CN1549705A - 新的缓释口服剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及易溶药学活性物质的新型缓释口服剂型。更具体地讲，本发明涉及一种缓释口服剂型，当小剂量给药时，这种剂型可提供没有易溶活性物质血浆浓度快速初升的确定的血液浓度分布图。本发明还涉及所述剂型的制备方法，所述剂型的用途，以及使用所述剂型预防和/或治疗CNS紊乱以及相关药物障碍的方法。
Description
发明领域
本发明涉及易溶药学活性物质的新缓释口服剂型。更具体地讲，本发明涉及一种缓释口服剂型，当小剂量给药时，这种剂型可提供没有易溶活性物质血浆浓度快速初升的确定血液浓度分布图。本发明还涉及所述剂型的制备方法，所述剂型用于制备药物的用途，以及使用所述剂型预防和/或治疗CNS紊乱以及相关药物障碍的方法。
发明背景
新的药物活性物质的开发往往会因这些新活性物质的副作用而受到牵制乃至阻断。有一些副作用可以通过开发适当的药物制剂得到克服。举例来说，这对于那些具有在开始时血浆浓度快速初升，导致早期出现急剧与高峰值血浆浓度的血浆浓度分布图的物质来说是很正确的。这种活性物质的早期的、高峰值血浆浓度可能导致严重的副作用。通过改变血浆浓度分布图以获得更平缓的吸收率可以解决这一问题。
另外，活性物质的半衰期短也可能导致在剂量间隔的末端血浆中的活性物质浓度低并且不足。增加剂量可以解决这种低并且不足的血药浓度。但是，众所周知，服用大剂量的活性物质会增加副作用的风险。对于其作用点在脑中的活性物质来说，这特别正确。给以大剂量的***药物，例如可能会产生诸如眩晕、恶心、呕吐等副作用。在预防和/或治疗CNS紊乱以及有关的药物障碍中，使用半衰期短和/或血浆浓度快速初升的易溶活性物质可能会因此而受到限制。
缓释剂型可用于解决这些问题。
缓释口服剂型使得以受控的方式把活性物质递送到血液中从而避免活性物质的血浆浓度急剧初升成为可能。缓释口服剂型的另一个优点是可以以一个单元剂量的形式给以活性物质的指定日剂量，与此同时在长达24小时的期间内仍保持希望的治疗响应。通过这种方式，给药将会更加用户友好。此外，可以将由于对频繁用药引起的不良顺应和在夜里缺少剂量所造成的治疗无效风险减到最低。缓释口服剂型还有可能用于改进例如慢性病的治疗。除此之外，可以同时降低全身性和局部副作用，比如由于活性物质局部浓度高而引起的胃肠刺激。
关于新缓释口服剂型的开发已经进行了许多研究。这种研究的结果是产生了复杂的制剂，例如，以不同的量，在不同的层和/或涂层中包含活性物质的完全或部分涂敷的多层片剂。尽管有了所有这些研制开发，但总的来说，缓释口服剂型仍然具有某些缺点。研制对于易溶活性物质来说释放时间可以变化的缓释口服剂型依然是一种挑战。此外，难以使用形成凝胶的聚合物将半衰期短的易溶活性物质配制成缓释口服剂型。另一个问题是生物利用率和/或程度往往受到胃肠道的不同生理条件，比如pH值、酶活性和食物摄入的影响。特别是食物摄入可能在生物利用率和/或程度上产生问题。再一个问题与剂量倾出(dumping)有关，即大量的剂量在短期内释放出来。
发明概述
令人惊奇的是，现在已经发现，本发明的药物缓释口服剂型能避免以上问题。本发明提供特别适合于易溶活性物质的缓释剂型，其包括易溶活性物质、形成凝胶的聚合物和任选其他赋形剂的均相混合物，其中活性物质在剂型中的量优选较低(＜10％w/w)。该剂型可以是涂敷的或者是未涂敷的。本发明的口服剂型在预定的长达24小时的时期内在体内提供确定的活性物质释放分布图，由此还避免活性物质血浆浓度的快速初升。这意味着血浆浓度随着时间的推移波动较小，因此与立即释放的药物剂型相比，因这种波动产生的副作用风险会更小。延长和受控的活性物质血浆浓度使得活性物质每天给药一次或两次成为可能，由此会增加患者的顺应性。本发明的缓释口服剂型所提供的活性物质血药浓度分布图中，与通用的立即释放剂型相比，血浆浓度峰值上升缓慢，由此可避免与高峰值血浆浓度相关的副作用。
用于本发明的活性物质是易溶的药学活性物质，其可以，例如用于预防和/或治疗CNS中的紊乱和相关障碍。本发明特别适合于半衰期短和/或血浆浓度快速初升的物质。特定令人感兴趣的是5-羟色胺受体激动剂，部分激动剂或拮抗剂，优选呈游离碱形式的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺或其药学可接受的盐和/或水合物或其溶剂化物。具体地讲，是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺酒石酸氢盐。这种酒石酸盐包括任何的光学形式(2R，3S)，(2R，3R)和(2S，3S)。在这些形式中，优选(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)酒石酸氢盐。最优选的物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物(J.Of Pharm.And Exp.Ther.，(1997)，283卷，1期，216-225页)，其在25℃下的水中溶解度为70毫克/毫升，血浆清除半衰期t1/2是1.5小时。
在活性物质以本发明的缓释口服剂型给药之后，如果所述剂量以经口给药方式给以健康的禁食志愿者，则24小时的血浆浓度(C24)应该至少为最大血浆浓度(Cmax)的25％，优选至少40％，当活性物质的给药与食物摄入(高脂肪的标准化早餐)相结合时，24小时的血浆浓度应该至少为最大血浆浓度(Cmax)的13％。Cmax和C24的值是至少11位志愿者的平均值。
在本发明的缓释口服剂型所提供的活性物质血浆浓度分布图中，与通用的立即释放剂型相比，血浆浓度上升缓慢，由此可避免与高峰值血浆浓度相关的副作用。对于活性物质来说，在以本发明的缓释口服剂型给药之后，达到最大血浆浓度的时间(tmax)应该至少为口服所述物质的水溶液后得到的tmax的5倍。该值在计算时取至少35位志愿者的平均值。
