。例如:氨基酸的α-氨基中的氮原子提供形成化学键所需中的电子,这些电子占据金属离子d轨道形成配位键。因此,一个正二价的金属离子可以通过螯合作用形成四个化学键。这样,螯合物中达到电平衡,金属原子的电荷为零(包括整个分子电荷也为零)。按以前的理论,金属离子可以与羧基的氧原子形成配位键或离子键。但是事实上,金属离子只与氨基酸的α-氨基形成配位键。
氨基酸螯合物的结构、化学性质和生物活性在文献中均有记载。例如:Ashmead等著的《螯合矿物营养学》(1982)Chas.C.Thomas发行;Ashmead等著《金属离子的肠吸收》(1985)Chas.C.Thomas发行;Ashmead等著《含有氨基酸螯合物的可食叶茎植物》(1986)诺伊斯出版;美国专利号为4,020,158;4,167,564;4,216,143;4,216,144;4,599,152;4,774,089;4,830,716;4,863,898等。而且,含有维他命和氨基酸螯合物的增强***已获得美国专利,专利号4,725,427。
一方面,在矿物营养领域,氨基酸螯合物可以象普通的氨基酸一样被动物体内的小肠上皮粘膜细胞或植物细胞主动吸收。另一方面,在动物的营养结构中,氨基酸螯合物中的矿物质是以氨基酸为载体被主动吸收的。因此,有效避免了离子活性空间竞争和抑制特定矿物营养物质活性的相关问题。
铁是人体必需的化学元素之一。它是人体许多生理过程中不可缺少的物质,也是血红蛋白的核心部分,在组织呼吸、生物氧化过程中起着极为重要的作用。铁与原卟啉结合成血红素,血红素与珠蛋白结合成血红蛋白肌红蛋白和细胞中许多有重要功能的酶,如细胞色素C、细胞色素氧化酶、细胞色素还原酶、过氧化物酶、过氧化氢酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶等,均含有与蛋白质结合的铁。正常成人体内铁的总量约为2~4克,或男子约50毫克/公斤,女子约35毫克/公斤,其中2/3~4/5为血红蛋白铁,其余均为贮存铁。人对铁的需要量因年龄和生理状况而不同。一个正常的男子或绝经后的妇女,每天从食物中吸取的铁只需补充每天所***或丧失极微量的铁,平均约1毫克。但在生长发育时期的婴儿、儿童、青少年和育龄妇女,对铁的需要量都要多些。从肠道吸收进入血浆的铁,或从红细胞破坏释放出来的铁,在血浆铜蓝蛋白的催化下变成Fe3+,才能与血浆转铁蛋白结合,然后被输送至骨髓中幼红细胞或其他各需铁组织。缺铁在人群中的发病率较高,有人统计在发展中国家高达90%以上。缺铁可使人疲乏、无力、注意力不集中、失眠、食欲不振、皮肤、毛发干燥、无光泽并可导致缺铁性贫血、抵抗力下降、易患感染、影响儿童智力和脑的发育、免疫力低下。其中,缺铁性贫血最为常见,尤其是婴幼儿和生育期妇女,据世界卫生组织报道,全球大约有21.5亿人患铁缺乏症,其中成年男性发病率为11%,女性为20%以上,孕妇为40%,儿童高达50%,发展中国家发病率更高,印尼、泰国、智利小儿发病率高达30-90%,在我国铁缺乏发生率也很高,儿童占30-41.3%,月经期妇女占41.3%,孕妇高达66.27%。
基于现有的技术,合成一种比现有的无机铁化合物更稳定的、具有更强生物活性的有机铁化合物是非常必要的。而且,合成一种通过螯合作用形成的含有亚铁离子、甘氨酸和硫代氨基酸的含铁化合物,使化合物中铁的质量比例易于控制,同时能使铁可轻易的被特定的组织和器官利用,更加能够满足广大临床的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有不同氨基酸,即甘氨酸和硫代氨基酸的氨基酸配体与金属铁的摩尔比例为1∶1-2∶1的氨基酸螯合铁。
本发明的另一目的在于提供上述氨基酸螯合铁化合物的药物制剂如口服片剂。
本发明的目的还在于为人或动物提供一种稳定的、高生物活性的含铁物质,用于治疗铁缺乏症或缺铁导致的其他疾病特别是缺铁性贫血(IDA)。
本发明的目的是这样实现的:
一种氨基酸螯合铁,其结构中包含被氨基酸配体螯合的铁离子以及由甘氨酸和硫代氨基酸组成的氨基酸配体,其特征在于它是由含铁化合物、硫代氨基酸和甘氨酸在水溶液中反应生成的,其中铁的质量百分比是12~47%,氨基酸配体与铁离子的摩尔比为1∶1-2∶1,氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为1∶6-6∶1。
在本发明中,螯合物指金属离子与配体通过化学键形成的杂环化合物。羧基中的氧原子可能形成配位键、共价键或离子键。但是α-氨基只能形成典型的配位键。
氨基酸配体可以在两种氨基酸与铁离子反应之前混合,或与铁离子反应的同时混合,也可以在一种氨基酸与铁离子反应后再加入另一种氨基酸混合反应。
在本发明中,硫代氨基酸优选蛋氨酸,半胱氨酸或胱氨酸。最优选的是D-蛋氨酸、L-蛋氨酸或它们的混合物。
在本发明中,含铁化合物优选硫酸亚铁、氯化亚铁或它们的混合物。最优选的是硫酸亚铁。
进一步的,在本发明中,氨基酸螯合铁的氨基酸配体与铁离子的摩尔比为2∶1。
上述氨基酸螯合铁的配体与铁离子的摩尔比为2∶1时,其中铁的质量百分比优选是15~30%,最优选的是18~27%。
上述氨基酸螯合铁的配体与铁离子的摩尔比为2∶1时,其中氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比优选为2∶3~6∶1,更优选为5∶4~5∶2,最优选的为5∶4或5∶2。
同样的,在本发明中,氨基酸螯合铁的氨基酸配体与铁离子的摩尔比为1∶1。
上述氨基酸螯合铁的配体与铁离子的摩尔比为1∶1时,其中铁的质量百分比优选是24~45%,最优选的是30~42%。
上述氨基酸螯合铁的配体与铁离子的摩尔比为1∶1时,其中氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比优选为2∶3~6∶1,更优选为5∶4~5∶2,最优选的为5∶4或为5∶2。
一种氨基酸螯合铁口服片剂,该制剂由氨基酸螯合铁为主要活性成分制备而成。
一种氨基酸螯合铁作为有效成分的铁缺乏症治疗剂。使用氨基酸螯合铁可以满足生命体对铁的需求,从而确保其健康发展。
