CN1530139A - 包含三氯蔗糖的组合物 - Google Patents

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Abstract

用于基质的清凉剂涂布组合物，如包含药物活性剂的涂布组合物，包含涂布剂、热稳定的高强度甜味剂如三氯蔗糖以及不挥发性清凉剂。

Description

包含三氯蔗糖的组合物
技术领域
本发明涉及用于涂布基质如药片和胶囊的组合物，以及制备这种包衣片和胶囊的方法。
技术背景
在设计药物剂型中主要关心的是制造方便、可口的药物，便于患者遵从所推荐的给药方案。一种最常见药物剂型包括可以吞咽的药片。在实际操作中，使用如成膜聚合物、脂肪、糖或者明胶的物质来涂布这种剂型，为的是便于方便地吞咽，并遮盖令人厌恶的味道，和/或为药片提供明显怡人的味道。
使剂型具有上好的味道、口感或者其它感官特征如一种为消费者提供所述药物开始起作用的感觉“暗示”，这是获得消费者优选产品的熟知方法。在近年来的糖果市场上，使用薄荷、口香糖和爽口条为口腔或咽喉提供一种清凉的感觉，这尤其为消费者普遍接受。
在医药市场上，已经将清凉剂用在剂型中，不仅满足了消费者为怡人味道的喜好，也提高了生理和/或感觉的益处，例如缓解的速率、缓解的持续时间以及提高了药物的美观性。例如，已知在可吞咽的药片涂层中包含挥发性类薄荷化合物如薄荷醇或薄荷油，为用户提供一种清凉的感觉。例如可见美国专利No.5,098,715和美国专利No.5,827,852。但是，由于味道和气味与使用这种挥发性化合物有关，因此，存在显著的滥用风险。另一个涉及挥发性类薄荷化合物使用的限制是在某些患者人群中薄荷的使用存在饮食限制，例如，那些患有胃食管反流病(GERD)的人群。然而，另一个涉及这种挥发性化合物使用的限制是在公共场所中含薄荷脑药物的气味引起的社交感觉污染。而且，具有“薄荷味”或类薄荷醇臭味或气味的剂型会与糖和薄荷或者咳喇滴剂混淆。对依靠嗅觉的宠物或者视觉障碍人士而言，也会导致意外服用药物或者和其它正常服用的药物混淆。
在可咀嚼剂型中已经使用清凉剂，为了在咽喉中提供一种长时间的清凉感觉。参见PCT出版物No.97/24036。但是，设计这种可咀嚼的剂型要留在口中一段时间，且在咀嚼时不会完全分解或溶解。这不仅妨碍活性剂的溶解，也延迟了活性物质发挥作用。
在治疗咳嗽的液体组合物中，清凉剂也和甜味剂一起使用。可参见PCT出版物No.WO 02/45714。但是，液体的携带性限制了其用途，且当加热时，一些高强度甜味剂如阿斯巴坦(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)会降解。
因此，需要一种经济、容易吞咽的剂型，它提供一种怡人的清凉感觉，基本上不存在任何嗅觉刺激，且基本上不含挥发性化合物。
发明内容
本发明提供一种涂布组合物，它包含、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：
a)涂布剂，
b)热稳定的高强度甜味剂，
c)不挥发性的清凉剂。
本发明另一实施方式涉及一种涂布组合物，它包含、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：
a)羟丙基甲基纤维素涂布剂，
b)三氯蔗糖，热稳定的高强度甜味剂，和
c)薄荷酯，不挥发性清凉剂。
我们发现，当用本发明的涂布组合物涂覆剂型时，所述涂布组合物遮盖了与所述剂型和/或涂布剂本身有关的任何令人不快的味道。所述涂布组合物还在摄入过程中在口腔和咽喉中为用户提供柔和、怡人的清凉感觉，且没有任何显著香味或嗅觉刺激。
具体实施方式
如本文所述，术语“剂型”应用于任何固体、半固体或者液体组合物，它们包含具体预定量或者“剂量”的某些成分，例如以下所述的活性成分。剂型可以包括但不限于：a)药物传递***，包括用于口服、含服、直肠给予、局部或粘膜传递、皮下输注传递或其它药物输注传递***；或b)用于传递矿物质、维生素和其它营养物质、口腔护理剂、香料等的组合物。本发明的剂型通常认为是固体，但是，它们可以包含液体或者半固体组分。本发明合适的“固体剂型”包括但不限于药片如囊片、胶囊、小药囊等。一种合适的固体剂型是通常称为“囊片”的长条状药片。在一个实施方式中，所述固体剂型是用于将药物活性成分传递到GI(胃肠道)的口服***。
剂型通常包含基质或芯体。如本文所述，术语“基质”或“芯体”可以相互交换使用，称为表面或者底层载体，其上另一物质至少部分滞留，或者起作用。通常，芯体呈固体形式，如压片或者定型片，它通过压缩或模塑来制备。或者，所述芯体在最终剂型中呈半固体或者液体形式。
如本文所述“硬度”是指如常规药物硬度测试装置如Schleuniger硬度计所测量的，所述芯体或涂覆的固体剂型的直径断裂强度。为了比较不同大小药片的值，所述断裂强度必须归一化为断裂的面积。此归一化值表示为kp/cm2，在本领域中有时称为“药片张力强度”。在Leiberman等的《药物剂型一片剂》(Pharmacutical Dosage Forms-Tablet)，第2卷，第二版，Marcel DekkerInc.，1990，第213-217，327-329页中可以找到对药片硬度测试的一般论述，其内容本文纳入作为参考。
如本文所述，“涂布组合物”是指在剂型或者剂型中所含许多颗粒上呈涂层形式的干燥组合物。
如本文所述，“涂布溶液”是指呈分散液、悬浮液或乳液形式的液体涂布材料，它适于通过例如喷涂、浸渍或者浇注而施加到基质的表面上。通常，所述涂布溶液包括溶剂或者液体载体，这在工艺过程中可以通过例如干燥除去，以形成最终干燥的涂布组合物。