可用于表示本发明缓释口服剂型所提供的活性物质血浆浓度分布图的其他参数是曲线下的面积(AUCinf)，平均滞留时间(MRTinf)和相对生物利用度(Frcl)。活性物质的MRTinf反映出分子在身体内驻留的平均时间。本发明缓释口服剂型的MRTinf应该至少为相同物质以水溶液形式以经口方式给药于禁食志愿者时所得MRTinf的3倍。MRTinf优选为5-15小时，最优选10-14小时。水溶液将意指包含活性物质的水溶液。本发明涉及可提供在相当程度上不受食物摄入影响的活性物质释放分布图的缓释口服剂型。食物摄入的影响应该使得AUCinf、MRTinf和Ffcl在食物摄入与非食物摄入情况下的比例为0.8-1.3，优选0.8-1.1。
另外，本发明还涉及缓释口服剂型，这种剂型能在血浆中提供至少24小时的活性物质治疗浓度，并且在使用USP Paddle法在50rpm下测定时，其在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的体外溶解分布图中，大约有30-45％的活性物质在5小时之后释放，大约有60-75％在10小时之后释放，大约有85-100％在24小时之后释放。
本发明的剂型应该包含至少一种形成凝胶的聚合物，其可以选自羟甲基纤维素，羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚环氧乙烷和泊洛沙姆。优选，形成凝胶的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的粘度，以20℃下2％(w/w)的水溶液来测定，应该在3000-21000cP之间，优选7500-21000cP，最优选11250-21000cP。这种纤维素中甲氧基的取代度应该为19-30wt％，优选19-28wt％，最优选19-24wt％，羟丙氧基的取代度应该为4-12wt％，最优选7-12wt％。
该HPMC可以与低粘度HPMC混合。低粘度纤维素的粘度，以20℃下2％(w/w)水溶液来测定，应该在3.75-140cP范围内，优选11.3-140cP，最优选37.5-70cP。这种纤维素的甲氧基取代度应该为19-30wt％，优选19-28wt％，最优选19-24wt％。羟丙氧基取代度应该为4-12wt％，最优选7-12wt％。
在本发明的缓释口服剂型中，活性物质与形成凝胶的聚合物之间的比例可以是1∶10-1∶70，优选1∶20-1∶50。
除形成凝胶的聚合物之外，该剂型可以任选包括赋形剂，例如粘合剂、释放调节剂、润滑剂、流动性调节剂等。适当的粘合剂是羟基丙基纤维素，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，聚乙二醇，山萮酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，巴西棕榈蜡等。优选的粘合剂是微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。组合物中粘合剂的量为0-45％w/w。活性物质与粘合剂的比例可以为1∶1-1∶10，优选1∶2-1∶6。
可以用于该剂型的其他赋形剂是润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、滑石等，流动性调节剂，比如胶体二氧化硅、滑石等。作为用于对释放进行调节(或者减慢或者加快释放)的另外的赋形剂，可以提到乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，磷酸钙，硅酸铝，石蜡烃，羧基聚甲烯，聚羧乙烯，丙烯酸聚合物，乙基纤维素，聚乙二醇等。另外，可以使用诸如味道遮蔽剂和着色剂的赋形剂。这些赋形剂的量是0-55％w/w。
所述剂型可以通过将活性物质、形成凝胶的聚合物和任选其他的赋形剂，比如粘合剂、润滑剂等在适当的混合器例如Turbula混合器中混合，之后对所述均相混合物进行直接压缩来制备。
或者，所述剂型可以由粒状粉末制备。均匀的粉末可以通过将活性物质、形成凝胶的聚合物和诸如粘合剂的任选赋形剂在适当的混合器中混合得到。然后，混合物可以在混合器中造粒。造粒可以在水中或者另一种造粒液体，比如醇，例如乙醇、甲醇、异丙醇，酮，例如丙酮或者其水性混合物中进行。从环境角度出发，优选使用水。正如在本发明一个实施方案中所使用的，比例为1-3的PVP与HPMC的组合使得使用水而不是有机液体作为造粒液体切实可行。形成的湿润颗粒此后可以在干燥箱中或者在流化床干燥器中干燥并碾压通过筛子。造粒也可以通过在高温下使用可熔粘合剂进行。冷却的颗粒可以碾压经过筛子。然后，将干燥的粒状粉末与剩余的赋形剂混合并压缩成适当的剂型。
第三，所述剂型也可以通过把干燥的粒状粉末先压缩成疏松的压紧物来制备。这些疏松的压紧物可以碾压经过筛子并最终与其他的赋形剂，比如粘合剂、润滑剂和流动性调节剂混合。然后，可以把干燥的均匀粉末制成适当的剂型，例如在压片机中压缩成片剂。其他适当的口服剂型是胶囊，迷你片等。
在本发明的另一个实施方案中，剂型可以包括涂层。该涂层可以任选具有缓释作用并且可以包含用于调节药学活性物质释放的添加剂。可用于涂层的适当的聚合物是乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，丙烯酸和甲基丙烯酸酯，比如Eudragit RL和RS(Rhm Pharma)。丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯，比如EudragitNE(Rhm Pharma)也可以用于涂层中。涂层还可以包括粘合剂，比如微晶纤维素、羟基丙基纤维素等，增塑剂，比如聚乙二醇、柠檬酸乙酰三丁酯等和着色剂，比如二氧化钛、氧化铁等。此外，防粘剂，比如胶体二氧化硅、滑石等也可以用于涂层中。涂层中还可以包括味道掩蔽剂。作为涂布液，可以使用水或者醇，比如乙醇，其中任选包含抗菌剂，如过氧化氢。涂层可以通过在流化床中喷涂，泛涂或者本领域技术人员公知的另一种涂布技术来施涂敷。本发明的缓释剂型优选被涂敷。
