CN1554767A - 手性药物中间体（r）-2-卤代-1-（取代苯基）乙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了手性药物中间体(R)－2－卤代－1－(取代苯基)乙醇的制备方法，其反应式如右式，式中，X为Cl、Br或I；Y为Cl、Br、F、NO2、O Me、OH、OCH2C6H5中的相同或不同种取代基；n＝1～2；其操作步骤如下：把酵母、葡萄糖和溶剂按重量比1∶0～5∶10～50混合，在每100克上述混合物中加入底物2－卤代－1－(取代苯基)乙酮0.8～2mmol，反应1～10天，反应温度范围为1～50℃，所得产物用硅藻土过滤，滤液经萃取、干燥，得到初产品，再经过重结晶得到产物手性药物中间体(R)－2－卤代－1－(取代苯基)乙醇。
Description
技术领域
本发明要求保护的技术方案涉及非环原子上连接羟基的单环不饱和化合物的制备方法，具体地说是手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法。
背景技术
福莫特罗，化学名称为3-甲酰胺基-4-羟基-α-[N-[1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基]胺基甲基]苄醇，是一种长效β2受体激动药，作用迅速，并有明显的抗炎作用，可作为快速缓解药物，对轻、中度哮喘有效，与糖皮质激素合用，可加强其抗炎作用，用于重度哮喘，且呈剂量依赖关系。它的结构式如下：
该化合物共有两个手性中心(即以上结构式中所标示的1和2)，所以一共有(R，R)，(S，S)，(R，S)，(S，R)4种异构体。4种异构体均已合成，并在猪的气管进行活性测试。研究表明，1号手性碳原子的R构型是该化合物的主要有效成分。4种构型药效顺序为：(R，R)＞＞(R，S)＝(S，R)＞(S，S)。(R，R)异构体的药效为(S，S)异构体的1000倍。
WO 00/21487介绍了利用手性中间体(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇得到的相应环氧化合物，与另一中间体N-(1-苯乙基)-N-(P-甲氧基)-2-丙基)胺反应，获得非对映异构的福莫特罗的前体，再用酒石酸或苦杏仁酸拆分光学纯的福莫特罗的前体，最终制得福莫特罗。这种方法较其他已知方法要简便得多，并且有较好的产率和光学纯度。然而，这种方法的关键是手性中间体(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇的制备。WO 00/21487中披露利用氨基醇为催化剂，用硼烷(BH3)为还原剂，还原-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮，得福莫特罗的手性中间体(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇。这种方法的催化剂合成复杂，成本特别高，反应所需的还原剂硼烷(BH3)易挥发、价格高，反应条件苛刻，催化剂的回收复杂，给大规模的工业化生产造成污染；CN 1063422C和CN 1359887A公开了以外消旋的2-卤代-1-(取代苯基)乙醇与邻苯二甲酸酐反应所得产物，再采用光活性有机碱作为拆分剂，得旋光性中间物，最后进行水解或醇解得到光活性的化合物2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的方法，该方法需从外消旋的原料入手经三步反应才得产物，收率低，同时在拆分中还需要价格较高的生物碱、多种溶剂和试剂，增加了生产的成本，同时还有50％的无效体(另一对映体)及部分副产物需排除，从而造成环境污染。另外在这两篇专利文献的实施例中均未涉及化合物(R)-2-卤代-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种工艺简单、无污染、价格低廉的利用酵母催化还原制备手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的方法。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：
本发明手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法的反应式如下：
式中，X为Cl、Br或I；Y为Cl、Br、F、NO2、OMe、OH、OCH2C6H5中的相同或不同种取代基；n＝1～2；
本发明手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法的操作步骤如下：
把酵母、葡萄糖和溶剂按重量比1∶0～5∶10～50混合，在每100克上述混合物中加入底物2-卤代-1-(取代苯基)乙酮0.8～2mmol，反应1～10天，反应温度范围为1～50℃，所得产物用硅藻土过滤，滤液经萃取、干燥，得到初产品，再经过重结晶得到产物手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇，其中过滤、萃取、干燥和重结晶是化合物制备中常用的操作方法。
所用的酵母为鲜酵母或干酵母；所用的底物为2-卤代-1-(取代苯基)乙酮，其中，卤代为氯代、溴代或碘代；取代苯基中的取代基为Cl、Br、F、NO2、OMe、OH、或OCH2C6H5中的相同或不同的1～2种；用的溶剂为水、乙醇、甲醇、氯仿、苯、甲苯、石油醚、二甲基甲酰胺或pH＝5的缓冲溶液。其中缓冲溶液的配置方法是业内通用的。
本发明的有益效果是：与WO 00/21487、CN 1063422C和CN 1359887A所报道的方法相比较，本发明方法的优点如下：①价格低廉首先酵母廉价，其价格不到WO 00/21487中所用催化剂氨基醇的几万分之一；同时反应不需要用易挥发、价格高的硼烷(BH3)，在用水溶剂时只需加入少量廉价的碳源，如蔗糖或葡萄糖，作为辅助底物即可；②还原的立体选择性高、副反应少、产物单一，所得产物的对映过量值-ee值在98％--80％；③反应条件比较温和，一般pH为5～8，反应温度为0～50℃，这样的条件下可以减少不必要的副反应发生，如分解、异构、消旋及重排反应；④酵母为环境友好的催化剂，它自身无毒、可食用，反应完成后可降解，所用溶剂可为水，既无污染又价格低廉；⑤工艺简单，只将所用原料混合振荡即可，并且不用回收，排放后不会造成环境污染。
具体实施方式
实施例1
在250ml三口瓶中加入20克鲜酵母、20克葡萄糖和200ml水，置于振荡器中恒温振荡半小时后，加入2mmol 2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮，反应5天后，加入10克硅藻土，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得到初产品，重结晶得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇0.1g，产率为25％，测ee值为82％。
