CN1509184A

CN1509184A - 止痒剂

Info

Publication number: CN1509184A
Application number: CNA028067649A
Authority: CN
Inventors: βɽ��; 尾山达哉; 坂野恭子
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2004-06-30
Also published as: EP1371376A1; WO2002074341A1; EP1371376A4; JPWO2002074341A1; KR20030085005A; RU2003130752A; US20080103162A1; CA2441425A1; US20040116450A1; US20080103163A1

Abstract

本发明涉及以伤害感受素拮抗剂为有效成分的止痒剂。伤害感受素拮抗剂具有优良的瘙痒抑制作用，即抗瘙痒作用和止痒作用，可用作伴有瘙痒的疾病(如特应性皮炎、荨麻疹)、昆虫***物和分泌物引起的局部皮肤瘙痒、结疖性痒疹、肾透析、糖尿病、血液疾病、肝脏病、肾脏病、内分泌和代谢异常、内脏恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、自身免疫疾病、多发性硬化、神经疾病、精神神经症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎或过度摄入嗜好品和药物等而引起的痒感的预防和治疗药。

Description

止痒剂

技术领域

本发明涉及止痒剂。

背景技术

瘙痒是皮肤的表层及与皮肤相邻的粘膜出现的感觉(痒感)。痒感是一种感知皮肤表层的寄生虫和刺激物以便通过瘙痒动作除去侵入物、刺激物的感觉。瘙痒是容易理解为引起想搔的冲动的一种感觉，但其机制尚未完全了解。

伴有瘙痒的疾病，大致可分类为伴有皮肤疾病的瘙痒性皮肤病(例如，性皮炎、荨麻疹、银屑病、干皮病、发癣)，以及不伴皮肤疾病的肾透析和内脏疾病[例如，糖尿病、血液疾病、胆计郁积性肝病(原发性胆汁性肝硬变)及肾脏病]，甲状腺机能亢进、多发性硬化等引起的瘙痒即皮肤瘙痒症(prurituscutaneous)。其他伴有强烈痒感的疾病可列举过敏性结膜炎等角膜、结膜疾病。这些疾病近年来增加很快，从生活质量(QOL)的观点来看正在成为大问题。很多发生瘙痒的疾病的共同点是会由于搔破而引起恶性循环。已知会引起瘙痒的物质的代表有组胺，从外界引入或体内自肥大细胞游离都会引起瘙痒。

瘙痒性皮肤病的治疗可使用抗组胺药和抗***反应药，外用甾体药物等。然而它们都出现副作用，还没有能满足瘙痒性皮肤病引起的瘙痒治疗的药品。而且，最近报道特应性皮炎的瘙痒有组胺以外的因子参与，实际上临床上有很多例子显示抗组胺药和抗***反应药对特应性皮炎的瘙痒没有显著疗效。皮肤瘙痒症的治疗有时也用抗组胺药和外用甾体药处方，但几乎没有效果，目前还没有有效的治疗方法，没有能满足上述伴有瘙痒的疾病的治疗的药品，临床上渴望不管其原因疾病而能有效地抑制瘙痒的药物。

有几种伤害感受素(nociceptin)拮抗剂目前在作为镇痛药进行开发。权利要求2的通式(I)、(III)和(IV)的化合物具有伤害感受素拮抗作用，已知作为镇痛药有用(国际公开公报WO01/72710号、WO98/54168号、WO99/48492号)。然而完全不知道这些化合物具有止痒作用。

发明的揭示

本发明的目的在于提供具有新作用机制的优良止痒剂，更具体说是以伤害感受素拮抗作用作为作用机制的止痒剂。

本发明者为寻找具有抑制痒觉传导途径的作用机制的药物进行了深入研究。结果发现了伤害感受素拮抗剂具有止痒作用。更具体说，发现权利要求2的通式(II)记载的化合物具有伤害感受素拮抗作用，且具有止痒作用，并发现已知具有伤害感受素拮抗作用的权利要求2的通式(I)、(III)、(IV)记载的化合物具有止痒作用，从而完成了本发明。

本发明如下所述。

1、以伤害感受素拮抗剂为有效成分的止痒剂。

2、权利要求1记载的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂是由以下通式(I)-(IV)表示的化合物或其盐；

1)通式(I)

式中，X、Y可相同或不同，表示氮原子或CH；

R¹表示氢原子或烷基；

A¹及A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代、且任意位置可有1～3个不饱和键的二价脂肪族烃基，该脂肪族烃基中间可含1个选自-NH-、O及S的杂原子，且任意位置可有1～3个不饱和键；

Q表示(1)单键、(2)可被取代的3～8元亚环烃基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的4～8元的二价杂环基；

R^2A、R^2C、R^2D可相同或不同，表示氢原子、烷基或苯基，R^2B表示氢原子、烷基、氰基、硝基或苯基，或者胍基的2个氮原子和取代基R^2B、R^2C或R^2D中的1个或2个一起成环而生成的饱和或不饱和5元或6元环，或以-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)-表示的5～7元环；

E表示(1)亚乙烯基、(2)-NRCO-、(3)-NRCONH-、(4)-CONR-、(5)亚乙炔基、(6)-NRSO₂-或(7)氨基亚烷基，这里的R表示氢或可被取代的烷基；

R³表示可被取代的苯基或杂环基；

R⁴、R⁵可相同或不同，表示(1)氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR⁶R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶SO₂R⁷、-CONR⁶R⁷，这里的R⁶、R⁷可相同或不同，表示氢原子或烷基，或者(2)相邻的R⁴和R⁵一起表示-O(CH₂)_nO-，式中，n表示整数1或2，或-CH＝CH-CH＝CH-；

2)通式(II)

式中，R¹表示氢原子或烷基；

A¹和A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代、且在任意位置上可有1～3个不饱和键的二价脂肪族烃基，该脂肪族烃基中间可含有1个选自-NH-、O和S的杂原子，且可在任意位置含有1～3个不饱和键；

Q表示(1)单键、(2)可被取代的3～8元亚环烃基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的4～8元二价杂环基；

R^2A'、R^2B’可相同或不同，表示氢原子或烷基，或者-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A’)-表示的5～7元环；

R³表示可被取代的苯基或杂环基；

R⁴、R⁵可相同或不同，表示(1)氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、-CONR⁶R⁷，这里的R⁶、R⁷可相同或不同，表示氢原子或烷基，或(2)相邻的R⁴与R⁵-起表示-O(CH₂)_nO-，式中，n表示整数1或2，或-CH＝CH-CH＝CH-；

3)通式(III)表示的化合物、其盐或酯，

式中，

表示可有选自卤原子、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基及羧基的取代基的芳香族碳环或杂环；Cy表示可有选自卤原子、低级亚烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷氧基及-R¹⁴表示的基团的取代基的碳原子数3～20的单、2或3环脂肪族碳环基；

