CN1544063A - 一种双黄连泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双黄连泡腾片及其制备方法。本泡腾片由双黄连浸膏粉、崩解剂、润滑剂和甜味剂组成，药材采用微粉碎设备粉碎后提取，有效成分溶出率高，工艺采用聚乙二醇包裹二氧化碳源，使制剂稳定性好。本发明的双黄连泡腾片具有稳定性好，有效成分含量高，口感好，服用方便，生物利用度高的特点。药理实验研究表明，本发明的双黄连热泡腾片解热、抗炎作用强于双黄连口服液。

Description

一种双黄连泡腾片及其制备方法

所属技术领域

本发明属中药制药领域，更具体是涉及一种双黄连泡腾片及其制备方法。

背景技术

感冒为临床上的常见病、多发病，主要表现为发热、咳嗽、咽痛等症状。此病发病率高，药物需求量大。中药双黄连口服液由金银花、黄芩、连翘三味中药组成，具有辛凉解表，清热解毒之功效，主要用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛等症的治疗。目前，其剂型主要有双黄连口服液，双黄连片，双黄连冻干粉针，双黄连注射液，双黄连气雾剂，双黄连***片、双黄连栓、双黄连颗粒等，但目前尚无泡腾片剂型，鉴于其显著的临床疗效，拟将其改成泡腾片。泡腾片服用时以溶液剂形式服用，药物起效迅速，生物利用度高，与液体制剂相比，携带更为方便。因此，将双黄连口服液改成泡腾片既保留了口服液起效迅速的特点，又具有片剂携带方便的优点，具有广阔的市场前景。

泡腾片是以泡腾物料为崩解剂制成的一种片剂，在水中能产生大量气泡，并能在较短的时间内溶解，具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便的特点，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，所以泡腾片具有剂型新颖，市场前景广阔的特点，但同时其也存在一定的缺点，如其稳定性差，要求的生产环境及条件较高等。

中药材(动植物药)的细胞尺度一般在10-100μm左右，经过细胞级微粉碎工艺，粉碎后的中药微粉可通过300目筛，其平均粒度在10-15μm左右，分析证明，中药材粉碎至300目筛，细胞破壁率可高达86.5％以上。细胞级微粉碎系将药材干燥后，利用微粉碎设备将药材粉碎达到打破中药材细胞的目的，所得微粉称为细胞级中药微粉，因此微粉碎的中药材破壁率高，有效成分溶出完全，生物利用度高，从而进一步提高了药材的利用率，同时也可提高药物制剂的疗效。目前有专门用于此用途的粉碎设备，如由济南倍力粉技术有限公司研究制造的贝利微粉机。微粉中药与纳米中药的区别在于其粉碎的粒度正好使中药材细胞破壁而不破坏细胞内含物，从而使细胞内分子或化学成分不致受到破坏。

目前双黄连制剂提取均采用饮片或原生药入药(中国药典2000年版一部，双黄连口服液，双黄连颗粒，双黄连栓)，存在有效成分提取率较低、资源浪费的缺点，而将药材采用微粉碎设备粉碎后提取，具有有效成分溶出完全，提取效率高的特点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效、稳定、服用、携带方便的双黄连泡腾片剂及其制备方法。利用微粉碎设备对双黄连处方中的药材(金银花、黄芩、连翘)进行粉碎后分别加水提取，提取液醇沉，浓缩，干燥，研细，得双黄连提取物浸膏细粉；取聚乙二醇6000熔融后，加入碳酸氢钠细粉，搅拌均匀，冷却后粉碎，过筛；另将柠檬酸、甜味剂干燥后粉碎过筛，与上述浸膏细粉及包裹聚乙二醇后的碳酸氢钠细粉混匀，制粒，干燥，压片，即得。采用本法制得的双黄连泡腾片稳定性好，有效成分含量高，疗效确切。

本发明内容通过以下技术方案实现：

一、取处方量金银花、黄芩、连翘药材拣选、烘干，采用贝利微粉机粉碎成微粉备用。

二、提取工艺

取处方量黄芩加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，浓缩液在80℃加2mol/L盐酸溶液，调节pH值至1.0-2.0，保温1小时后静置24小时，滤过，沉淀物加6-8倍量水，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过。滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用水洗至pH值至5.0，继用70％乙醇洗至pH值7.0。沉淀物加水适量，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，搅拌使溶解。金银花、连翘微粉加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(70-80℃)的清膏，冷至40℃时搅拌下缓慢加入乙醇，使含醇量达75％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味。加上上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0-7.5，减压浓缩成稠膏，低温干燥，粉碎。