在一个实施方式中，本发明的涂布组合物尤其以固体药物剂型如可吞咽的药片或囊片上的涂层形式使用。在另一实施方式中，本发明的涂布组合物以许多包含药物活性成分的颗粒上的涂层形式使用，并结合到药物剂型如可咀嚼药片中。
在一个实施方式中，本发明的涂布组合物可以用作用于活性成分颗粒的味道遮蔽涂层。在例如美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114和美国专利No.5,489,436中描述了味道遮蔽涂层的例子以及将味道遮蔽涂层施加到颗粒上的方法，本文纳入其内容供参考。在一个实施方式中，用味道遮蔽组合物涂布的颗粒可以用作固体剂型例如可咀嚼药片的一部分。在另一实施方式中，所述涂布颗粒可以用在多颗粒固体剂型中，如小药囊、药粉等。
在将本发明涂布组合物作为可吞咽固体剂型如可吞咽药片上的涂层加入的实施方式中，所述涂布剂型的重量通常约为50-2000mg，例如，约100-1000mg，相对于未涂布的剂型，其重量增加了约0.5-4％。
在将本发明涂布组合物施加到颗粒上的实施方式中，各单独涂布的颗粒，其平均直径通常约为10-2000微米，例如，约50-1000微米或者约100-800微米，由此，所述涂布组合物的厚度为约20-800微米，即例如约50-125微米。如本文所述，和非聚合物材料相关的“可溶于水”是指从微溶到易溶，即溶解1份非聚合的可溶于水的溶质需要不超过100份的水。见Remington，《药剂学的科学和实践》(“The Science and Practice of Pharmacy”)第208-209页(2000)。如本文所述，和聚合物材料相关的“可溶于水”是指聚合物在水中膨胀，并且以分子级水平分散，形成均质分散液。
如本文所述，“清凉剂”包括固体或液体物质，它抑制位于中枢神经前侧(CNV)三叉神经的游离神经末梢上的热感受器或者刺激所述末梢上的冷感受器。在一个实施方式中，清凉剂为用户或立即或延迟地提供感觉上清凉的效果，而不会和一种或多种味觉传感器如苦、酸、甜、旨味(umami)或咸有显著的相互作用。
如本文所述，“不挥发性清凉剂”表示一种清凉剂亚属，包括一种或多种单独的化合物，它基本上不含臭味和无味的蒸气，使得它们a)置于50℃下敞开容器中至少1小时不会损失约1重量％以上；且b)其平均分子量大于300原子单位(amu)或以上，如“皇家化学学会”网址敦英国(www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2001/caphane/flavour.html，2002)所述。如本文所述，“平均分子量”是指溶液中根据重量分数或浓度百分数浓度称重的所有单独组分的数理统加权平均值，如Martin，《物理药剂性》(PhysicalPharmacy)，561(第四版，1993)(也称为“重量平均分子量”)，其内容本文纳入作为参考。
如本文所述，“清凉糖”包括所有的糖醇，其溶液具有负热量(热函，ΔH＜0J/mol)，并且当置于用户舌头上时提供一些清凉的感觉。
如本文所述，“清凉助剂”应指其溶液具有负热量(热函，ΔH＜0J/mol)的所有化合物。合适清凉助剂的例子包括但不限于清凉糖。
本发明第一实施方式涉及一种涂布组合物，以所述涂布组合物的总重量计，它包含a)约3-99.93％，例如约65-85％涂布剂，所述涂布剂选自成膜聚合物、熔点低于约80℃的脂肪、熔点低于约80℃的蜡以及它们的混合物；b)约0.01-89％，例如约0.01-25％热稳定的高强度甜味剂；c)约0.01-92％，例如约0.01-37％不挥发性清凉剂；以及d)约0-37％，例如约0-25％清凉助剂。
本发明另一实施方式涉及一种涂布组合物，以所述涂布组合物的总重量计，它包含a)约38-99.97％，例如约62-99.97％可结晶的碳水合物涂布剂；b)约0.01-29％，例如约0.01-17％热稳定的高强度甜味剂；c)约0.01-38％，例如约0.01-25％不挥发性清凉剂。
在一个实施方式中，所述涂布组合物基本上不含挥发性清凉剂，如薄荷和薄荷醇。如本文所述，“基本上不含挥发性清凉剂”是指以所述涂布组合物的总重量计，包含0.1％以下，例如0.01％以下的挥发性清凉剂。
合适的涂布剂包括但不限于可结晶的碳水合物如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、多葡萄糖以及清凉糖如山梨醇、藓醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它们的混合物。其它合适的涂布剂包括但不限于成膜聚合物，熔点低于约80℃的蜡如聚乙二醇、蜂蜡、虫胶蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡以及微晶蜡，熔点低于约80℃的脂肪以及它们的混合物。
本领域已知的任何成膜聚合物均适用于本发明的涂布组合物中。合适的成膜聚合物的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧基甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、乙酸纤维素(CA)、乙酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧基甲基纤维素(CMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)、淀粉以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