用于制备所述剂型的组合物可以配制得使其包含不同量的活性物质，例如0.1-100毫克，优选0.5-50毫克，更优选1-25毫克，特别优选2.5-10毫克，但是不局限于这些区间范围。适当的活性物质日剂量可以在很宽范围内变化，并将取决于各种各样的因素，如有关的紊乱或者药物条件，年龄，重量和性别，这可以由医生来决定。
本发明的缓释口服剂型可以用于预防和/或治疗CNS紊乱和相关的药物障碍，尿失禁，血管痉挛或肿瘤的生长控制，具体地讲用于5-羟色胺传递的紊乱和药物障碍。另外，所述缓释口服剂型可以，例如用于预防和/或治疗情感情精神病，情绪症(如忧郁症)，严重抑郁发作，精神抑郁症，季节性情感情精神病，两极症抑郁期，忧虑症(如强迫人格症)，有/没有旷野恐怖症的恐慌症，社会恐怖症，特殊的恐怖症，普通化焦虑症，创伤后应激症，人格症(如冲动控制障碍)，拔毛癖(trichotellomania)，睡眠障碍，进食症(如肥胖症，厌食，食欲过盛)，经前期综合症，性障碍，酒精中毒，嗜烟症，孤独症，注意力不足，机能亢进症，周期性偏头痛，记忆紊乱(如与年龄有关的记忆损伤)，早老和老年性痴呆(如阿尔茨海默氏病)，病理性攻击行为，精神***症，内分泌紊乱(如高催乳素血症(hyperprolactinaemia))，中风，运动障碍，帕金森氏症，体温调节，疼痛，高血压，尿失禁如膀胱活动过度，逼肌不稳定，神经原膀胱症，逼肌反射亢进，夜遗尿(例如孩子尿床)，尿频，尿急，紧迫性失禁，压迫性尿失禁，混合失禁，不稳定的膀胱继发性到***炎或者间质性膀胱炎，心血管***障碍和胃肠***障碍。
此外，本发明还涉及缓释口服剂型的制备方法，其特征在于：
方法A，包括以下步骤：
Ai)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、改性剂及其他赋形剂混合，
Aii)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Aiii)涂敷得到的剂型，或者，
方法B，包括以下步骤：
Bi)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Bii)将所述混合物造粒，
Biii)任选干燥得到的颗粒，
Biv)将颗粒与其他的赋形剂混合，
Bv)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Bvi)涂敷得到的剂型，或者，
方法C，包括以下步骤：
Ci)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Cii)把所述混合物造粒，
Ciii)任选干燥得到的颗粒，
Civ)把颗粒状粉末物质压缩成疏松的压紧物，
Cv)碾压所述压紧物并将它们与其他的赋形剂混合，
Cvi)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Cvii)涂敷得到的剂型。
术语″缓释口服剂型″将意指任何口服剂型，其以一定的速率连续不断地释放活性物质，这种释放速率足以在这种剂型的每一次单剂量给药之后提供延长的治疗作用时间。供选择的命名是，例如受控释放、持续释放和缓释。
根据FDA使用的生物药物分类***，术语″易溶″将意指待给药的最大剂量在pH值为1-8的范围内能溶于250毫升的水溶液中。所述水溶液优选为水。
缩写：
CNS：中枢神经***
Cmax：最大血浆浓度(nmol/L)
C24：24小时后的血浆浓度(nmol/L)
Ct：t小时后的血浆浓度(nmol/L)
t：时间(h)
t1/2：血浆清除半衰期(h)
AUCinf：血浆浓度～时间曲线下的面积(nmol*h/L)，从时间为0-无限范围计算。
MRTinf：平均滞留时间(h)，从时间为0-无限范围计算。
Frel：相对生物利用度
n：参与临床试验的人数
ER：缓释
HPMC：羟丙基甲基纤维素
HPC(LF)：羟丙基纤维素(分子量约为95,000，药物级)
PEG：聚乙二醇
ATBC：乙酰基三丁基柠檬酸酯
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
HPLC：高压液相色谱法
USP：美国药典
实施例
现在将通过以下非限定性实施例说明本发明。
实施例1
使用以下组分，表示为毫克每片；批量：2850片；
活性物质 5
HPMC(15000cP) 250
PVP 25
水 100
微晶纤维素 55
胶体二氧化硅 1.6
硬脂基富马酸钠 3.3
涂层
HPMC(6cP) 4.2
PEG(6000) 1.0
二氧化钛 1.2
水 115
HPMC(15000cP)的粘度在11250-21000cP范围内，甲氧基的取代度为19-24wt％，羟丙氧基的取代度为7-12wt％。给出的粘度值是20℃下2％(w/w)水溶液的粘度值。
令活性物质，(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物，HPMC(15000cP)和聚乙烯吡咯烷酮经过0.5毫米的筛子(或者对于HPMC和PVP来说通过1.0毫米的筛子)并以33rpm的速度在Turbula混合器中混合。在强力混合机中，在加入水的过程中用水将粉末混合物造粒并另外再混合2分钟。湿润颗粒在45℃的干燥箱中干燥10小时。把颗粒在转速为147rpm的振动研磨机中碾压通过1.25毫米的筛子。在装有直径为11毫米冲孔的压片机中将颗粒压缩为疏松的压紧物，之后对压紧物碾压，使其先通过4毫米的筛子，然后再通过1.25毫米的筛子。碾压后的颗粒与微晶纤维素及胶体二氧化硅(经0.5毫米的筛子筛过)在Turbula混合器中以33rpm的速度混合6分钟。通过0.5毫米的筛管加入硬脂基富马酸钠并再继续混合2分钟。最后的均匀粉末混合物在装有直径为10毫米的正规弯曲冲孔的压片机中压缩成片剂。在片剂涂布机中，使用HPMC(6cP)、PEG6000和高速均质化的悬浮二氧化钛的涂层水悬液对该片剂进行喷涂。