三、双黄连泡腾片的制备

取聚乙二醇6000，加热熔融后，加入碳酸氢钠细粉，搅拌均匀，冷却后粉碎，过筛；另将柠檬酸、甜味剂、干燥后粉碎过筛，与上述浸膏细粉及包裹聚乙二醇后的碳酸氢钠细粉混匀，直接压片，即得。

本发明通过实施例作进一步的说明

实施例1

1、处方  金银花750g      黄芩750g      连翘1500g

取处方量药材，低温干燥后，利用贝利微粉机粉碎，备用。取黄芩微粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，浓缩液在80℃加2mol/L盐酸溶液，调节pH值至1.0-2.0，保温1小时后静置24小时，滤过，沉淀物加6-8倍量水，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过。滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用水洗至pH值至5.0，继用70％乙醇洗至pH值7.0。沉淀物加水适量，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，搅拌使溶解。金银花、连翘微粉加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(70-80℃)的清膏，冷至40℃时搅拌下缓慢加入乙醇，使含醇量达75％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味。加上上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0-7.5，减压浓缩成稠膏，低温干燥，粉碎，得双黄连浸膏粉。取柠檬酸220g，碳酸氢钠400g，60-80℃干燥2-4小时，粉碎，过100-120目筛。取乳糖80g，甜叶菊素10g，干燥，粉碎过100-120目筛，备用。取聚乙二醇(聚乙二醇6000)40g，加热熔融后，加入上述碳酸氢钠细粉，搅拌均匀，冷却，粉碎，过100-120目筛；另取聚乙二醇(聚乙二醇6000)10g，粉碎过200目筛，与上述细粉混合均匀，压片，每片重1g，压片时填料处用红外灯照射防潮。

实施例2

1、处方  金银花750g    黄芩750g    连翘1500g

取处方量药材，低温干燥后，利用贝利微粉机粉碎，备用。取黄芩微粉，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，浓缩液在80℃加2mol/L盐酸溶液，调节pH值至1.0-2.0，保温1小时后静置24小时，滤过，沉淀物加6-8倍量水，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过。滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用水洗至pH值至5.0，继用70％乙醇洗至pH值7.0。沉淀物加水适量，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-7.5，搅拌使溶解。金银花、连翘微粉加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(70-80℃)的清膏，冷至40℃时搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达75％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味。加上上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0-7.5，减压浓缩成稠膏，低温干燥，粉碎，得双黄连浸膏粉。取柠檬酸200g，碳酸氢钠420g，60-80℃干燥2-4小时，粉碎，过100-120目筛。取乳糖80g，甜叶菊素8g，干燥，粉碎过100-120目筛，备用。取聚乙二醇(聚乙二醇6000)40g，加热熔融后，加入上述碳酸氢钠细粉，搅拌均匀，冷却，粉碎，过100-120目筛；另取聚乙二醇(聚乙二醇6000)10g，粉碎过200目筛，与上述细粉混合均匀，压片，每片重1g，压片时填料处用红外灯照射防潮。

2、药材微粉碎后，药物有效成分含量对比实验

药材微粉碎后，药材的溶出率提高，提取后制剂中的有效成分含量也得到提高。分别对采用饮片入药(普通法制备)和超微粉碎入药制成的双黄连泡腾片黄芩中黄芩甙的含量进行了测定。

一、仪器与试药

高效液相色谱仪：惠普HP1050***，二极管矩阵检测器(DAD)。

试剂：水为超纯水；甲醇为优级纯；其余均为分析纯。

对照品：黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)。样品：自制

二、实验条件

1、色谱条件  色谱柱：Alltima C₁₈(5μm，46mm×250mm)美国Alltech公司；流动相：甲醇-0.2％磷酸溶液(50∶50)，流速：1.0ml/min；检测波长：276nm；理论板数以黄芩苷峰计算不低于2000。

2、供试品溶液的制备取本品10片，研细，取细粉约0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加50％甲醇适量，超声处理20min使溶解，放置至室温，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。

3、对照品溶液的制备  精密称取黄芩苷对照品10mg，置100ml量瓶中，加50％甲醇适量，置水浴中振摇，使溶解，放置至室温，并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷0.1mg)。