一种合适的羟丙基甲基纤维素化合物是“HPMC2910”，它是一种纤维素酯，其取代度约为1.9，羟丙基摩尔取代为0.23，以所述化合物总重量计，包含约29-30％甲氧基、约7-12％羟丙基。HPMC 2910从Dow Chemical Company以商品名“Methocel E”或“Methocel E5”购得，它们是适用于本发明的一级HPMC 2910，通过Ubbelohde粘度计测量，在20℃下2％水溶液中其粘度约为4-6厘泊(4-6毫帕/秒)。类似地，“Methocel E6”是另一级适用于本发明的HPMC 2910，通过Ubbelohde粘度计测量，在20℃下2％水溶液中其粘度约为5-7厘泊(5-7毫帕/秒)。“Methocel E15”是另一级适用于本发明的HPMC 2910，通过Ubbelohde粘度计测量，在20℃下2％水溶液中其粘度约为15000厘泊(15毫帕/秒)。如本文所述，“取代度”指无水葡萄糖环上连接取代基的平均数量，“羟丙基摩尔取代”指每摩尔无水葡萄糖羟丙基的摩尔数。
如本文所述，“改性淀粉”包括通过交联、化学改性(提高稳定性)或物理改性(提高溶解性)来改性的淀粉。如本文所述，“预糊化淀粉”或“速溶淀粉”是指已经预先润湿的改性淀粉，然后干燥以提高其冷水溶解度。合适的改性淀粉从几个供应商如A.E.Staley Manufacturing Company和National Starch &Chemial Company购得。一种合适的改性淀粉包括所述来自玉米的预糊化的糯性淀粉(从National Starch & Chemial Company以商品名“Purity Gum”和“FilmSet”购得)、和它们的衍生物、共聚物和混合物。以所述淀粉的总重量计，这种糯性玉米淀粉通常包含约0-18％的直链淀粉和约100-88％的支链淀粉。
合适的木薯糊精包括从National Starch & Chemial Company以商品名“Crystal Gum”和“K-4484”购得的那些，以及它们的衍生物如来自木薯的改性食用淀粉(从National Starch & Chemial Company以商品名“Purity Gum40”购得)以及它们的共聚物和混合物。
合适脂肪的例子包括但不限于氢化植物油如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油，以及游离脂肪酸及其盐，以及它们的混合物。
合适的“热稳定高强度甜味剂”指释放出至少比蔗糖甜5倍的甜味的化合物或其混合物，如英国专利No.1,543,167中所述测试方法所测得的，本文纳入其内容作为参考。在约40℃下加热约1小时后，这种甜味剂通常基本上不会降解。这种合适甜味剂的例子包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)、纽甜(neotame)及其混合物。
三氯蔗糖已知为4，1，6’-三脱氧-半乳糖，它是一种热稳定的高强度甜味剂，可以按照英国专利No.1,544,167和美国专利No.5,136,031和5,498,709中所述的方法生产，本文纳入其内容作为参考。
纽甜已知为N-(N-(3，3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨酰)-L-苯丙氨酸-1-甲酯，一种由氨基酸、天冬氨酸和苯丙氨酸组成的二肽衍生物，它是一种热稳定的高强度甜味剂，于2002年7月批准在美国使用，从The NutraSweetCompany购得。
合适的不挥发性清凉剂包括但不限于薄荷酯、甲酰胺(carboxamide)、脲、氧化膦以及它们的混合物，这种试剂基本上不含臭味或无味蒸气，因此，当置于50℃下敞开容器中至少1小时不会损失约1％以上(按重量计)。通常，这种试剂的平均分子量大于300原子分子单位(amu)或以上。合适不挥发性清凉剂的例子是从International Flavors & Fragrances以商品名“Cooler #2”购得的薄荷酯混合物。
以所述涂布组合物的总重量计，所述涂布组合物还可以包含其它成分，如约0-30％的增稠剂、约0-15％的增塑剂、约0-1％的防腐剂如对羟基苯甲酸酯类(parabens)、约1-5％的遮光剂如二氧化钛和/或约0-15％着色剂。见《Remington药剂学的实践》，Martin & Cook，第17版，第1625-30页，本文纳入其内容作为参考。
在制药领域中已知的任何增塑剂均适用于本发明，且可以包括但不限于聚乙二醇，甘油，柠檬酸三乙酯，三乙胺，柠檬酸三丁酯，癸二酯二丁酯，植物油如蓖麻油，表面活性剂如聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠和二辛基-硫代琥珀酸钠，丙二醇，甘油的一乙酸酯，甘油的二乙酸酯，甘油的三乙酸酯，天然胶以及它们的混合物。
在制药领域中已知的任何着色剂均适用于本发明，且可以包括但不限于偶氮染料、喹酞酮染料、三苯基甲烷染料、呫吨染料、类靛蓝染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体的是，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸亮绿BS、红2G、偶氮玉红、鲜红色4R、苋莱红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花色素苷、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、斑螯黄、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