为了测试活性物质，(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物从片剂中释放的情况，使用USP Paddle法在50rpm下将片剂在体外溶解。(溶出试验，USP24，1941页)。
介质：磷酸盐缓冲液，pH＝6.8，500毫升，
温度：37℃
得到的结果如下：
时间(h) 溶解量(％)
0 0
1 16
2 25
5 44
10 63
15 76
20 85
24 90
实施例2
使用以下组分，表示为毫克每片；批量：5800片；
活性物质 5
HPMC(15000cP) 120
PVP 12
水 50
微晶纤维素 27
胶体二氧化硅 0.8
硬脂基富马酸钠 0.9
涂层
乙基纤维素(10cP) 3.9
HPCLF 0.5
二氧化钛 0.9
乙醇(95体积％) 179
在实施例2中，使用直径为8毫米的正规弯曲的冲压机对片剂进行压缩。在其他方面，片剂的制备同实施例1。
使用与实施例1相同的方法得到活性物质，(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物从实施例2剂型中的体外释放结果。
得到的结果如下：
时间(h) 溶解量(％)
0 0
1 4
2 13
5 37
10 65
15 83
20 92
24 96
实施例3
使用以下组分，表示为毫克每片；批量：5800片；
活性物质 5
HPMC(15000cP) 120
PVP 12
水 50
微晶纤维素 27
胶体二氧化硅 0.8
硬脂基富马酸钠 0.9
涂层
EudragitRS30D 4.9
EudragitRL30D 1.6
ATBC 2.1
胶体二氧化硅 2.0
滑石 2.7
二氧化钛 0.5
水 161
在实施例3中，使用直径为8毫米的正规弯曲的冲压机对片剂进行最后的压缩。涂层悬浮液是通过将Eudragit RS30D、EudragitRL30D、ATBC和一部分水搅拌19小时制备的。将胶体二氧化硅、滑石、二氧化钛和一部分水独立地高速混合，然后倾入到搅拌19小时形成的悬浮液中。带有涂层的片剂在45℃的干燥箱中结合15小时。在其他方面，片剂的制备同实施例1。
使用与实施例1相同的方法得到活性物质，(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-3H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(3R，3R)-酒石酸氢盐一水合物从实施例3剂型中的体外释放结果。
得到的结果如下：
时间(h) 溶解量(％)
0 0
1 8
2 18
5 42
10 70
15 85
20 94
24 97
生物利用度
在36位健康的志愿者中进行单剂量、三路交叉生物利用度研究。测试(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物的3种不同的缓释制剂。11-12名志愿者试验了每一种制剂。缓释制剂的给药有两种：在禁食状态下给药和与高脂肪早餐一起给药。所给的缓释口服剂型是根据本发明实施例1-3制备的。以水溶液形式给药作为参考制剂。在一夜的禁食之后，受试者接受5毫克呈实施例1-3剂型的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物，或者接受2.5毫克呈水溶液形式的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物。在给药之前和给药长达36小时之后取出血浆样品。使用HPLC测定血浆中的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物。计算(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)酒石酸氢盐一水合物的血浆浓度～时间曲线下的面积(AUCinf)、最大血浆浓度(Cmax)、24小时后的血浆浓度(C24)、达到最大血浆浓度的时间(tmax)、平均滞留时间(MRTinf)和相对生物利用度(Frel)。计算结果以从11-12名志愿者获得的平均值表示，列于下表A-C中。
表A.在服用实施例1的缓释口服剂型后得到的药物代谢动力学数据，
n＝11
| 参数 | 水溶液(2.5mg)禁食 | ER禁食(5mg)禁食 | ER/水溶液禁食 | ER食物(5mg)食物 | 食物/禁食 |
| Cmax(nmol/l) | 102.2 | 38.6 | 47.9 | ||
| C24(nmol/l) | 10.1 | 7.5 | |||
| (C24/Cmax)×100％(％) | 26.2 | 15.7 | |||
| AUCinf(nmol*h/l) | 263.3 | 588.7 | 603.1 | 1.14 | |
| MRTinf(h) | 2.38 | 12.72 | 5.35 | 10.19 | 0.80 |
| Frel | 1.08 | 1.18 | 1.09 |
表B.在服用实施例2的缓释口服剂型后得到的药物代谢动力学数据，
n＝12
| 参数 | 水溶液(2.5mg)禁食 | ER禁食(5mg)禁食 | ER/水溶液禁食 | ER食物(5mg)食物 | 食物/禁食 |
| Cmax(nmol/l) | 110.5 | 34.0 | 56.1 | ||
| C24(nmol/l) | 17.7 | 7.7 | |||
| (C24/Cmax)×100％(％) | 52.1 | 13.7 | |||
| AUCinf(nmol*h/l) | 275.1 | 589.7 | 579.3 | 1.26 | |
| MRTinf(h) | 2.39 | 13.46 | 3.05 | 11.75 | 0.87 |
| Frel | 1.07 | 1.10 | 1.03 |
表C.在服用实施例3的缓释口服剂型后得到的药物代谢动力学数据，