表示可有选自卤原子、低级亚烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基及-R¹³表示的基团的取代基的碳原子数3～14的单或2环脂肪族含氮杂环基；R¹¹表示氢原子、低级链烯基、低级炔基、环低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或二低级烷基氨基甲酰基，或者可有选自卤原子、环低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰胺基、氨磺酰胺基、(低级烷基氨基)磺酰胺基、(二低级烷基氨基)磺酰胺基、氨基甲酰胺基、(低级烷基氨基甲酰)氨基、(二低级烷基氨基甲酰)氨基、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基及-Ar²表示的基团的取代基的低级烷基；R¹²表示氢原子或低级烷基；R¹³表示可有选自氨基、低级烷基磺酰胺基、氨磺酰胺基、(低级烷基氨基)磺酰胺基、(二低级烷基氨基)磺酰胺基、氨基甲酰胺基、(低级烷基氨基甲酰)氨基、(二低级烷基氨基甲酰)氨基、羟基、氨基甲酰氧基、低级烷基氨基甲酰氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、芳香族杂环及-R¹⁵表示的基团的取代基的低级烷基；R¹⁴表示可有选自碳原子数3～10的环烷基、芳香族碳环或杂环基的取代基的低级烷基；R¹⁵表示可有芳香族碳环或杂环基的低级烷基氨基、二低级烷基氨基或低级烷氧基；Ar²表示可有选自卤原子、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基及羧基的取代基的芳香族碳环或杂环基；

4)通式(IV)表示的酰胺衍生物或其制药上容许的盐，

式中，R²¹及R²²可相同或不同，分别表示氢原子、可被羟基取代的低级烷基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R²³及R²⁴可相同或不同，分别表示氢原子、卤原子或低级烷基；环A表示芳基或杂环基；环B表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基或环己烯基；X²⁰表示氢原子、卤原子、可被低级烷氧基取代的低级烷基、低级链烯基、氨基、氰基或

式中，W表示单键、-CH＝CR²⁶-(式中，R²⁶是氢原子或芳基)、-O-、-S-、-NR²⁷-(式中，R²⁷是氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基)、羰基、亚磺酰基或-NHCO-；环G表示芳基、杂环基、环烷基或稠合芳基；R²⁵表示卤原子，羟基，可以用可被低级烷氧基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基或低级烷酰氧基取代的低级烷基，可被低级烷氧基取代的低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，硝基，氰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基或苯基；t表示环G上的取代基数，为0或1～5的整数，t是整数2～5时，R²⁵可相同或不同；m表示0或1～8的整数；g表示0或1～4的整数。

3、权利要求1记载的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂为权利要求2中的(I)、(III)、(IV)表示的化合物。

4、权利要求1记载的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂选自下列化合物：

(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐，

(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐，

1-[(3R，4R)-1-环辛基甲基-3羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐，

以及N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐。

5、含有治疗有效量的伤害感受素拮抗剂和制药上容许的载体或赋形剂的止羊剂。

本发明的特征在于发现了伤害感受素拮抗剂所具有的至今未了解的止痒作用。

以下对本发明作详细说明。

本发明中使用的用语和取代基的定义如下所述。

“伤害感受素拮抗剂”是指与生理活性物质伤害感受素(又称orphanin FQ)的受体结合而显示拮抗作用的药物。用作伤害感受素拮抗剂的化合物，只要具有伤害感受素拮抗作用即可。例如上述式(I)-(IV)所包括的化合物，更好是实施例中作为(II)揭示的化合物，以及后述的作为(I)、(III)及(IV)揭示的化合物。

“止痒剂”是指抑制由特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、干皮病、发癣、寻常白斑病、昆虫***物分泌物引起的局部皮肤瘙痒症、结节性痒疹、肾透析、糖尿病、血液病、肝脏病、肾脏病、内分泌和代谢异常、内脏恶性肿瘤、甲状腺功能亢进，自身免疫疾病，多发性硬化、神经疾病、精神神经症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎或过度摄入嗜好品和药剂等而引起的痒感的药物。

本说明书的权利要求2记载的通式(I)及(II)中的各取代基的定义如下。

“烷基”可列举直链或支链的碳原子数为1～6的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、5-异戊基、正己基、异己基等。特别好的是碳原子数为1～4的烷基。

“烷氧基”可列举直链或支链的碳原子数为1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异己氧基等。特别好的是碳原子数1～4的烷氧基。

“芳烷基氧基”可列举碳原子数7～10的芳烷基氧基，例如苄氧基，苯乙氧基等。特别好的是苄氧基。

“二价脂肪族烃基”可列举直链或支链的碳原子数1～6的亚烷基(如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、2-(乙基)亚丙基、1-(甲基)亚丁基)、直链或支链的碳原子数2～6的亚烯基(如亚乙烯基、亚丙烯基)及直链或支链的碳原子数2～6的亚炔基(如亚乙炔基)。这种脂肪族烃基中间也可含有1个选自NH、氧原子及硫原子的杂原子。

“亚环烃基”是碳原子数3～8的基，可含有不饱和键，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环己烯基、亚环庚烯基、亚环辛烯基等。这些亚环烃基可有1～2个取代基，这种取代基可列举烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基。

“卤素”可列举氟、氯、溴、碘原子。

“杂环基”、“二价杂环基”中的杂环可列举含有1～2个选自氮原子、氧原子、硫原子的杂原子，可含有1～4个不饱和键的4～8元单环或稠环。例如，R³可列举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪醇基(4-pyridazinolyl)、2-吡嗪基、3-吡嗪基。这种杂环可含有1～2个取代基，取代基可列举烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、一烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺基、N-(烷基)烷基磺酰胺基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤素、氰基、羟基或三氟甲基。Q中的杂环可列举吡啶、嘧啶、哌嗪、高哌嗪、呋喃、噻吩等。Q中的杂环可以有1～2个取代基，这种取代基可列举烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基等。

“亚苯基”可有1～2个取代基，这种取代基可列举烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、一烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、硝基、卤素、氰基或三氟甲基。

-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)-表示的环，可列举5～7元饱和环，如哌嗪环或高哌嗪环。

“盐”是指药理上容许的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐，或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐。

较好的是通式(I)中的X、Y为氮原子，R¹为氢原子烷基，A¹和A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的4～8元亚环烃基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的5～7元二价杂环基，R^2A、R^2B、R^2C、R^2D可相同或不同，表示氢原子，烷基或苯基，或-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R²A)-表示的5～7元环，E表示(1)亚乙烯基，(2)-NRCO-或(3)-CONR-，R⁴、R⁵为(1)可相同或不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基，或(2)相邻的R⁴和R⁵一起形成-O(CH₂)_nO-(式中，n为整数1或2)或-CH＝CH-CH＝CH-的化合物。更好的是X、Y为氮原子，R¹是氢原子，A¹及A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的5～7元亚环烃基或(3)可被取代的亚苯基，R^2A、R^2B、R^2C、R^2D可相同或不同，表示氢原子、烷基或苯基，E表示(1)亚乙烯基或(2)-NRCO-，R⁴、R⁵可相同或不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素或硝基的化合物。

较好的是通式(II)中的R¹为氢原子或烷基，A¹及A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的4～8元亚环烃基、(3)可被取代的亚苯基或(4)可被取代的5～7元二价杂环基，R^2A′、R^2B′相同或不同，表示氢原子或烷基，或以-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)-表示的5～7元环，R⁴、R⁵为(1)可相同或不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基，或(2)相邻的R⁴和R⁵一起形成-O(CH₂)_nO-(式中的n是整数1或2)或-CH＝CH-CH＝CH-的化合物。更好的是R¹为氢原子，A¹及A²可相同或不同，表示(1)单键或(2)可被取代的亚烷基，Q表示(1)单键、(2)可被取代的5～7元亚环烃基或(3)可被取代的亚苯基，R^2A′、R^2B′可相同或不同，表示氢原子或烷基，R⁴、R⁵可相同或不同，表示氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素或硝基的化合物。