一种氨基酸螯合铁作为有效成分的缺铁性贫血(IDA)治疗剂。
本发明与现有技术相比,氨基酸螯合铁是铁与氨基酸合成的有机铁化合物,它结构稳定、生物活性和生物利用度高,极易被人体吸收,吸收率高达90%以上。它使用多种氨基酸作为氨基酸螯合物的配体,由于不同的氨基酸的分子量不同,增加或减少氨基酸可以调整金属离子的质量百分比。例如,希望金属离子的质量百分比较高,可提高反应中甘氨酸的使用量(甘氨酸是分子量最小的氨基酸),并同时选择分子量较小的硫代氨基酸如半胱氨酸。如果希望金属离子的质量百分比较低,可减少反应中甘氨酸的使用量。另外,对铁离子来说,使用硫代氨基酸作为配体也具有一定的优点。这些优点在专利号为4,863,898,的美国专利中有记载,所有的理论均有证据证实。其中特别是蛋氨酸有助伤口、生殖器官、肝脏的健康,而半胱氨酸对大脑反射作用有益。本发明的氨基酸螯合铁主要用于治疗铁缺乏症,并可辅助治疗与铁有关的其它疾病如缺铁性贫血,并且无毒副作用。是一种安全,有效的补铁药品。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明
实施例1
铁缺乏及补充对7-12岁儿童智力及脑功能影响的研究7-12岁儿童按性别、年龄、身高、体重、家庭经济收入及父母文化程度等进行配对,分为缺铁补铁组35人(膳食外服用氨基酸螯合铁),缺铁组35人(即安慰剂组),另设正常对照组30人。根据IDA诊断标准,6-14岁儿童血红蛋白(Hb)<120g/L,红细胞内游离原卟啉(FEP)>500μg/L,血清铁蛋白(SF)<16μg/L3个月后,三组人群上述三个指标的变化:
N/人 | Hb/(g/L) |
使用前 | 使用后 | ||
补铁组 | 35 | 105.80±3.27 | 124.40±3.71 |
安慰剂组 | 35 | 104.90±4.61 | 112.90±4.30 |
正常组 | 30 | 120.49±4.29 | 123.20±3.84 |
N/人 | FEP/(μg/L) | ||
使用前 | 使用后 | ||
补铁组 | 35 | 771.40±21.14 | 422.80±11.20 |
安慰剂组 | 35 | 748.00±24.56 | 533.00±11.32 |
正常组 | 30 | 354.79±11.46 | 341.80±9.56 |
N/人 | SP/(μg/L) | ||
使用前 | 使用后 | ||
补铁组 | 35 | 13.32±1.56 | 36.95±1.76 |
安慰剂组 | 35 | 11.70±1.70 | 12.53±1.92 |
正常组 | 30 | 57.99±1.46 | 37.59±1.96 |
N/人 | 智商 | ||
使用前 | 使用后 | ||
补铁组 | 35 | 95.51±8.47 | 101.22±8.86 |
安慰剂组 | 35 | 97.12±8.92 | 97.11±9.51 |
正常组 | 30 | 99.48±8.39 | 100.24±8.54 |
结论:
经3个月补铁后,补铁组实验前后智商存在显著性差异,具体反映在儿童的视觉记忆、有意记忆、语言推理及数量推理四方面有明显改善。视觉记忆及有意义记忆是对儿童注意力的反映,而语言推理和数量推理则反映儿童信息接受及加工处理的能力。综上,说明氨基酸螯合铁可改善IDA儿童的认知功能,有利于儿童智力发育。
实施例2
氨基酸螯合铁口服片剂750mg/片:
氨基酸螯合铁 120mg
抗坏血酸维生素C 160mg
维生素B12 10mg
氨基酸 155mg
内源因素 2mg
甲基纤维素 200mg
硬脂酸镁 7.5mg
微晶纤维素 50mg
米粉 45.5mg
制法:将氨基酸螯合铁、抗坏血酸维生素C、维生素B12、氨基酸、内源因素、甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素和米粉充分混合以后,加入适量的无水乙醇湿混后,制粒,干燥、整粒压片。
实施例3
40.5克硫酸亚铁、19克半胱氨酸和23克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成59克氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,铁的理论质量百分比为25.3%,甘氨酸与半胱氨酸的摩尔比约为5∶4。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是18.1%。
实施例4
34克氯化亚铁、40克胱氨酸和20克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,铁的理论质量百分比为24.1%,甘氨酸与胱氨酸的摩尔比约为1∶1。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比16%。
实施例5
40.5克硫酸亚铁、31克半胱氨酸和18克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,铁的理论质量百分比为26.6%,甘氨酸与半胱氨酸的摩尔比约为2∶3。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是18.2%。
实施例6
40.5克硫酸亚铁、62克蛋氨酸和3克甘氨酸在温度摄氏80度的加适量抗氧化剂的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,甘氨酸与蛋氨酸的摩尔比约为1∶6,并测得铁的质量百分比是14.2%。
实施例7
40.5克硫酸亚铁、3克胱氨酸和18克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,铁的理论质量百分比为41.7%,甘氨酸与胱氨酸的摩尔比约为6∶1。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是24.3%。