n＝12
| 参数 | 水溶液(2.5mg)禁食 | ER禁食(5mg)禁食 | ER/水溶液禁食 | ER食物(5mg)食物 | 食物/禁食 |
| Cmax(nmol/l) | 94.2 | 43.2 | 48.4 | ||
| C24(nmol/l) | 18.4 | 7.0 | |||
| (C24/Cmax)×100％(％) | 42.6 | 14.5 | |||
| AUCinf(nmol*h/l) | 2564 | 782.6 | 640.4 | 0.97 | |
| MRTinf(h) | 2.52 | 13.83 | 5.49 | 11.35 | 0.82 |
| Frel | 1.50 | 1.24 | 0.83 |
结果表明，本发明的缓释口服剂型在至少24小时的期间内可提供确定的易溶活性物质血浆浓度。在禁食状态下，24小时后的血浆浓度(C24)至少为最大血浆浓度(Cmax)的25％，优选至少40％，当与食物一起给药时，至少为Cmax的13％。
结果还表明，当活性物质以本发明的缓释口服剂型给药时，与以水溶液的形式对禁食志愿者经口给药的情况相比，MRTinf增加至少3倍。
除此之外，结果还表明，当易溶活性物质以本发明的缓释口服剂型给药之后，食物摄入的影响降到最小。活性物质的血浆分布图受食物摄入的影响，使得AUCinf、MRTinf和Frel在食物摄入与没有食物摄入情况下的比例为0.8-1.3，优选0.8-1.1。
另外还表明，本发明的缓释口服剂型所提供的易溶活性物质的血浆分布图具有延长的最大峰值浓度时间(tmax)。图1中示出，在易溶活性物质以本发明的缓释口服剂型给药之后，达到最大浓度的时间(tmax)从45分钟延长到大约6小时。
当活性物质以缓释口服剂型给药时没有剂量倾出(dumping)。
图1：是在有或者没有同时摄入食物的情况下，以水溶液(2.5毫克)或者本发明的缓释口服剂型服用活性物质，(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物之后，从35位志愿者获得的平均血浆浓度均值。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种含活性物质的缓释口服剂型，所述活性物质为5-羟色胺受体激动剂，部分激动剂或拮抗剂，其与至少一种形成凝胶的聚合物和任选的赋形剂，如粘合剂，润滑剂，释放调节剂，流动性调节剂或者其他的药物赋形剂形成混合物。
2.根据权利要求1的缓释口服剂型，其中活性物质是游离碱形式的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺，其药学上可接受的盐和/或水合物或者其溶剂化物。
3.根据权利要求2的缓释口服剂型，其中活性物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐。
4.根据权利要求2的缓释口服剂型，其中活性物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物。
5.根据权利要求1-4任何一项的缓释口服剂型，其中形成凝胶的聚合物选自羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧化乙烯和泊洛沙姆。
6.根据权利要求5的缓释口服剂型，其中形成凝胶的聚合物是HPMC，其粘度为3000-21000cP，优选7500-21000cP，最优选11250-21000cP，所述HPMC的甲氧基取代度为19-30wt％，优选19-28wt％，最优选19-24wt％，所述HPMC的羟丙氧基取代度为4-12wt％，最优选7-12wt％。
7.根据权利要求1-6任何一项的缓释口服剂型，其中粘合剂选自微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，山萮酸甘油酯和羟丙基纤维素或者其混合物。
8.根据权利要求1-7任何一项的缓释口服剂型，其中润滑剂选自硬脂酸镁粉末，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，聚乙二醇和滑石。
9.根据权利要求1-8任何一项的缓释口服剂型，其中流动性调节剂是胶体二氧化硅。
10.根据权利要求1-9任何一项的缓释口服剂型，其中释放调节剂选自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，磷酸钙，硅酸铝，石蜡烃，羧基聚甲烯，聚羧乙烯，丙烯酸聚合物，乙基纤维素和聚乙二醇。
11.根据权利要求1-10任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质与形成凝胶的聚合物之间的比例是1∶10-1∶70，优选1∶20-1∶50。
12.根据权利要求1-10任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质与粘合剂的比例是1∶1-1∶10，优选1∶2-1∶6。
13.根据权利要求1-12任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质在剂型中的量低于10％w/w。
14.根据权利要求1-13任何一项的缓释口服剂型，其中所述剂型被涂敷。
15.根据权利要求14的缓释口服剂型，其中所述涂层包括聚合物，如乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，低粘度HPMC，丙烯酸和甲基丙烯酸酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯或者其混合物。
16.根据权利要求15的缓释口服剂型，其中所述涂层包括羟丙基纤维素和低粘度乙基纤维素的混合物。
17.根据权利要求15和16任何一项的缓释口服剂型，其中所述涂层还包括增塑剂，着色剂，颜料，味道遮蔽剂和防粘剂。