本说明书的权利要求2记载的通式(III)的各取代基的定义如国际公开公报WO98/54168号记载。

即，“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“低级烷基”表示碳原子数1～6的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。

“低级烷基氨基”是指由上述低级烷基单取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。

“二低纸烷基氨基”是指由上述低级烷基二取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基，二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。

“低级烷氧基”是指具有上述低级烷基的烷氧基，即碳原子数1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。

“芳香族碳环”是指苯环，萘环或蒽环。

“芳香族杂环”是指含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1个或2个以上、较好是1～3个相同或不同的杂原子的5元或6元的单环芳香族杂环或该单环芳香族杂环和上述芳香族碳环稠合，或相同或不同的该单环芳香族杂环相互稠合而形成的稠合芳香族杂环，例如吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁唑环、异噁唑环、***环、四唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并异噻唑环、吲唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环等。

“芳香族碳环基”是指上述芳香族碳环形成的基，指苯基、萘基或蒽基。

“芳香族杂环基”是指上述芳香族环形成的基，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基等。

“低级亚烷基”是指碳原子数1～6的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基等。

“低级链烯基”是指碳原子数2～6的直链或支链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。

“低级炔基”是指碳原子数2～6的直链或支链炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-戊炔基等。

“环低级烷基”是指碳原子数3～6的环烷基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

“单、2或3环脂肪族碳环基”是饱和或不饱和的脂肪族碳环基，指单、2或3环的环式基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一碳烷基、环十二碳烷基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、1，3-环己二烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1-环辛烯基、2-环辛烯基、3-环辛烯基、4-环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1-环壬烯基、2-环壬烯基、3-环壬烯基、4-环壬烯基、1，3-环壬二烯基、1-环癸烯基、2-环癸烯基、3-环癸烯基、4-环癸烯基、1，3-环癸二烯基、1-环十-碳烯基、2-环十-碳烯基、1，3-环十碳二烯基、1-环十二碳烯基、2-环十二碳烯基、1，3一环十二碳二烯基、双环[3.2.1]辛-1-基、双环[3.2.1]辛-2-基、双环[3.2.1]辛-3-基、双环[3.2.1]辛-6-基、双环[3.2.1]辛-8-基，双环[4.4.0]癸-1-基、双环[4.4.0]癸-2-基，双环[4.4.0]癸-3-基、三环[3.2.1.1^{3， 7}]壬-1-基、三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基、三环[3.2.1.1^3，7]癸-2-基等。

“单或2环脂肪族含氮杂环基”指作为环原子至少含1个氮原子的饱和脂肪族杂环基，表示单环或2环的环式基，例如：

或

表示的基团，式中，f是整数3～9；g、r及t可相同或不同，表示整数0～3；s表示整数1～4。

“低级烷氧基羰基”指具有前述低级烷氧基的烷氧基羰基，即碳原子数2～7的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。

“低级烷基氨基甲酰基”是指经上述低级烷基单取代的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。

“二低级烷基氨基甲酰基”是指经上述低级烷基二取代的氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

“低级烷基磺酰胺基”是指具有上述低级烷基的磺酰胺基，例如甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、丙基磺酰胺基，异丙基磺酰胺基、丁基磺酰胺基、仲丁基磺酰胺基、叔丁基磺酰胺基等。

“(低级烷基氨基)磺酰胺基”是指具有上述低级烷基氨基的磺酰胺基，例如(甲基氨基)磺酰胺基、(乙基氨基)磺酰胺基、(丙基氨基)磺酰胺基、(异丙基氨基)磺酰胺基、(丁基氨基)磺酰胺基、(仲丁基氨基)磺酰胺基、(叔丁基氨基)磺酰胺基等。

“(二低级烷基氨基)磺酰胺基”是指具有上述二低级基氨基的磺酰胺基，例如(二甲基氨基)磺酰胺基、(二乙基氨基)磺酰胺基、(乙基甲基氨基)磺酰胺基、(二丙基氨基)磺酰胺基、(甲基丙基氨基)磺酰胺基、(二异丙基氨基)磺酰胺基等。

“(低级烷基氨基甲酰)氨基”是指经上述低级烷基氨基甲酰基单取代的氨基，例如(甲基氨基甲酰)氨基，(乙基氨基甲酰)氨基、(丙基氨基甲酰)氨基、(异丙基氨基甲酰)氨基、(丁基氨基甲酰)氨基、(仲丁基氨基甲酰)氨基、(叔丁基氨基甲酰)氨基等。

“(二低级烷基氨基甲酰)氨基”是指经上述二低级烷基氨基甲酰基单取代的氨基，例如(二甲基氨基甲酰)氨基、(二乙基氨基甲酰)氨基、(乙基甲基氨基甲酰)氨基、(二丙基氨基甲酰)氨基、(甲基丙基氨基甲酰)氨基、(二异丙基氨基甲酰)氨基等。

“低级烷基氨基甲酰氧基”是指具有上述低级烷基氨基甲酰基的氧基，例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、丙基氨基甲酰氧基、异丙基氨基甲酰氧基、丁基氨基甲酰氧基、仲丁基氨基甲酰氧基、叔丁基氨基甲酰氧基等。

“二低级烷基氨基甲酰氧基”是指具有上述二低级烷基氨基甲酰基的氧基，例如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基、乙基甲基氨基甲酰氧基、二丙基氨基甲酰氧基、甲基丙基氨基甲酰氧基、二异丙基氨基甲酰氧基等。

“碳原子数3～10的环烷基”可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。

通式(III)表示的化合物的“盐”是指作为医药可容许的惯用的盐，例如，有羧基时该羧基的碱加成盐，以及有氨基时该氨基的或有碱性杂环时该碱性杂环的酸加成盐。

作为碱加成盐，包括钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，三甲胺盐、三乙胺盐、二环乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。

作为酸加成盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。

通式(III)表示的化合物的“酯”是指有羧基时该羧基的作为医药可容许的惯用的酯，例如与甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基等低级烷基的酯，与苄基、苯乙基等芳烷基的酯，与烯丙基、2-丁烯基等低级链烯基的酯，与甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等低级烷氧基烷基的酯，与乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、1-三甲基乙酰氧乙基等低级烷酰氧基烷基的酯，与甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基等低级烷氧基羰基烷基的酯，与羧基甲基等低级羧基烷基的酯，与1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等低级烷氧基羰基氧基烷基的酯，与氨基甲酰氧基甲基等低级氨基甲酰氧基烷基的酯，与2-苯并[c]呋喃酮基的酯，与(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等(5-取代-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的酯等。

本说明书的权利要求2记载的通式(IV)的各取代基的定义如国际公开公报WO99/48492号(日本专利特开平11-335355号)记载。

即“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，在R²³、R²⁴及R²⁵中较好的是氯原子。

“低级烷基”表示碳原子数1～6的直链或支链烷基，具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基等。较好是碳原子数1～4的直链或支链烷基，更好的是甲基或乙基。

“低级烷氧基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷氧基。具体可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

“低级烷硫基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷硫基。具体可列举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，更好的是甲硫基。

“低级烷酰基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷基羰基。具体可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²⁵中较好的是乙酰基。

“低级烷基磺酰基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷基磺酰基。具体可列举甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、叔丁磺酰基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²⁵中较好的是甲磺酰基。

“低级烷酰氧基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷基羰基氧基。具体可列举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、三甲基乙酰氧基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²⁵中较好的是乙酰氧基。