任选地，在所述涂布剂是成膜聚合物、熔点低于约80℃的脂肪和熔点低于约80℃的蜡以及它们混合物的实施方式中，以所述涂布组合物的总重量计，所述涂布组合物包含约0-37％，例如0-25％清凉助剂，它包括但不限于清凉糖如山梨醇、赤藓醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它们的混合物。
所述涂布组合物可以通过将基质浸渍其中或者用其喷涂基质的方式，以液体或者具有悬浮固体的液体形式的涂布溶液施涂到基质上。以所述分散液的总重量计，这种涂布溶液包含约30-99％，例如约70-95％或约78-90％的溶剂。合适溶剂的例子包括但不限于水，醇如甲醇、乙醇和异丙醇，有机溶剂如二氯甲烷、丙酮等，以及它们的混合物。在一个实施方式中，所述溶剂是水。以除去所述溶剂之前所述涂布溶液的总重量计，所得涂布溶液的固体含量通常约为1-70％，例如5-30％或约10-22％。
在一个实施方式中，以所述涂布溶液的总重量计，所述涂布溶液包含a)大于约1％，小于约70％的涂布剂，b)大于约0.001％，小于约20％的热稳定高强度甜味剂，c)大于约0.001％，小于约10％不挥发性清凉剂，以及d)大于约30％，小于约99％的溶剂。
在一个实施方式中，本发明的涂布组合物可以通过将所述甜味剂例如三氯蔗糖溶解在溶剂如水中，通过混合来制备。任选地，在室温条件下或者在不超过约100℃的温度下将溶于水的清凉糖加入混合物中。然后，可以往其中加入所述涂布剂(例如成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素，或者主要包含羟丙基甲基纤维素或者聚乙烯醇的成膜聚合物混合物，如从Colorcon以商品名“Opa-Dry”或“Opa-Dry II”购得的)、不挥发性清凉剂(例如薄荷酯混合物，从International Flavors& Fragrances以商品名“Cooler #2”购得)以及其它剩余成分，并充分混合，形成均质混合物。
本发明另一实施方式涉及固体剂型，包括a)芯体，b)在芯体表面上可有任选的第一涂层，包括基本上覆盖芯体的包底衣，c)基本上覆盖第一涂层表面的第二涂层，其中，第二涂层包含本发明的涂布组合物。如本文所述，“基本上覆盖”是指至少约95％的底层基质表面积被指定涂层覆盖。例如，对第一涂层和第二涂层来说，至少约95％第一涂层的表面被第二涂层覆盖。
在一个实施方式中，所述药物剂型包含a)芯体，b)在芯体表面上可有任选的第一涂层，包括基本上覆盖一部分芯体的包底衣，c)覆盖一部分第一涂层表面和/或芯体表面的第二涂层，其中，第二涂层包含本发明的涂布组合物。如本文所述，“一部分”是指所述一部分剂型的表面积等于或小于底层基质表面积的95％。
在一个实施方式中，所述药物剂型包含第一部分、第二部分和许多包含本发明涂布组合物的外层涂层，所述第一部分具有第一外层涂层，所述第二部分具有第二外层涂层。在另一实施方式中，通过例如颜色、图案纹理等方式，从视觉上将所述第二外层涂层和第一外层涂层区分开来。
在本领域中熟知使用包底衣，且在例如美国专利No.3,185,626中有公开，本文纳入其内容作为参考。可以使用任何适合涂膜药片的组合物作为本发明的包底衣。合适包底衣的例子在美国专利No.4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中公开，本文纳入其内容作为参考。其它合适的包底衣包括一种或多种以下成分：纤维素醚如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素，聚碳水合物如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精，增塑剂如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯，植物油如蓖麻油，表面活性剂如聚山梨醇酯-80、月桂基硫酸钠和二辛基-硫代琥珀酸钠，聚碳水合物、色素和遮光剂。
在一个实施方式中，以所述有包底衣的药片的总重量计，所述包底衣可以包含约2-8％，例如约4-6％溶于水的纤维素醚和约0.1-1％蓖麻油，如美国专利No.5,658,589中详细公开的，本文纳入其内容作为参考。在另一实施方式中，以所述包底衣的总重量计，所述包底衣包含约20-50％例如约25-40％HPMC、约45-75％例如约50-70％麦芽糖糊精以及约1-10％例如约5-10％PEG 400。
所述涂布本发明涂布组合物的基质可以包含一种或多种活性剂。术语“活性剂”在本文中以广义使用，包括所述***中可以携带或输送的任何物质。例如，所述活性剂可以是药物、滋补物、维生素、食物添加剂、营养物、药草、染料、养分、矿物质、补充物等，以及它们的混合物。
所述剂型中可以包含任何数量的活性剂。所述活性剂可以包含于所述剂型中的任何部分，例如，在芯体或基质中，在本发明的涂布组合物和/或在任何附加涂层中。在活性剂包含于附加涂层中的实施方式中，所述附加涂层可以是例如基质或芯体和本发明涂层之间的第一涂层，或者是在芯体部分上的第二涂布组合物，而本发明涂布组合物位于芯体的单独部分上。在一个实施方式中，所述剂型的芯体中包含一种或多种活性剂。
本发明的剂型包含安全且有效量的活性剂，这意味着口服时所述试剂的量足够高，以确实有效地改变要治疗的症状，或者在合理医学诊断范围内通过短期直接使用或者重复长期慢性使用来防止不利或不想要的症状。所述安全且有效量的活性剂随要治疗的具体症状、生理条件和要治疗患者的年龄、协同治疗的性质(若有的话)、治疗的持续时间、使用的具体载体、使用的具体活性剂等而改变。通常，以剂型的总重量计，活性剂的用量约为0.001-99.9％例如约0.1-75％。