18.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型在制备用于预防和/或治疗中枢神经***紊乱和相关障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的药物方面的用途。
19.根据权利要求18的用途，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
20.根据权利要求18的用途，用于预防和/或治疗忧郁症，焦虑或记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
21.根据权利要求18的用途，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
22.根据权利要求18的用途，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
23.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗中枢神经***紊乱和相关的药物障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制。
24.根据权利要求23的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
25.根据权利要求23的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗忧郁症，焦虑和记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
26.根据权利要求23的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
27.根据权利要求23的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
28.预防和/或治疗中枢神经***(CNS)紊乱和相关药物障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的方法，包括将有效于所述预防和/或治疗的权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型给药于需要这种预防和/或治疗的哺乳动物。
29.根据权利要求28的方法，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
30.根据权利要求28的方法，用于预防和/或治疗忧郁症，焦虑和记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
31.根据权利要求28的方法，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
32.根据权利要求28的方法，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
33.用于制备权利要求1-17任何一项的缓释剂型的方法，其特征在于：
方法A，包括以下步骤：
Ai)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、改性剂及其他赋形剂混合，
Aii)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Aiii)涂敷得到的剂型，或者，
方法B，包括以下步骤：
Bi)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Bii)把所述混合物造粒，
Biii)任选干燥得到的颗粒，
Biv)把颗粒与其他的赋形剂混合，
Bv)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Bvi)涂敷得到的剂型，或者，
方法C，包括如下步骤：
Ci)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Cii)把所述混合物造粒，
Ciii)任选干燥得到的颗粒，
Civ)把颗粒状粉末物质压缩成疏松的压紧物，
Cv)碾压所述压紧物并将它们与其他的赋形剂混合，
Cvi)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Cvii)涂敷得到的剂型。
34.根据权利要求33的方法，其中步骤Bii和Cii中的造粒在水中进行。
35.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，其中，在使用USP Paddle法，于50rpm下，在pH值＝6.8的磷酸盐缓冲液中，所述剂型具有这样的体外平均溶解分布图，其中在5小时后有大约30-45％的活性成分被释放，在10小时后有大约60-75％的活性成分被释放，在24小时后有大约85-100％的活性成分被释放。
36.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，其中所述剂型在禁食状态下给药时，24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的25％，在与食物一起给药时，其24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的13％。
37.根据权利要求1-17任何一项的的缓释口服剂型，其中活性物质达到最大血浆浓度的时间(tmax)至少为当所述物质以水溶液形式经口给药时所得tmax的5倍。
38.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，其中所述剂型在禁食状态下给药时，其24小时后的血浆浓度为最大血浆浓度的至少40％。