“低级烷氧基羰基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的烷氧基羰基。具体可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基。R²⁵中较好的是甲氧基羰基，R²⁷中较好的是叔丁氧基羰基。

“可被羟基取代的低级烷基”是以上定义的“低级烷基”可被1个或多个羟基取代而形成的基团，包括未取代的烷基。具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、1，2-二羟基乙基、2-(羟基甲基)丁基等。R²¹及R²²中较好的是甲基、乙基、丙基、异丙基及羟甲基，更好的是甲基及乙基。

“可被低级烷氧基取代的低级烷基”是可被以上定义的“低级烷氧基”取代的以上定义的“低级烷基”，包括未取代的烷基。具体可列举甲基、乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(甲氧基甲基)丁基等。较好的是其骨架的烷基部位为碳原子数1～4的直链烷基，X²⁰中较好的是甲氧基甲基。

“可被低级烷氧基取代的低级烷氧基”是可被以上定义的“低级烷氧基”取代的以上定义的“低级烷氧基”，包括未取代的烷氧基。具体可列举甲氧基、乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、2-(甲氧基甲基)丁氧基等。较好的是其骨架的烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²⁵中较好的是甲氧基、甲氧基甲氧基。

“可以用可被低级烷氧基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基或低级烷酰氧基取代的低级烷基”是以上定义的“低级烷基”可以用1个或多个相同或不同的以上定义的“可被低级烷氧基取代的低级烷氧基”、以上定义的“卤原子”、“羟基”或以上定义的“低级烷酰氧基”取代的基团，包括未取代的烷基。具体可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、乙氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、溴甲基、三氟甲基、甲氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等。较好的是其骨架的烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基。R²⁵中较好的是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、乙酰氧基甲基、三氟甲基及甲氧基甲氧基甲基，更好的是乙基。

“低级烷基氨基”是其烷基部位为以上定义的“低级烷基”的一烷基氨基。具体可列举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。较好的是烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²¹及R²²中较好的是甲基氨基。

“二低级烷基氨基”是其烷基部位为相同或不同的以上定义的“低级烷基”的二烷基氨基。具体可列举二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、N-异丙基-N-异丁基氨基等。较好的是其烷基部位为碳原子数1～4的直链或支链烷基，R²¹、R²²和R²⁵中较好的是二甲基氨基。

“低级链烯基”是指碳原子数1～6的直链烯基，可列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2，4-丁二烯基、1-戊烯基、1，3-戊二烯基及1，3，5-己三烯基等。X²⁰中较好的是乙烯基。

“芳基”是指碳原子数6～18的芳香族烃基，可列举苯基、萘基、蒽基、茚基、奥基、芴基、菲基、芘基等。环A较好是苯基和萘基，更好是苯基。环G和R²⁶较好是苯基。环G为苯基时，取代基R²⁵的较好的取代位置是对位。

“杂环基”是含1种或多种、1个或多个氧原子、氮原子或硫原子作为杂原子而成环的原子数5～20的环式化合物的基团。具体可列举吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑烷基、吲哚满基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、色满基、吗啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-喹嗪基、咔唑基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢吖啶基、2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉基等。环G较好的是吡啶基、苯并呋喃基及2，3-二氢苯并呋喃基，更好的是2，3-二氢苯并呋喃基。环A较好的是含1个或多个氮原子作为杂原子而形成的原子数为9～14的环式化合物基团，更好的是喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢吖啶基及2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉基，特别好的是喹啉基、5，6，7，8-四氢吖啶基及2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉基，最好的是喹啉基。在环A是喹啉基时，R²¹为氨基且最好在4位取代，R²²为低级烷基且最好在2位取代，-NHCO-则最好在6位取代。

“环烷基”是碳原子数3～8的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。环G中较好是环己基。

“稠合芳基”是以上定义的“环烷基”稠合而成的以上定义的“芳基”，是成环的碳原子数为5～18的环式化合物基团。具体可列举茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-3-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-蒽基、1，2，3-三氢奥基等。环G中较好的是5，6，7，8-四氢-2-萘基。

“被保护的氨基“是以用于通常的化学合成的氨基保护基保护的氨基，保护基具体可列举甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、酞酰基、苄基、甲苯磺酰基等。

“羧基的保护基“是用于通常的化学合成的羧基的保护基，具体可举出甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯甲酰甲基、酞酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-甲硫基乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。 “羟基的保护基”是用于通常的化学合成的羟基的保护基，具体可列举三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、三苯甲基、四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基等。

上述通式(Iv)中的各符号的定义的较好例子说明如下。环G中较好的是芳基。R²⁵较好的是卤原子；可以用可被低级烷氧基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基或低级烷酰氧基取代的低级烷基；可被低级烷氧基取代的低级烷氧基；硝基；氰基；低级烷酰基。更好的是可以用可被低级烷氧基取代的低级烷氧基、卤原子、羟基或低级烷酰氧基取代的低级烷基。t较好是0或整数1～2，更好是1。W较好是单键及-O-，更好是-O-。W是-O-时，m较好是整数1～7，更好是1，g较好是0。W是单键时，m+g较好是2。

此外，上述通式(IV)表示的化合物中存在各种异构体。例如，E型及Z型几何异构体，在存在手性碳原子时，存在作为基于手性碳原子的立体异构体的对映异构体和非对称异构体。根据情况可能存在互变异构体。因此本发明的范围包括所有这些异构体及其混合物。

“其制药上容许的盐”，只要是与上述通式(IV)表示的化合物形成的无毒的盐，可以是任何盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸；或与草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苄磺酸等有机酸；或与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等无机碱；或与甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、胍、胆碱、辛可宁等有机碱；或与赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等氨基酸反应而得到的盐。此外，本发明还包括各化合物的含水物或水合物及溶剂合物。

此外，本发明也包括各化合物的前体药物和代谢物。“前体药物”是具有可发生化学或代谢分解的基因，给予机体后恢复原化合物而显示原来的药效的本发明化合物的衍生物，包括不通过共价键形成的复合物及盐。

权利要求2记载的通式(I)、(II)、(III)及(IV)的化合物包括顺式(Z体)、反式(E体)异构体，各异构体及它们的混合物也包括在本发明中。

用作伤害感受素拮抗剂的通式(I)所包括的化合物具体可列举以下化合物。

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-乙酰亚胺基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-4-胍基甲基-N-{2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐、

N-2-(2-咪唑啉基)-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-环己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，3-丙二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

(1S，2R)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[6-叔丁基-2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二甲基喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-环己二胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

反-N-脒基-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺二盐酸盐、

(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

(1S，2R)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-喹唑啉-4-基]-1，4-双(氨基甲基)环己烷二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)苯并[g]喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

N-脒基-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-二(氨基甲基)环己烷二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-羟基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-{6-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐。

顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

(1R，2S)-顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

(1S，2R)-顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环戊胺二盐酸盐、

(1S，2R)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环戊胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

(1R，2S)-顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

(1S，2R)-顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

顺-N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(4-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯乙烯基)喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，4-二(氨基甲基)环己烷三盐酸盐、

反-N-脒基-N’-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，4-二(氧基甲基)环己烷三盐酸盐、

N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、

N-脒基-N’-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，8-辛二胺三盐酸盐、

N-脒基-6-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基庚胺三盐酸盐、

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-N’-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐、

顺-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-2-胍基甲基环己胺二盐酸盐、

N-2-(2-咪唑啉基)-N’-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，2-乙二胺二盐酸盐、

N-脒基-N'-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N'-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