所述活性成分或成分可以以各种形式存在于剂型中。例如，所述活性成分可以以分子水平分散(例如熔化或溶解)在剂型中，或者它们可以呈颗粒的形式，依次可以被涂覆或不涂覆。若所述活性成分呈颗粒形式，所述颗粒(不论涂覆与否)的平均粒度通常约为1-2000微米。在一个实施方式中，这种颗粒是平均粒度约为1300微米的晶体。在另一实施方式中，所述颗粒是平均粒度约为50-2000微米，例如约50-1000微米或约100-800微米的细粒或小丸。
本文所用的活性剂可以选自以下治疗类别：ace-抑制剂、生物碱、抗酸剂、镇痛剂、合成代谢类试剂、抗心绞痛药、抗过敏药、抗心律失常药、平喘药、抗生素、抗胆固醇药、抗惊厥药、抗凝剂、抗郁抑药、抗腹泻制剂、镇吐药、抗组胺药、抗高血压药、抗感染药、消炎药、抗脂质药、抗躁狂药、抗偏头痛药、抗恶心药、精神抑制药、抗中风药、抗甲状腺制剂、合成代谢药、抗肥胖药、抗寄生虫药、精神抑制药、解热药、解痉药、抗血栓药、抗肿瘤药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿酸血药、抗焦虑药、食欲刺激剂、食欲抑制剂、β-阻断剂、支气管扩张剂、心血管药、大脑扩张剂、螯合剂、缩胆囊肽拮抗剂、化疗剂、认知激活、避孕药、冠状动脉扩张剂、咳嗽抑制剂、减烃充血剂、除臭剂、皮肤病药、糖尿病药、利尿剂、润滑剂、酶、红细胞生成药、祛痰药、致育药、杀真菌剂、胃肠药、生长调节剂、激素取代剂、升血糖药、降血糖药、离子交换树脂、轻泻药、偏头痛治疗剂、矿物质补充剂、粘液溶解药、***、精神安定药、神经肌肉药、非类固醇消炎药(NSAID)、营养添加剂、外周血管扩张剂、多肽、***素、精神调节药、肾素抑制剂、呼吸刺激剂、镇静药、类固醇、刺激剂、交感神经阻滞药、甲状腺制剂、字定药、子宫松驰剂、***制剂、血管收缩药、血管扩张药、眩晕剂、维生素、伤口愈合剂即其它。
本发明使用的活性剂包括但不限于：醋氨酚、乙酰水杨酸(包括其缓冲形式)、阿伐司丁、沙丁胺醇及其硫酸盐、碱性磷酸酶、尿囊素、芦荟、乙酸铝、碳酸盐、含氯水合物和氢氧化物、阿普唑仓、氨基酸、氨基苯甲酸、阿莫西林、氨苄西林、安吖啶、amsalog、茴香脑、抗坏血酸、阿斯咪唑、阿替洛尔、阿扎他定及其马来酸盐、杆菌肽、衲鲁香脂、BCNU(卡氮芥)、倍氯米松二丙酸盐、苯甲酮、苯喹酰胺及其盐酸化物、乌拉胆碱、生物素、比沙可啶、次水杨酸铋、乙酸冰片酯、溴非尼拉敏及其马来酸盐、丁螺环酮、咖啡因、碳酸钙、casinate及其氢氧化物、樟脑、卡托普利、波希鼠李皮、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢力新、辛曲秦及其盐酸化物、西替利嗪、氯化十六烷基吡啶鎓、氯霉素、盐酸氯环嗪、氯己定葡糖酸盐、氯二甲苯酚、氯喷司他丁、氯苯那敏及其马来酸盐和丹宁酸盐、氯丙嗪、消胆胺树脂、重酒石酸胆碱、刺激软骨形成的蛋白质、西咪替丁、盐酸桂麻黄碱、西太普兰、克拉霉素、氯马斯丁及其延胡索酸盐、可乐定、安妥明、可待因及其延胡索酸盐和磷酸盐、乙酸可的松、盐酸环丙沙星、氰钴酸、盐酸赛可利嗪、赛庚啶、二羟蒽醌、马来酸右旋氯苯吡胺、右美沙芬及其氢卤化物、安定、地布卡因、氯醛比林、双氯酚及其碱金属盐、双氯芬酸钠、地高辛、双氢麦角胺及其氢化物/甲磺酸盐、地尔硫、二甲聚硅氧烷、双羟苯宗、苯海拉明及其柠檬酸盐、苯海拉明及其盐酸化物、代瓦罗克及其碱金属盐、多库酯钙、钾和钠、强力霉素水合物、琥珀酸苯吡甲醇胺、益法罗辛、依那普利、依诺沙星、麦角胺及其酒石酸盐、红霉素、雌酮哌嗪、乙炔基***、麻黄碱、重酒石酸肾上腺素、红细胞生成素、桉树脑、法莫替丁、非诺洛芬及其金属盐、延胡索酸亚铁、葡糖酸亚铁和硫酸亚铁、弗克芬德、氟西汀、叶酸、磷苯妥英、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、氟比洛芬、速尿灵、加巴喷丁、艮他霉素、吉非罗齐、格列吡嗪、甘油、硬脂酸甘油酯、格拉司琼、灰黄霉素、生长激素、愈创木酚甘油酯、己基间苯二酚、***氢、氢可酮及其酒石酸盐、氢化可的松及其乙酸盐、硫酸8-羟基喹啉、羟嗪及其双羟萘酸盐和盐酸盐、布洛芬、吲哚美辛、肌醇、铁、异山梨醇及其单硝酸盐和二硝酸盐、伊索昔康、***、高岭土、酮洛芬、卵磷酯、乙酸亮丙瑞林、利多卡因及其盐酸盐、lifinopril、甲状腺素、洛哌丁胺、洛罗塔丁、洛伐他丁、黄体化激素、LHRH(黄体化激素取代激素)、碳酸镁、氢氧化镁、水杨酸镁和三硅酸镁、敏克静、甲芬那酸、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、醋酸甲羟孕酮、杏仁酸乌洛托品、盐酸哌替啶、硫酸异丙瑞宁、甲基东莨菪碱及其硝酸盐、美西麦角及其马来酸盐、烟酸甲酯、水杨酸甲酯、甲琥胺、胃复安及其卤化物/水合物、灭滴灵、酒石酸美托洛尔、硝酸咪康唑、米诺地尔、***、萘普生及其碱金属钠盐、硝苯地平、硫酸新霉素、烟酸、烟酰胺、烟碱、烟酰胺、尼美舒利、***、壬苯醇醚-9、炔诺酮及其乙酸盐、制霉菌素、Ω-3聚不饱和脂肪酸、奥美拉唑、昂丹司琼及其盐酸盐、噁喹酸、甲氧苯酮、胆茶碱、帕地酸酯-O、对甲二酮、喷他斯他丁、四硝酸戊甲醇、戊巴比妥钠、奋乃静、硫酸苯乙肼、苯茚胺及其酒石酸盐、马来酸非尼那明、***、酚酞、去氧肾上腺素及其丹宁酸盐和盐酸盐、去甲麻黄碱、苯妥英、吡美诺、吡罗昔康及其盐、硫酸多链丝每素B、氯化钾和硝酸钾、环丙二氮、盐酸普鲁卡因酰胺、丙卡特罗、异丙嗪及其盐酸盐、丙氧吩及其盐酸盐和萘磺酸、普拉酊、丙吗卡因及其盐酸盐、甲哌氯丙嗪及其马来酸盐、***及其盐酸盐、异丙嗪及其盐酸盐、伪麻黄碱及其硫酸盐和盐酸盐、维生素B6、pyrolamine及其盐酸盐和丹宁酸盐、喹那普利、葡萄糖酸奎尼丁和硫酸奎尼丁、炔雌醚、雷利托林、雷尼替丁、间苯二酚、核黄素、水杨酸、东莨菪碱、芝麻油、碳酸氢钠、柠檬酸钠和氟化钠、单氟磷酸钠、硫糖铝、sulfanethoxazole、柳氮胺吡啶、硫、舒马曲坦及其琥珀酸盐、他克林及其盐酸盐、茶碱、特非那定、硫乙拉嗪及其马来酸盐、噻吗咯尔及马来酸盐、thioperidone、曲马多、三甲曲沙、***仑、维A酸、盐酸四环素、托美汀、发癣退、曲美苄胺及其盐酸盐、苄吡二胺及其盐酸盐、盐酸tripolidine、十一烯酸、万古霉素、盐酸维拉帕米、磷酸阿糖腺苷、维生素A、维生素B1-12、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K、盐酸木甲唑啉、锌。