4、样品测定准确吸取供试品溶液和对照品溶液各5μl，注入液相色谱仪，依上述色谱条件，外标法进行测定，分别测定三次，结果如下：

双黄连口服液(普通法制备)    45mg/g  49mg/g    47mg/g

双黄连泡腾片(微粉碎后制备)  58mg/g  56mg/g    58mg/g

结果表明，药材采用微粉化入药提取后，有效成分的含量有明显的提高。

3、双黄连泡腾片、双黄连口服液药效学实验对比

双黄连泡腾片在双黄连口服液的基础上改变剂型而成，为进一步验证双黄连泡腾片的药效，对双黄连泡腾片、双黄连口服液进行了解热、抗炎药效对比。

试剂  细菌内毒素国家标准品(大肠杆菌：中国药品生物制品检定所(规格：7200EU/Amp)；

动物  日本大耳白兔，2.2～2.7kg，雌雄皆用；

仪器ATP-75型全自动热原测温仪；日本岛津UV260型分光光度计；AP-163电子天平。

1、解热试验

取预测温合格家兔，在试验日按要求测定给药前直肠体温后，按体温随机分组，口服灌胃，给药体积均为4ml/kg。除空白组外，各组给药后立即静脉注射细菌内毒素50EU/kg，以后每隔30min测直肠温度一次，以不同时间所测体温与给药前体温之差值，为体温升温值(体温下降在0.4℃以内者以0计)，结果见下表。

表1  双黄连泡腾片、双黄连口服液对细菌内毒素所致家兔体温升高的影响(x±s，n＝6)

        剂量(g/kg

组别                  基础体温/℃      最高体温/℃     最高升温值/℃

        以生药量计)

模型组                38.36±0.37      39.91±0.30     1.54±0.25

空白组        -       38.39±0.18      38.69±0.29     0.30±0.18**

双黄连泡腾    10      38.70±0.29      39.72±0.28     1.01±0.22

              5       38.69±0.17      39.740.33       1.09±0.21*

              2       38.56±0.21      39.70±0.36     1.17±0.40

双黄连口服    10      38.36±0.19      39.39±0.18     1.04±0.23*

与模型组比较：*P＜0.05  **P＜0.01

结果表明，双黄连泡腾片剂量在10g/kg、5g/kg(以生药量计)，细菌内毒素引起的家兔体温升高具有良好的解热作用；双黄连泡腾片组、双黄连口服液组同模型组比较都有显著意义，但双黄连泡腾片组显著性差异意义P＜0.01。

2、抗炎试验

取小鼠按体重、性别随机分组，均灌胃给药，给药体积均为20ml/kg，每天给药一次，连续给药7天，于末次给药30分钟后，于末次给药30min后，用二甲苯棉球接触小鼠左耳约5s，15分钟后脱颈椎处死，以打孔器将小鼠双耳相同部位等面积切下，用电子天平精确称重，以左耳重减右耳重为小鼠的耳肿胀度，并求出抑制率。结果见表2。

表2双黄连泡腾片、双黄连口服液对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(x±s，n＝12)

组别      剂量(g/kg以生药量计)    耳肿胀度(10^-4g)   抑制率(％)

空白组           -                121.000±28.561

双黄连泡腾片     20               80.210±25.413**     34.96

                 10               90.230±23.569**     24.65

                 6                96.201±24.326*      20.84

双黄连口服液     20               94.215±21.220**     23.10

与空白对照组比较：*P＜0.05  **P＜0.01

结果表明，双黄连泡腾片能显著抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，同空白组相比，20g/kg、10g/kg给药(以生药量计)具有非常显著性意义差异(P＜0.01)，抑制率与剂量呈相关性；同双黄连口服液相比，同样剂量下，双黄连泡腾片具有更高的抑制率。

Claims (4)

1.一种双黄连泡腾片，其特征在于该泡腾片由双黄连浸膏粉6-14份、酸剂10-20份、碱剂20-40份、润滑剂2-4份、甜味剂0-10份组成。

2.根据权利要求1的泡腾片，其中所述双黄连浸膏粉是按照中国药典2000年版一部“双黄连颗粒剂”项所述制成的。

3.根据权利要求1或2的泡腾片，其中所述酸剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸中的一种或一种以上，碱剂选自碳酸氢钠或碳酸钠，润滑剂选自聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖甙、阿斯巴甜、蛋白糖、蔗糖中的一种或一种以上。

4.一种双黄连泡腾片的制备方法，其特征在于：

(1)将金银花、黄芩、连翘干燥后粉碎成10-100μm，按照中国药典2000年版一部“双黄连颗粒剂”项所述，提取、浓缩、干燥、粉碎成细粉，得到双黄连浸膏粉；

(2)将酸剂和碱剂分别在60-80℃下干燥2-4小时，粉碎过筛，酸剂备用，将碱剂加入到熔融的聚乙二醇6000中，搅拌均匀，冷却后粉碎过筛，备用；将甜味剂、润滑剂粉碎过筛；

(3)将双黄连浸膏细粉与酸剂、可选的甜味剂混合均匀，加入润滑剂和碱剂，混合均匀，直接压片，得到双黄连泡腾片。