N-脒基-N'-[2-(4-氯苯乙烯基)喹啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

顺-N-脒基-2-[3-(4-氯苯乙烯基)异喹啉-1-基]氨基环己胺二盐酸盐、

N-脒基-4-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基甲基苯甲胺三盐酸盐、

N-(N-异丁基-N’-苯基)脒基-N'-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、

2-胍基乙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}乙胺三盐酸盐、

N-(N-甲基-N'-苯基)脒基-N'-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、

N-(N-乙基-N'-甲基)脒基-N'-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺三盐酸盐、

2-胍基丙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}乙胺三盐酸盐、

3-胍基乙氧基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}丙胺三盐酸盐、

N-脒基-2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙基苯基乙胺三盐酸盐、

反-4-胍基甲基-顺-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐、

顺-4-胍基甲基-顺-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐、

(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐、

(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐。

用作伤害感受素拮抗剂的通式(II)所包括的化合物具体可列举后述的实施例的化合物。

用作伤害感受素拮抗剂的通式(III)所包括的化合物具体可列举下列化合物。

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯甲酰胺、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2，3-二甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙酰苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-羟基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-甲氧基甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2-硝基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙酰氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-二甲基氨基苯氧基)甲基]苯甲酰胺二盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-(4-联苯氧基甲基)苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-异丙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

4-{2-[N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰]苄氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-碘苯氧基)甲基]苯甲酰胺、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-(3-吡啶基氧基甲基)苯甲酰胺盐酸盐、

4-{2-[(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰]苄氧基}苯甲酸盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(3-氰基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-甲磺酰苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2-氯-4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-氯-3-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(2-氯-4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺、

4-{2-[(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)氨基甲酰]苄氧基}乙酸苯甲酯盐酸盐、

N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-羟基甲基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐

及N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐-水合物。

用作伤害感受素拮抗剂的通式(IV)所包括的化合物具体可列举以下化合物。

1-(1-环己基甲基-4-哌啶基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环丙基甲基-4-哌啶基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(双环[4.4.0]癸-3-基甲基)-4-哌啶基]-5-甲基-I，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(1-双环[4.4.0]癸-2-基甲基)-4-哌啶基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-环己基乙基)-4-哌啶基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-环己基乙基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(双环[4.4.0]癸-3-基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环壬基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(3-羟基丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环癸基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(4-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(3-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(2-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐、

1-(1-环庚基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-环辛烯基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-环癸烯基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-异丁基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(2-亚甲基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(2-甲基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(2-羟基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-甲氧基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(2-二甲基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-(2-二乙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4SR)-1-环辛基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-乙氧基羰基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4SR)-1-环辛基甲基-3-乙氧基羰基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4SR)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-乙氧基羰基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(双环[4.4.0]癸-2-基甲基)-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环壬基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-环辛基甲基-3，3-二(羟基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-环辛基甲基-3，3-二(羟基甲基)-4-哌啶基]-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(2RS，4RS)-1-环辛基甲基-2-羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-甲氧基甲基-4-哌淀基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-苄氧基甲基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3R，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-(2-二甲基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-笨并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3R，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-(甲氧基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-甲基环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-丙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-二甲基氨基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-甲基氨基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3S^*，4S^*)-3-氨基甲基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-(2-氨基乙基)-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(2-乙氧基羰基乙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(3-羟基丙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-乙基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-乙基环辛基甲基)-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-乙基环辛基甲基)-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-(2-氨基乙基)-1-[(3S^*，4S^*)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(双环[4.4.0]癸-2-基甲基)-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-苄基-1-[1-(双环[4.4.0]癸-3-基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-乙基-1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-环丙基甲基-1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-(2-羟基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(1，2-二羟基乙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-(2-氨基乙基)-1-[1-(1-乙基环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-羧基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-氨基甲酰-1-(1-环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基)-4-哌啶基-3-[2-(甲基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(2-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-炔丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(1-羟基乙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-(1-环辛基甲基)-3-(1-羟基丙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-[(2-(甲磺酰胺基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-[(2-(氨磺酰胺基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-[(2-(二甲基氨磺酰胺基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(3-甲基氨基丙基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3S^*，4S^*)-1-环辛基甲基-3-(3-甲磺酰胺基)甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-(3-氨基丙基)-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-乙烯基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-3-亚甲基-4-哌啶基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-(3-氨基乙基)-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3S^*，4S^*)-1-环辛基甲基-3-(3-二甲基氨磺酰)氨基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3S^*，4S^*)-1-环辛基甲基-3-(3-氨磺酰胺基)甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

5-溴-1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-氨基乙基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-(2-二甲基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(氨磺酰胺基)甲基-4-哌啶基]-3-(2-二甲基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(甲磺酰胺基)甲基-4-哌啶基]-3-(2-氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-(2-氟乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-(2，2-二氟乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(5，5-二氟环辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-3-吡咯烷基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-3-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-(2-氨基乙基)-1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(氨磺酰胺基)甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-羧基甲基-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-氨基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(2-环辛基甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(8-环辛基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(2-吡啶基甲基)氧基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(4-吡啶基甲基)氧基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1-3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(3-吡啶基甲基)氧基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-(氨基甲酰胺基)甲基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-3-氨基甲酰氧基甲基-1-环辛基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-[2-(氨基甲酰胺基)乙基]-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-3，3-二甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-r-3，c-5-二甲基-叔-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-r-3，c-5-二甲基-c-4-哌啶基)-1，-3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(5，5-二氟环辛基甲基)-4-哌啶基]-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-烯丙基-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-环戊基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-甲氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-{1-[1-(环己基甲基)环辛基]甲基-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(1-苄基环辛基)甲基-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[1-(三环[3.2.1.13，7]壬-1-基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-甲氧基羰基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-环丁基-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-甲氧基羰基-4-哌啶基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-羟基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-羟基甲基-4-哌啶基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-二甲基氨基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-[(3RS，4RS)-1-环辛基甲基-3-(5-四唑基甲基)-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-3-乙氧基羰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、

3-(2-氨基甲酰氧基乙基)-1-(1-环辛基甲基-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。

作为止痒剂，(I)-(IV)所示的化合物中较好的是(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}环乙胺二盐酸盐、(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环乙胺二盐酸盐、1-[(3R，4R)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐及N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐。

本发明的式(I)的化合物可按国际公开公报WO01/72710号记载的方法制造。

(II)的化合物可按国际公开公报WO9307124号、日本专利特许公报第2923742号、国际公开公报WO9850370号、国际公开公报WO9909986号、日本专利特开昭47-2927号记载的方法制造。

(III)的化合物可按国际公开公报WO98/54168号记载的方法制造。

(IV)的化合物可按国际公开公报WO99/48492号记载的方法制造。

式(I)～(IV)表示的本发明化合物，如后述的试验例所述显示出抑制瘙痒的作用，作为抗瘙痒剂、止痒剂是有用的。

本发明化合物作为医药品给药时，可用本发明化合物本身，也可使本发明的化合物在医药上容许的无毒惰性载体中以0.001％～99.5％的含量、较好为0.1％～90％的含量形成医药组合物，给包括人在内的哺乳动物服用。

可使用一种以上的固体、半固体或液体的稀释剂、填充剂及其他处方用助剂作为载体。医药组合物希望用单位剂型给药。医药组合物可经组织内给药、口服给药、静脉内给药、局部给药(经皮给药、滴眼)或经直肠给药。当然以适合这些给药方法的剂型给药。例如，较好的是口服给药、静脉内给药或局部给药(经皮给药、滴眼)。