39.根据权利要求1-17任何一项的的缓释口服剂型，其中所述剂型在禁食条件下给药时得到的平均滞留时间(MRTinf)至少为当所述活性物质以水溶液形式经口给药时所得MRTinf的3倍。
40。根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，其中MRTinf为5-15小时，优选10-14小时。
41.根据权利要求1-17任何一项的缓释口服剂型，所述剂型包括1-25毫克活性物质，并且在给药时得到的活性物质血浆分布图受到食物摄入的影响，使得AUCinf、MRTinf和Frel中的每一种在与食物一起给药和空肚给药情况下的比例为0.8-1.3，优选0.8-1.1。
Claims (44)
1.一种缓释口服剂型，包括用于预防和/或治疗CNS紊乱的活性物质，所述剂型在禁食状态下给药时，24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的25％，在与食物一起给药时，其24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的13％。
2.一种缓释口服剂型，其含有与至少一种形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、释放调节剂、流动性调节剂及其他赋形剂形成混合物的易溶的活性物质，其中，所述剂型在禁食状态下给药时，24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的25％，在与食物一起给药时，其24小时后的血浆浓度至少为最大血浆浓度的13％。
3.根据权利要求1-2任何一项的的缓释口服剂型，其中活性物质达到最大血浆浓度的时间(tmax)至少为当所述物质以水溶液形式经口给药时所得tmax的5倍。
4.根据权利要求1-3任何一项的缓释口服剂型，其中所述剂型在禁食状态下给药时，其24小时后的血浆浓度为最大血浆浓度的至少40％。
5.一种缓释口服剂型，包括用于预防和/或治疗CNS紊乱的活性物质，其在禁食条件下给药时得到的MRTinf至少为当所述活性物质以水溶液形式给药时所得MRTinf的3倍。
6.一种缓释口服剂型，其含有与至少一种形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、释放调节剂、流动性调节剂及其他赋形剂形成混合物的易溶的活性物质，其中，所述剂型在禁食状态下给药时，活性物质的平均滞留时间(MRTinf)至少为当所述活性物质以水溶液形式经口给药时所得MRTinf的3倍。
7.根据权利要求5和6任何一项的缓释口服剂型，其中MRTinf为5-15小时，优选10-14小时。
8.根据权利要求1和5任何一项的的缓释口服剂型，包括至少一种形成凝胶的聚合物和任选的赋形剂，如粘合剂，润滑剂，释放调节剂，流动性调节剂或者其他的药物赋形剂。
9.一种缓释口服剂型，其含有与至少一种形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、释放调节剂、流动性调节剂及其他赋形剂形成混合物的易溶的活性物质，其中，所述剂型包括1-25毫克活性物质，并且在给药时得到的活性物质血浆分布图受到食物摄入的影响，使得AUCinf、MRTinf和Frel中的每一种在与食物一起给药和空肚给药情况下的比例为0.8-1.3，优选0.8-1.1。
10.一种缓释口服剂型，其含有与至少一种形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、释放调节剂、流动性调节剂及其他赋形剂形成混合物的易溶的活性物质，其中，在使用USP Paddle法，于50rpm下，在pH值＝6.8的磷酸盐缓冲液中，所述剂型具有这样的体外平均溶解分布图，其中在5小时后有大约30-45％的活性成分被释放，在10小时后有大约60-75％的活性成分被释放，在24小时后有大约85-100％的活性成分被释放。
11.根据权利要求1-10任何一项的缓释口服剂型，其包括的活性物质是5-羟色胺受体激动剂，部分激动剂或者拮抗剂。
12.根据权利要求11的缓释口服剂型，其中活性物质是游离碱形式的(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺，其药学上可接受的盐和/或水合物或者其溶剂化物。
13.根据权利要求11的缓释口服剂型，其中活性物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐。
14.根据权利要求11的缓释口服剂型，其中活性物质是(R)-3-N，N-二环丁氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-羧酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐一水合物。
15.根据权利要求1-14任何一项的缓释口服剂型，其中形成凝胶的聚合物选自羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚环氧乙烷和泊洛沙姆。
16.根据权利要求15的缓释口服剂型，其中形成凝胶的聚合物是HPMC，其粘度为3000-21000cP，优选7500-21000cP，最优选11250-21000cP，所述HPMC的甲氧基取代度为19-30wt％，优选19-28wt％，最优选19-24wt％，所述HPMC的羟丙氧基取代度为4-12wt％，最优选7-12wt％。
17.根据权利要求1-14任何一项的缓释口服剂型，其中粘合剂选自微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，山萮酸甘油酯和羟丙基纤维素或者其混合物。