活性剂还包括但不限于食物或草药提取物，不溶金属和无机氢氧化物、碳酸盐、氧化物、聚卡波非以及它们的盐，以三硅酸镁和硅酸铝镁为基础的活性药物吸附物，以及它们的混合物。
以上任何活性剂、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的对映体以及它们的混合物也适用于本发明。
在一个实施方式中，所述剂型包含适用于治疗哺乳动物中咳嗽、感冒、类感冒、过敏和/或流感症状的活性剂。在另一实施方式中，所述剂型可以包含愈创木酚甘油醚与醋氨酚和盐酸伪麻黄碱联用。在另一实施方式中，所述剂型可以包含安慰剂芯体(包含例如乳糖和纤维素)，所述芯体不含活性剂。
将本发明涂布组合物施涂到其上后，以所述干燥剂型的总重量计，干燥涂布剂型的总重量约0.25-10％，例如约2-4％。所述涂布组合物干燥层的平均厚度通常约为30-400微米。但是，本领域中一个技术人员无需过度实验就容易理解，所述涂层组合物的厚度可以改变，以提供更加光滑、更加容易吞咽的剂型，改变所述涂层的美观性，或者获得所需的溶解曲线。
本发明的涂层组合物可以通过本领域已知的任何方法施加到芯体或基质上，例如喷涂、板涂、浸渍涂布和浇注，如McGinity，“用于药物剂型的水性聚合涂布”，来自《药物和制药科学》(“Drugs and the PharmaceuticalSciences”)(第36卷，1989)所述，本文纳入其内容作为参考。
在一个实施方式中，可以通过在盘式涂布器中喷涂，并使用足够的热量来除去涂布溶液中的任何溶剂，由此将所述涂布溶液施涂到囊片或片心上。或者。通过将基质浸渍到其中，把所述涂布溶液施涂到部分或全部芯体上。在另一可选择的实施方式中，涂布溶液可以喷涂到颗粒或许多颗粒上，然后再掺入到较大的固体剂型例如压到可咀嚼的药片中。
令人意外的是，我们发现本发明的涂布组合物能有效地味觉遮蔽任何令人不快的味道，这些味道可能与未涂布或者常规涂膜剂型有关。涂布有所述涂布组合物的剂型的用户在咽喉和/或口中也将感受到一种温和清凉的感觉，而不会有任何烦人的香味/臭味或者因使用包含薄荷醇和其它强烈的薄荷样挥发性香料的涂层而改变味道。令人惊奇的是，所述在吞咽之后主要存在的清凉感觉在消耗几分钟之后通过轻微的深呼吸或者稍微过大的吸气可以被“重新激活”或者“重新强化”，尽管所述固体剂型已经不在口或咽喉中。相比常规的涂膜药物，所述涂布组合物也提高了特定药物的吸引力，使用户不会不吃药。
本发明涂布组合物的另一优点是所得涂布剂型有一种甜味，但是却没有加入糖。这不仅可以提高患者服用处方药物的意愿，而且也不会导致蛀牙或者增加热量摄入如糖涂布产品。而且，所述不含糖的涂层尤其适用于糖尿病患者以及那些饮食中严格限制糖摄入的人。此外不利的是，相比三氯蔗糖涂层，糖涂层相对不太稳定，因此经常和涂层中的其它组分反应，并褪色。而且，本发明的三氯蔗糖涂层不提供任何营养源，不会和涂糖产品一样存在潜在的微生物污染。
另一个优点是因为本发明的涂布组合物基本上不含挥发性清凉剂如薄荷，所以它可以为用户提供清凉的好处，而不会加重病情如胃食管反流病，通常称为“GERD”。
再一优点是所述涂布组合物中包含不挥发性清凉剂，因此可以将其预涂布脱气时间降至其它成膜聚合物涂布制剂所需脱气时间的1/3以下。如本文所述，“脱气”是指基本上不存在可见的泡沫。
本文所述发明可以在没有任何本文未特别揭示的组分、成分或步骤的条件下实施。以下所述的几个实施例还说明了本发明的性质及其实施方式。但是，本发明不应限于所述的细节。
实施例
实施例1   制备清凉涂布溶液
如下所述制备具有下述组分的清凉涂布溶液：
溶液成分：
15.32mg Opadry II Green(85F11782)*
5.39mg甘露醇，NF
0.500mg三氯蔗糖，NF***
2.31mg薄荷酯混合物**
*含聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、FD&C蓝#1铝色淀、D&C黄#10铝色淀、FD&C红#40铝色淀，从Colorcon购得。
**从IFF，Inc以商品名“Cooler #2 Liquid SN 069450”购得的混合物
***从McNEIL-PPC，Inc的Mcneil Nutritional Products Division获得的三氯蔗糖。
溶液制备：
将所有成分加到94mg(以药片为基准)的水中，连续混合10分钟直到均匀。所得均匀混合物仅在其表面上含有少量可见的表面泡沫。10分钟之后，所述泡沫消散，所得溶液视为准备用于喷涂。
实施例2   制备未涂布的固体芯体
如下所述制备含有以下成分的基质：
555mg活性剂包含：
555mg醋氨酚
200mg愈创木酚甘油醚
30mg盐酸伪麻黄碱
234mg非活性剂，包含：
6.2mg聚乙烯吡咯烷酮
6.5mg淀粉羟乙酸钠
119.3mg纤维素
91.0mg淀粉