止痒剂的用量希望考虑患者的年龄、体重、疾病性质、程度等情况和给药途径进行调整，但通常本发明的有效成分对成人的剂量，口服时每天为Img～5g的范围，较好为1mg～500mg的范围。静脉给药时每天为0.1mg～500mg的范围，较好为1mg～50mg的范围。经皮给药时为0.01％～5％的范围，较好为0.01％～0.1％的范围。滴眼时为0.001％～0.5％的范围，较好为0.001％～0.01％的范围。根据情况，有时在该范围以下己够，有时必须用该范围以上的剂量。通常可每日给药1次或分数次给药，或每日静脉内连续给药1～24小时。

口服可用固体或液体的用量单位进行，例如用粉剂、散剂、片剂、糖衣片、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下片、栓剂和其他剂型。可将活性物质粉碎到一定细度制成粉剂。散剂是把活性物质粉碎到适当细度，再与同样细度的医药用载体，如淀粉、甘露醇等可食用的碳水化合物等混合而制成。必要时可混合调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等。

胶囊剂可在明胶胶囊的胶囊壳中填充以上制得的粉末状粉剂或散剂，或者如下所述使片剂颗粒化而制得的小颗粒。可将润滑剂和助流剂，如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固态聚乙二醇等混入粉末状的粉剂或散剂中，然后再进行填充操作。如果添加崩解剂和增溶剂，例如羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、低取代的羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，可改善服用胶囊剂时的药物有效性。

而且，本品的微细粉末可悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，用明胶片将其包裹可使其软胶囊剂。片剂的制法是先形成粉末混合物，制成颗粒或块状，然后加崩解剂或润滑剂压片而制得。粉末混合物是将适当粉末化物质与上述稀释剂或基质混合，必要时并用粘合剂(如羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、缓释剂(如石蜡、蜡、硬化蓖麻油等)，吸收促进剂(如季铵盐)和吸附剂(如膨润土、高岭土、磷酸二钙等)。粉末混合物可先用粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶、纤维素溶液或高分子物质溶液湿润，再将其强制过筛而得到颗粒，这样可使粉末颗粒化。如果不使粉末颗粒化，用压片机压片后将得到的形态不完整的块状物破碎也可得到颗粒。在以上制得的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油等防止其相互粘附。然后将加有润滑剂的混合物压片，制得的素片可包以薄膜衣或糖衣。

药物不经上述制备颗粒或形成块状的工序也可在与具流动性的惰性载体混合后直接压片。可以包以虫胶密封膜形成的透明或不透明包衣、糖和高分子材料的包衣，以及用蜡进行的抛光包衣。

其他口服剂型，例如溶液、糖浆、酏剂等也可制成使其一定量含有规定剂量药物的用量单位。可将化合物溶于适当香味的水溶液中制成糖浆，可用无毒性的醇载体制成酏剂。可将化合物分散于无毒性的载体中得到混悬剂。必要时可添加增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇酯类)、防腐剂、调味剂(如薄荷油、糖精)等。

必要时口服剂量单位处方可制成微囊。该处方可再包衣，或浸入高分子·蜡等之中，可使其作用时间延长或持续释放。

直肠给药时，可将化合物与在低溶点的水中可溶或不溶的固体，如聚乙二醇、可可豆脂、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)及其混合物混合而制成栓剂。

组织内给药时，可以用皮下、肌肉内、膀胱内或静脉内注射的液体剂量单位，如以溶液剂或混悬剂的形式进行。它们是将一定量的化合物悬浮或溶解于适合注射目的的无毒性液态载体，例如水性或油性介质，然后将该悬浮液或溶液灭菌而制得。也可将一定量化合物置于小药瓶中，其后将该小瓶与其内容物灭菌密闭。也可准备预备的小瓶和载体在临给药前加到粉末或冷冻干燥的有效成分中使之溶解或混合。为使注射液等渗，可添加无毒的盐或盐溶液。还可并用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。

滴眼时可以用液体剂量单位形式，如以溶液剂或混悬剂的形式进行。它们是将-定量的化合物悬浮或溶解于适合滴眼目的的无毒性液态载体，例如水性或油性介质中，然后将该悬浮液或溶液灭菌而制得。也可将一定量化合物置于小药瓶中，其后将该小瓶与其内容物灭菌密闭。也可准备预备的小瓶和载体在临给药前加到粉末或冷冻干燥的有效成分中使之溶解或混合。为使滴眼剂等渗，可添加无毒的盐或盐溶液。还可并用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。

本发明的止痒剂可配合使用或并用其他药物，例如，抗组胺药、抗***反应药、甾体激素药物等。

对附图的简单说明

图1表示化合物A静脉内给药对化合物48/80诱发的搔痒动作的影响。纵轴表示30分钟内的搔痒次数(平均值±标准误差)，括弧内的数字表示例数。^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01(与溶剂组比较，Dunnett检验)。

图2表示化合物B静脉内给药对化合物48/80诱发的搔痒动作的影响。纵轴表示30分钟内的搔痒次数(平均值±标准误差)，括弧内的数字表示例数。^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01(与溶剂组比较，Dunnett检验)。

图3表示化合物C静脉内给药对化合物48/80诱发的搔痒动作的影响。纵轴表示30分钟内的搔痒次数(平均值±标准误差)，括弧内的数字表示例数。^**表示P＜0.01(与溶剂组比较，Dunnett检验)。

图4表示化合物A静脉内给药对野生型(a)及伤害感受素受体缺损型小鼠(b)的由化合物48/80诱发的搔痒动作的影响。纵轴表示30分钟内的搔痒次数(平均值±标准误差)，括弧内的数字表示例数。^*表示P＜0.05(与溶剂组比较，t检验)。

图5表示化合物D滴眼对5-羟色胺滴眼诱发的眼部搔痒动作的影响。纵轴表示10分钟内的搔痒次数(平均值±标准误差)，括弧内的数字表示例数。^*表示P＜0.05(与溶剂组比较，t检验)。

图6表示涂布化合物D对角质层被破坏的小鼠的自发性搔痒动作的影响。纵轴表示30分钟内的搔痒次数。(a)各个体的值，(b)平均值±标准误差，括弧内的数字表示例数。^**表示P＜0.01(与涂布前的值比较，配对t检验)。

实施发明的最佳方式

下面通过代表性原料化合物的制造例(参考例)、新化合物的制造例(实施例)、代表性的试验例和处方例对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于此。各例中的旋光率在20℃测定。实施例化合物的结构由MS、NMR和元素分析确定。

参考例1

顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基环己胺

工序1

反-4-叔丁氧基羰基氨基-反-2-甲基环己醇

将焦碳酸二叔丁酯2.53g在10ml氯仿中形成的溶液滴加至反-4-氨基-反-2-甲基环己醇1.0g在20ml氯仿中形成的溶液中，于室温搅拌15小时。浓缩反应溶液，将残渣经硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，所得结晶用二异丙醚洗涤，得目的化合物0.97g。

工序2

顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基-N-邻苯二甲酰环己胺

将三苯基膦1.35g加至反-4-叔丁氧基羰基氨基-反-2-甲基环己醇0.97g在50ml甲苯中形成的溶液中，在冰冷却下滴加邻苯二甲酰亚胺0.75g及40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液2.22g，于室温搅拌一昼夜。浓缩反应液，残渣以硅胶柱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得目标化合物1.25g。