18.根据权利要求1-14任何一项的缓释口服剂型，其中润滑剂选自硬脂酸镁粉末，硬脂基富马酸钠，硬脂酸，聚乙二醇和滑石。
19.根据权利要求1-14任何一项的缓释口服剂型，其中流动性调节剂是胶体二氧化硅。
20.根据权利要求1-14任何一项的缓释口服剂型，其中释放调节剂选自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，磷酸钙，硅酸铝，石蜡烃，羧基聚甲烯，聚羧乙烯，丙烯酸聚合物，乙基纤维素和聚乙二醇。
21.根据权利要求1-20任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质与形成凝胶的聚合物之间的比例是1∶10-1∶70，优选1∶20-1∶50。
22.根据权利要求1-20任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质与粘合剂的比例是1∶1-1∶10，优选1∶2-1∶6。
23.根据权利要求1-22任何一项的缓释口服剂型，其中活性物质在剂型中的量低于10％w/w。
24.根据权利要求1-23任何一项的缓释口服剂型，其中所述剂型被涂敷。
25.根据权利要求24的缓释口服剂型，其中所述涂层包括聚合物，如乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，低粘度HPMC，丙烯酸和甲基丙烯酸酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯或者其混合物。
26.根据权利要求25的缓释口服剂型，其中所述涂层包括羟丙基纤维素和低粘度乙基纤维素的混合物。
27.根据权利要求25和26任何一项的缓释口服剂型，其中所述涂层还包括增塑剂，着色剂，颜料，味道掩蔽剂和防粘剂。
28.根据权利要求1-27任何一项的缓释口服剂型在制备用于预防和/或治疗中枢神经***紊乱和相关障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的药物方面的用途。
29.根据权利要求28的用途，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
30.根据权利要求28的用途，用于预防和/或治疗忧郁症，焦虑或记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
31.根据权利要求28的用途，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
32.根据权利要求28的用途，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
33.根据权利要求1-27任何一项的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗中枢神经***紊乱和相关的药物障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制。
34.根据权利要求33的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
35.根据权利要求33的缓释口服剂型，用于预防/或治疗忧郁症，焦虑和记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
36.根据权利要求33的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
37.根据权利要求33的缓释口服剂型，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
38.预防和/或治疗中枢神经***(CNS)紊乱和相关药物障碍，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的方法，包括将有效于所述预防和/或治疗的权利要求1-27任何一项的缓释口服剂型给药于需要这种预防和/或治疗的哺乳动物。
39.根据权利要求38的方法，用于预防和/或治疗5-羟色胺介导的紊乱和障碍。
40.根据权利要求38的方法，用于预防和/和治疗忧郁症，焦虑和记忆紊乱，如阿尔茨海默氏病。
41.根据权利要求38的方法，用于预防和/或治疗心血管***障碍和胃肠***障碍。
42.根据权利要求38的方法，用于预防和/或治疗膀胱活动过度。
43.用于制备权利要求1-27任何一项的缓释剂型的方法，其特征在于：
方法A，包括以下步骤：
Ai)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂、润滑剂、改性剂及其他赋形剂混合，
Aii)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Aiii)涂敷得到的剂型，或者，
方法B，包括以下步骤：
Bi)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Bii)把所述混合物造粒，
Biii)任选干燥得到的颗粒，
Biv)把颗粒与其他的赋形剂混合，
Bv)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Bvi)涂敷得到的剂型，或者，
方法C，包括如下步骤：
Ci)将活性物质与形成凝胶的聚合物和任选的粘合剂及其他赋形剂混合，
Cii)把所述混合物造粒，
Ciii)任选干燥得到的颗粒，
Civ)把颗粒状粉末物质压缩成疏松的压紧物，
Cv)碾压所述压紧物并将它们与其他的赋形剂混合，
Cvi)把得到的干燥粉末混合物成型为适当的固体剂型，和
Cvii)涂敷得到的剂型。
44.根据权利要求43的方法，其中步骤Bii和Cii中的造粒在水中进行。
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