1.9mg二氧化硅
8.0mg硬脂酸
2.1mg硬脂酸镁
如下所述将各活性剂分别湿粒化，并干燥：
a)愈创木酚甘油醚
在高剪切制粒机中使用6.2mg聚乙烯吡咯烷酮湿粒化200mg愈创木酚甘油醚，然后在流床制粒机中转移并干燥。
b)醋氨酚
在约75-85℃的温度下，在流床粒化机中使用4.2mg淀粉羟乙酸钠、32.5mg淀粉和26mg纤维素，将325mg醋氨酚湿粒化并干燥。
c)伪麻黄碱
在流床粒化机中使用2.3mg淀粉羟乙酸钠、15.7mg纤维素和58.5mg淀粉，将30mg伪麻黄碱湿粒化。
然后使用77.6mg纤维素、2.1mg硬脂酸镁、1.9mg二氧化硅和8.0mg硬脂酸混合物所述三种颗粒状物，并在Fette 1200旋转制片机上，将所得混合物压成具有囊片形状的固体。
实施例3  制备“单纯”膜涂布溶液
如下所述制备具有下述组分的涂布溶液：
溶液成分：
22.7mg Opadry II Green(85F11782)*
*含聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、FD&C蓝#1铝色淀、D&C黄#10铝色淀、FD&C红#40铝色淀，从Colorcon购得。
溶液制备：
在1.5升的容器中，将Opadry II Green混合物加到90.8mg(以药片为基准)的水中，使用Janke & kunkle RW 20 DZM混合器连续混合30分钟。此时，所得溶液均匀，且基本上不含可见的泡沫。
实施例4  制备未涂布的安慰剂芯体
芯体成分(非活性)：
480mg乳糖一水合物
292.5mg纤维素
7.5mg硬脂酸镁
使用1立方英尺的V-混合器以约25rpm的速度混合上述非活性成分5分钟。然后，通过实施例2所述的步骤将所述混合物压紧，形成大小如实施例2所述的囊片。
实施例5  用涂布溶液喷涂布基质
实施例5A：(涂布清凉剂的活性剂)通过使用24英寸Accela Coat盘式涂布器，将实施例1的涂布溶液喷涂到约10000(或者约一半)实施例2所述步骤制备的芯体上。所述溶液以30-60g/min的速度喷涂到各芯体上，然后使用热空气干燥各涂布的芯体，以便在喷涂和干燥相的过程中获得约40-50℃的目标床温。
实施例5B：(涂布清凉剂的安慰剂)通过使用24英寸Accela Coat盘式涂布器，将实施例1的涂布溶液喷涂到约9000(或者约一半)实施例4所述步骤制备的芯体上。所述溶液以30-60g/min的速度喷涂到各芯体上，然后使用热空气干燥各涂布的芯体，以便在喷涂和干燥相的过程中获得约40-50℃的目标床温。
实施例5C：(单纯涂布的活性剂)通过使用24英寸Accela Coat盘式涂布器，将实施例3的涂布溶液喷涂到约9000(或者约一半)实施例2所述步骤制备的芯体上。所述溶液以30-60g/min的速度喷涂到各芯体上，然后使用热空气干燥各涂布的芯体，以便在喷涂和干燥相的过程中获得约40-50℃的目标床温。
实施例5D：(单纯涂布的安慰剂)通过使用24英寸Accela Coat盘式涂布器，将实施例3的涂布溶液喷涂到约16000(或者约一半)实施例3所述步骤制备的芯体上。所述溶液以30-60g/min的速度喷涂到各芯体上，然后使用热空气干燥各涂布的芯体，以便在喷涂和干燥相的过程中获得约40-50℃的目标床温。
实施例6：比较涂布和未涂布的基质
使用实施例5A、5B、5C和2(未涂布的基质)进行三种研究。
实施例6A：比较“单纯”涂布安慰剂和“清凉剂”涂布安慰剂
在空白实验中，分别给270位成年人服用实施例5B(涂布清凉剂的安慰剂)中制备的2种相同着色的涂布囊片。服用各样品之后，各成年人评价囊片的品质，列于表A中。
用实施例5D(“单纯”涂布的安慰剂)中制备的2种相同着色的涂布囊片重复这一步骤。结果列于表A中：
表A：评价“单纯”涂布安慰剂和“清凉剂”涂布安慰剂
品质评价 “单纯”涂布安慰剂 “清凉剂”涂布安慰剂
综合偏好(270个中的个体数) 85 185
综合爱好* 4.3(1.3) 4.8(1.4)**
味道* 4.0(1.0) 4.8(1.3)**
后味* 4.0(0.8) 4.6(1.1)**
尺寸* 3.7(0.6) 3.6(0.6)
甜度* 1.4(0.8) 2.5(1.0)**
清凉水平* 1.4(0.8) 1.9(1.0)**
吞咽的容易度* 2.6(1.1) 2.6(1.0)
*性质评价标准：
综合爱好：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
味道：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
尺寸：(1-太小)(5-太大)
甜度：(1-不甜)(5-很甜)
清凉水平：(1-没有)(5-很强)
吞咽的容易度：(1-很容易)(5-很难)
后味：(1-很讨厌)(7-很怡人)
**统计上显著的差异≤0.001。
这一研究表明，相比“单纯”(或“常规”)膜涂布囊片，所述用于本发明清凉涂布组合物涂布的囊片优选为69％的成年人。所述用清凉剂涂布组合物涂布的囊片在综合爱好、味道、大小、甜度和后味方面也获得统计学上更好的等级，在吞咽容易度和大小方面与涂膜囊片相关不大。
实施例6B：比较含活性剂的“单纯”膜涂布基质和“清凉剂”涂布基质
在空白实验中，如下所述分别给117位成年人服用实施例5A(涂布清凉剂的活性芯体)中制备的2种涂布囊片和实施例5C(“单纯”涂布活性芯体)：指导各成年人将2种实施例5C制备的相同着色囊片中的一种从信封中取出，放到口中，若要吞咽该囊片则饮水，然后再吐出所述囊片。用信封中其它涂布囊片重复这一方法。之后，各成年人评价囊片的品质，列于表C中，然后各成人以类似方式评价实施例5A中制备的2种相同涂布囊片。结果列于表B中：