实施例2
在250ml三口瓶中加入10克干酵母、20克葡萄糖和200ml乙醇或甲醇，置于振荡器中恒温振荡半小时后，加入2mmol 2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮，反应1天后，加入10克硅藻土，过滤，滤液用***萃取3次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得到初产品，重结晶得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-氯-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇，产率为50％，测ee值为91％。
实施例3
在250ml单口瓶中加入140.3ml甲苯、3.5克干酵母和1mmol 2-碘-1-(4-甲氧基-3-溴苯基)乙酮，搅拌下向其中滴入5ml蒸馏水，搅拌反应12小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-碘-1-(4-甲氧基-3-溴苯基)乙醇，产率60％，测ee值为84％。
实施例4
在250ml单口瓶中加入100ml二甲基甲酰胺、2克干酵母和1mmol 2-溴-1-(4-氯-3-氯苯基)乙酮，搅拌下向其中滴入5ml蒸馏水，搅拌反应22小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-氯-3-氯苯基)乙醇，产率40％，测ee值为82％。
实施例5
在250ml单口瓶中加入100ml氯仿、10克干酵母和1mmol 2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，搅拌下向其中滴入5ml蒸馏水，搅拌反应16小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇，产率30％，测ee值为98％。
实施例6
在250ml单口瓶中加入100ml石油醚、10克干酵母和1mmol 2-溴-1-(4-苄氧基-3-羟基苯基)乙酮，搅拌下向其中滴入5ml蒸馏水，搅拌反应22小时，过滤用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-羟基苯基)乙醇，产率65％，测ee值为91％。
实施例7
在250ml单口瓶中加入100mlpH＝5的磷酸盐及柠檬酸缓冲溶液、20克葡萄糖、20克鲜酵母和2.8mmol 2-溴-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮，搅拌反应12小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙醇，产率50％，测ee值为94％。
实施例8
在250ml单口瓶中加入100ml苯、20克鲜酵母和2mmol 2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，搅拌反应22小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇，产率40％，测ee值为91％。
实施例9
在250ml单口瓶中加入100mlpH＝5的磷酸盐及柠檬酸缓冲溶液、20克葡萄糖、20克鲜酵母和2.3mmol 2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，搅拌反应12小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙醇，产率54％，测ee值为94％。
实施例10
在250ml单口瓶中加入100mlpH＝5的磷酸盐及柠檬酸缓冲溶液、20葡萄糖，20克鲜酵母和2mmol 2-氯-1-(4-羟苯基)乙酮，搅拌反应22小时，过滤后用30ml乙酸乙酯洗酵母三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干后分离得到淡黄色固体手性药物中间体(R)-2-氯-1-(4-羟基苯基)乙醇，产率34％，测ee值为89％。
Claims (7)
1.手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：本发明手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法的反应式如下：
式中，X为Cl、Br或I；Y为Cl、Br、F、NO2、OMe、OH、OCH2C6H5中的相同或不同种取代基；n＝1～2；
本发明手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法的操作步骤如下：
把酵母、葡萄糖和溶剂按重量比1∶0～5∶10～50混合，在每100克上述混合物中加入底物2-卤代-1-(取代苯基)乙酮0.8～2mmol，反应1～10天，反应温度范围为1～50℃，所得产物用硅藻土过滤，滤液经萃取、干燥，得到初产品，再经过重结晶得到产物手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇，其中过滤、萃取、干燥和重结晶是化合物制备中常用的操作方法。
2.根据权利要求1所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：所用的酵母催化剂为干酵母。
3.根据权利要求1所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：所用的酵母催化剂为鲜酵母。
4.根据权利要求1所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：所用底物2-卤代-1-(取代苯基)乙酮中，卤代为氯代、溴代或碘代；取代苯基中的取代基为Cl、Br、F、NO2、OMe、OH、或OCH2C6H5中的相同或不同的1～2种。
5.根据权利要求1或4所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：所用的底物为(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙酮，得到产物为(R)-2-溴-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)乙醇。
6.根据权利要求1所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：用的溶剂为水、乙醇、甲醇、氯仿、苯、甲苯、石油醚、二甲基甲酰胺或pH＝5的缓冲溶液。
7.根据权利要求1所述的手性药物中间体(R)-2-卤代-1-(取代苯基)乙醇的制备方法，其特征在于：所用的溶剂为水。
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