工序3

顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基环己胺

将肼一水合物1.00g加至顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基-N-邻苯二甲酰环己胺1.25g在40ml乙醇中形成的悬浮液中，于80℃搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，在残渣中加10％氢氧化钠，以氯仿萃取后，用硫酸钠干燥浓缩。残渣以硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得目标化合物0.75g。

参考例2

(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己胺

工序1

反-4-苯甲酰氧基-N-叔丁氧基羰基-顺-3-甲基环己胺

在冰冷却下将三乙胺0.358g、苯甲酰氯0.356ml滴入反-4-叔丁氧基羰基氨基-反-2-甲基环己醇0.54g在15ml的1，2-二氯乙烷中形成的溶液中，于室温搅拌15小时。在反应溶液中加水，用1，2-二氯乙烷萃取，然后以硫酸镁干燥浓缩。残渣以硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得目标化合物0.61g。

工序2

(1S，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己醇

将反-4-苯甲酰氧基-N-叔丁氧基羰基-顺-3-甲基环己胺用光学活性柱(Daicel公司CHIRALPAK AD柱；正己烷∶异丙醇∶二乙胺＝970∶30∶1)拆分，从居前的馏分中得到[α]²⁰D+37.78(c＝1.0，甲醇)的化合物。所得的化合物在甲醇中用10％氢氧化钠水溶液除去苯甲酰基，得目标化合物。所得的醇与(+)-a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酰氯及(-)-a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酰氯反应生成相应的酯后，由NMR测定确定其绝对构型。

工序3

(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-N-邻苯二甲酰环己胺

采用(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己醇，与参考例1的工序2同样操作得目标化合物。

工序4

(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己胺

采用(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-N-邻苯二甲酰环己胺，与参考例1的工序3同样操作得到目标化合物。

参考例3

(1S，2R，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己胺

采用参考例2的工序2所得的后-馏分[α]²⁰D-39.94(c＝1.0，甲醇)，与参考例2的工序2、工序3、工序4同样操作，得到目标化合物。

实施例1

顺-4-氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

工序1

顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺

将催化量的4-二甲基氨基吡啶加至4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉70mg、顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基环己胺60mg及三乙胺100mg在10ml甲苯中形成的溶液中，加热回流24小时。蒸馏反应溶液后，在残留物中加水，以氯仿萃取，再以硫酸镁干燥浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得目标化合物50mg。

工序2

将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液5ml加至顺-4-叔丁氧基羰基氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺50mg在3ml甲醇及3ml氯仿中形成的溶液中，于50℃反应48小时。浓缩后，用乙酸乙酯结晶，得作为目标化合物的淡黄色粉末40mg。

阳离子FAB-MS m/z：374[M+H]⁺

与实施例1同样制得以下化合物。

实施例2

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，2-乙二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：325[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例3

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：353[M+H]⁺

性状：白色结晶

实施例4

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：367[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例5

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：381[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例6

N-[6-氯-2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：415[M+H]⁺

实施例7

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

实施例8

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-1，4-丁二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：367[M+H]+

白色粉末

实施例9

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二氟喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：417[M+H]⁺

白色粉末

实施例10

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，8-辛二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：409[M+H]⁺

性状：淡红色粉末

实施例11

反-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

性状：淡黄色粉末

实施例12

顺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

性状：暗淡黄色粉末

实施例13

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-5-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

实施例14

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-8-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

实施例15

N-[2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]-1，4-二氨基-2-丁烯二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：35 1[M+H]⁺

性状：淡黄色结晶

实施例16

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑-4-基]-1，2-乙二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：339[M+H]⁺

白色粉末

实施例17

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-7-甲基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

实施例18

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-叔丁基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：437[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例19

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-羟基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：397[M+H]⁺

橙黄色粉末

实施例20

N-{2-[2-(3-吲哚基)乙烯基]-6-甲基喹唑啉-4-基}-1，6-己二胺盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：400[M+H]⁺

实施例21

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：411[M+H]⁺

实施例22

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

实施例23

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6，7-二甲基喹唑啉-4-基]-1，5-戊二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

实施例24

N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]-1，6-己二胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

实施例25

顺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：409[M+H]⁺

实施例26

顺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：421[M+H]⁺

实施例27

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：421[M+H]⁺

实施例28

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：409[M+H]⁺

实施例29

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-乙基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：407[M+H]⁺

实施例30

顺-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

实施例31

反-3-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

实施例32

顺-2-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-羟基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

黄色粉末

实施例33

顺-2-[6-苄氧基-2-(4-氯苯乙烯基)喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：485[M+H]⁺

淡绿色粉末

实施例34

顺-4-{6-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：360[M+H]⁺

实施例35

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基甲基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

实施例36

反-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：393[M+H]⁺

实施例37

顺-4-{6-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：360[M+H]⁺

实施例38

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-乙氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

橙黄色粉末

实施例39

顺-4-氨基甲基-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

实施例40

顺-4-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：360[M+H]⁺

实施例41

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-异丙氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：437[M+H]⁺

黄白色粉末

实施例42

顺-4-氨基-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]-N-甲基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

实施例43

顺-4-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：376[M+H]⁺

实施例44

顺-4-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：376[M+H]⁺

实施例45

顺-4-{6-甲氧基-2-[2-(4-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：376[M+H]⁺

实施例46

顺-4-氨基-顺-3-甲基-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]环己胺

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例47

顺-4-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-羟基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：395[M+H]⁺

淡黄色粉末

实施例48

顺-4-氨基-顺-2-甲基-N-[2-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]环己胺

阳离子FAB-MS m/z：423[M+H]⁺

性状：白色粉末

实施例49

顺-4-[2-(2-氯苯乙烯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：409[M+H]⁺

实施例50

顺-4-氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(3-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：390[M+H]⁺

性状：淡黄色粉末

实施例51

顺-4-氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：390[M+H]⁺

性状：淡黄色粉末

实施例52

顺-4-氨基-顺-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：388[M+H]⁺

实施例53

顺-4-{6-氯-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基环己胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：380[M+H]⁺

实施例54

4-{6-甲-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基甲基苄胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：382[M+H]⁺

性状：黄色粉末

实施例55

2-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙氧基乙胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：350[M+H]⁺

性状：黄色粉末

实施例56

2-{6-甲氧基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}氨基乙基苯基乙胺三盐酸盐

阳离子FAB-MS m/z：426[M+H]⁺

性状：黄色粉末

实施例57

(1R，2S，4S)-4-氨基-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

采用4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉100mg、(1R，2S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己胺80mg，与实施例1同样操作，得目标化合物60mg。

阳离子FAB-MS m/z：374[M+H]⁺

性状：淡黄色粉末

旋光率：[a]_D ²⁰＝-34.78/MeOH c＝1.058

实施例58

(1S，2R，4R)-4-氨基-2-甲基-N-{6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉-4-基}环己胺三盐酸盐

采用4-氯-6-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙烯基]喹唑啉100mg、(1S，2R，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基环己胺80mg，与实施例1同样操作，得目标化合物55mg。

阳离子FAB-MS m/z：374[M+H]⁺

性状：淡黄色粉末

旋光率：[a]_D ²⁰＝+36.82/MeOH c＝0.983

实施例59

(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐

工序1

(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基环己胺

将三乙胺9.12g及(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己胺5.31g加至2，4-二氯-6-甲基喹唑啉4.80g在100ml二氯甲烷中形成的溶液中，于室温搅拌24小时。浓缩后加水，以二氯甲烷萃取，干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得目标化合物8.30g。