表B：评价“单纯”膜涂布囊片和“清凉剂”涂布囊片
品质评价 “单纯”涂布活性基质(囊片) “清凉剂”涂布活性物质(囊片)
综合偏好(117个中的个体数) 8 109
综合爱好* 2.5(1.4) 5.1(1.5)**
味道* 2.3(1.3) 5.2(1.5)**
后味* 2.4(1.3) 4.8(1.5)**
甜度* 1.1(0.4) 2.9(0.9)**
清凉水平* 1.4(0.7) 2.5(1.0)**
*性质评价标准：
1)综合爱好：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
2)味道：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
3)后味：(1-很讨厌)(7-很怡人)
4)甜度：(1-不甜)(5-很甜)
5)清凉水平：(1-没有)(5-很强)
**统计上显著的差异≤0.001。
这一研究表明，相比用“单纯”膜涂层涂布的含活性剂的囊片，93％的成年人优选所述用本发明涂布溶液涂布的含活性剂的囊片。所述用涂布溶液涂布的含活性剂的囊片在综合爱好、味道、大小、甜度和后味方面也获得统计学上更好的等级。
实施例6C：比较含活性剂的未涂布基质和“清凉剂”涂布基质
在空白实验中，如下所述分别给133位成年人服用实施例2中制备的2种含活性剂的未涂布囊片：指导各成人将2种相同未涂布的含活性剂的囊片中的一种从信封中取出，放到口中，若要吞咽该囊片则饮水，然后再吐出所述囊片。用信封中其它未涂布、含活性剂的囊片重复这一方法。之后，各成年人评价囊片的品质，列于表C中，以类似方式分别将实施例5A中制备的两种“清凉剂”涂布的含活性剂的囊片给各成人服用。然后各成人以类似方式评价后两种囊片。结果列于表C中：
表C：评价含活性剂的未涂布囊片和“清凉剂”涂布囊片
品质评价 未涂布基质(囊片) “清凉剂”涂布基质(囊片)
综合偏好(133中个体数) 14 119
综合爱好* 2.2(1.3) 5.1(1.5)**
味道* 2.1(1.2) 5.2(1.5)**
后味* 2.1(1.2) 4.8(1.5)**
甜度* 1.1(0.5) 2.9(0.9)**
清凉水平* 1.3(0.7) 2.5(1.0)**
*性质评价标准：
1)综合爱好：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
2)味道：(1-很不喜欢)(7-很喜欢)
3)后味：(1-很讨厌)(7-很怡人)
4)甜度：(1-不甜)(5-很甜)
5)清凉水平：(1-没有)(5-很强)
**统计上显著的差异≤0.001。
这一研究表明，相比用未涂布的囊片，89％的成年人优选所述用本发明清凉涂布组合物涂布的含活性剂的囊片。所述用清凉涂布组合物涂布的囊片在综合爱好、味道、大小、甜度和后味方面也获得统计学上更好的等级。

Claims (11)

1.一种涂布组合物，所述组合物包含：
a)涂布剂，
b)热稳定的高强度甜味剂，
c)不挥发性的清凉剂。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述涂布剂选自可结晶的碳水合物、成膜聚合物、熔点低于约80℃的脂肪、熔点低于约80℃的蜡以及它们的混合物。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述可结晶的碳水合物是蔗糖。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述涂布剂选自：
a)成膜聚合物，选自聚乙烯醇(PVA)、羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧基甲基淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)、乙酸纤维素(CA)、乙酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羧基甲基纤维素(CMC)、淀粉以及它们聚合物、衍生物和混合物，
b)熔点低于约80℃的蜡，和
c)它们的混合物。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述甜味剂是三氯蔗糖。
6.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述不挥发性清凉剂包含至少一种平均分子量大于约300原子分子单位的薄荷酯。
7.权利要求1所述的涂布组合物，其特征在于，以所述涂布组合物的总干重计，所述涂布组合物还包含：
约0-25％清凉助剂。
8.权利要求1所述的涂布组合物，其中，所述清凉糖选自山梨醇、赤藓醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它们的混合物。
9.一种药物固体剂型，其特征在于，所述剂型包括芯体和外涂层，所述外涂层包含权利要求1所述的涂布组合物。
10.一种药物剂型，它包括芯体、基本覆盖所述芯体的包底衣和基本覆盖所述内层的外涂层，其中，所述外涂层包含权利要求1所述的涂布组合物。
11.一种涂布溶液，以所述涂布溶液的总重计，它包含：
a)大于约1％，小于约70％涂布剂，
b)大于约0.001％，小于约20％热稳定高强度甜味剂，
c)大于约0.001％，小于约10％不挥发性清凉剂，以及
d)大于约30％，小于约99％溶剂。
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