实施例8
40.5克硫酸亚铁、6克蛋氨酸和15克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,铁的理论质量百分比为40.2%,甘氨酸与蛋氨酸的摩尔比约为5∶2。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是22%。
实施例9
40.5克硫酸亚铁、9克半胱氨酸和11克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,铁的质量百分比为20.5%,甘氨酸与半胱氨酸的摩尔比约为5∶4。
实施例10
34克氯化亚铁、20克胱氨酸和10.12克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,甘氨酸与胱氨酸的摩尔比约为1∶1,并测得铁的质量百分比24.3%。
实施例11
40.5克硫酸亚铁、15克半胱氨酸和9.38克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,铁的理论质量百分比为36.4%,甘氨酸与半胱氨酸的摩尔比约为2∶3。因为有硫酸根的存在,测得铁的质量百分比是22%。
实施例12
34克氯化亚铁、31克蛋氨酸和1克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为1∶1,甘氨酸与蛋氨酸的摩尔比约为1∶6,并测得铁的质量百分比是18.6%。
实施例13
40.5克硫酸亚铁、7克胱氨酸和36克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,铁的理论质量百分比为29.1%,甘氨酸与胱氨酸的摩尔比约为6∶1。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是21%。
实施例14
40.5克硫酸亚铁、12克蛋氨酸和30克甘氨酸在温度摄氏80-100度的水溶液中反应30分钟后,即生成的一种氨基酸螯合铁。其中配体与金属的摩尔比约为2∶1,铁的理论质量百分比为27%,甘氨酸与蛋氨酸的摩尔比约为5∶2。因为有硫酸根,测得铁的质量百分比是18.8%。
Claims (21)
1、一种氨基酸螯合铁,其结构中包含被氨基酸配体螯合的铁离子以及由甘氨酸和硫代氨基酸组成的氨基酸配体,其特征在于它是由含铁化合物、硫代氨基酸和甘氨酸在水溶液中反应生成的,其中铁的质量百分比是12~47%,氨基酸配体与铁离子的摩尔比为1∶1-2∶1,氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为1∶6-6∶1。
2、根据权利要求1所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于硫代氨基酸是蛋氨酸,半胱氨酸或胱氨酸。
3、根据权利要求1或2所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸螯合铁中的硫代氨基酸是D-蛋氨酸、L-蛋氨酸或它们的混合物。
4、根据权利要求1所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于含铁化合物为硫酸亚铁、氯化亚铁或它们的混合物。
5、根据权利要求1或4所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于含铁化合物为硫酸亚铁。
6、据权利要求1所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体与铁离子的摩尔比为2∶1。
7、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于铁的质量百分比是15~30%。
8、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于铁的质量百分比是18~27%。
9、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为2∶3~6∶1。
10、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶4~5∶2。
11、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶4。
12、根据权利要求1或6所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶2。
13、根据权利要求1所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体与铁离子的摩尔比为1∶1。
14、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于铁的质量百分比是24~45%。
15、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于铁的质量百分比是30~42%。
16、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为2∶3~6∶1。
17、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶4~5∶2。
18、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶4。
19、根据权利要求1或13所述的一种氨基酸螯合铁,其特征在于氨基酸配体中甘氨酸与硫代氨基酸的摩尔比为5∶2。
20、一种氨基酸螯合铁口服片剂,为主要活性成分制备而成。
21、一种氨基酸螯合铁作为有效成分的铁缺乏症治疗剂。
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