工序2

(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-[2-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺

将4-二甲基氨基吡啶100mg加至(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基环己胺4.00g、4-甲氧基苄胺5.91g在30ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中形成的溶液中，于110℃搅拌24小时。在反应溶剂中加5％乙酸水溶液，再用乙酸乙酯萃取。然后，用水和饱和食盐水溶液洗涤有机层，干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得目标化合物5.10g。

工序3

(1R，2S)-2-(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基环己胺

在冰冷却下，将三氟乙酸95ml加至(1R，2S)-N-叔丁氧基羰基-2-{[2-(4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺9.37g在30ml二氯甲烷中形成的溶液中，搅拌72小时。浓缩反应溶液，然后以饱和碳酸氢钠溶液中和，以氯仿∶甲醇＝10∶1萃取，干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣以Fuji Silysia NH硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得目标化合物4.60g。

工序4

(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]环己胺

将N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒5.18g加至(1R，2S)-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]环己胺4.53g在90ml二氯甲烷中形成的溶液中，室温搅拌15小时。在反应液中加水，以二氯甲烷萃取，干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣以硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得目标化合物8.50g。

工序5

(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺

将4-二甲基氨基吡啶408mg、4-氯苯甲酰氯4.24ml加至N，N-二异丙基乙胺8.72ml在40ml二氯甲烷中形成的溶液中，搅拌30分钟后，向其中滴加(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[(2-氨基-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]环己胺8.50g在50ml二氯甲烷中形成的溶液，室温搅拌1小时。在反应溶液中加水，用二氯甲烷萃取，干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得目标化合物9.68g。

工序6

将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液100ml加至(1R，2S)-N-[N，N’-二(叔丁氧基羰基)]脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基环己胺9.50g在40ml甲醇及30ml氯仿中形成的溶液中，于50℃反应24小时。浓缩后，以甲醇-***重结晶，得作为目标化合物的无色粉末4.20g。

阳离子FAB-MS m/z：452[M+H]⁺

旋光率：[a]_D ²⁰＝-78.61(c＝1.01，甲醇)

试验例1

取4～6周龄的雄性ddY小鼠，在其背部皮下给予化合物48/80(50μg/0.1ml)，测定给药部位附近30分钟内的搔痒动作的次数。

供试化合物用(1R，2S)-N-脒基-2-[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基环己胺二盐酸盐(化合物A)、1-[(3R，4R)-1-环辛基甲基-3-羟基甲基-4-哌啶基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(化合物B)和N-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)-2-[(4-乙基苯氧基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(化合物C)。在给予化合物48/80前5分钟，静脉内给药。作为对照组，给予溶剂0.6％DMSO。

其结果分别示于图1～图3。

化合物A、B和C都对搔痒动作有很强的抑制作用。由于对结构不同的3种伤害感受素拮抗剂都显示出止痒作用，故认为该作用通过伤害感受素受体显现。

试验例2

对经与C57BL/6J回交得到的野生型和伤害感受素受体缺损型7～9周龄的雌性小鼠在背部皮下给予化合物48/80(50μg/0.1ml)，测定给予部位附近30分钟内的搔痒动作的次数。

供试化合物用化合物A。在给予化合物48/80前5分钟静脉内给予药物。对照组给予蒸馏水。

结果如图4所示。

对野生型小鼠，化合物A显示很强的搔痒动作抑制作用。对于伤害感受素受体缺损型小鼠，在野生型小鼠所见到的搔痒动作抑制作用完全消失。由这一结果可认为化合物A是通过伤害感受素受体而出现搔痒动作抑制作用的。

试验例3

对4～6周龄的雄性ICR小鼠的右眼以1％的5-羟色胺盐酸盐(以下称5-羟色胺)10μl滴眼，测定10分钟内因5-羟色胺滴眼而诱发的滴眼侧眼附近的搔痒动作的次数。

供试化合物用(1R，2S)-N-脒基-2-{[2-(4-氯苯甲酰胺基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}环己胺二盐酸盐(化合物D)。在5-羟色胺滴眼前5分钟用10μl药物滴眼。对照组用蒸馏水滴眼。

结果如图5所示。

化合物D对5-羟色胺滴眼而诱发的眼的搔痒动作有很强的抑制作用。因此认为伤害感受素拮抗剂作为滴眼剂对眼部痒感是有效的。

试验例4

5周龄的雄性ICR小鼠的颈背部在***麻醉下剃毛，在剃毛部位涂敷丙酮-***的1∶1混合液后，以蒸馏水涂敷处理，该处理每日2次，实施10天，将角质层屏障破坏。角质层屏障破坏引起的对剃毛部位附近的自发搔痒动作，在无人的条件下用电视于供试药给予前后各测定30分钟。用100％乙醇作溶剂，以化合物D作供试化合物。在剃毛部位附近涂布药物(10μl)。

结果如图6所示。

化合物D(0.1％)对角质层屏障破坏而诱发的自发搔痒动作有很强抑制作用。因此认为伤害感受素拮抗剂用作外用药对干皮病等全身瘙痒是有效的。

处方例1

将化合物A 100g、D-甘露醇292g、玉米淀粉120g、低取代的羟丙纤维素28g加至流化床造粒干燥机(STREA；POWREX)，用规定量的5％羟丙纤维素水溶液喷雾造粒。干燥后，用粉碎整粒机(COMIL；POWREX)整粒，用混合机(BOHRE container mixer Model MC20型；KOTOBUKIENGINEERING &MANUFACTURING)与规定量的硬脂酸镁混合后，用旋转压片机(CORRECT12HUK；菊水)成形为直径7mm、每片140mg的片剂，其中含本药物25mg。

处方例2

将化合物A 75g、乳糖180g、玉米淀粉75g、羧甲纤维素钙18g加入搅拌造粒机(vertical granulator model VG-01)，加规定量的5％羟丙甲纤维素水溶液造粒后，用流化床造粒干燥机(STREA；POWREX)干燥，再用粉碎整粒机(COMIL；POWREX制)整粒。颗粒用胶囊填充机(capsule filler；ShionogiQualicaps)填充入3号胶囊，得重120mg、含本药物25mg的胶囊剂。

处方例3

称取化合物A 2.5g及氯化钠4.5g，加注射用水450ml搅拌溶解，以0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠调节pH至6.5。然后加注射用水至全量500ml。以上配方的液体经滤膜(孔径0.22μm)加压过滤。然后在经灭菌的5ml褐色小瓶中无菌灌装5.3ml，得含本药物25mg的注射剂。自配方至灌装均用无菌操作法。

处方例4

将WITEPSOL H-15(Hls公司制)99.75g于45℃溶融后，添加化合物A0.25g，搅拌使其分散。将其注入1g的栓剂模中，注意防止其温热时沉降，固化后与模分离，得到含本药物25mg的栓剂。

处方例5

称取化合物D 0.5g、磷酸二氢钠5.2g、磷酸一氢钠11.9g、氯化钠2.5g、苯扎氯铵0.3g，加精制水950ml搅拌溶解，再加精制水至全量为950ml。配制的溶液经滤膜(孔径0.2μm)加压过滤。然后在经灭菌的5ml滴眼药瓶中无菌灌装5ml，得含本药物0.5mg/ml的滴眼液(5ml)。自配方至灌装均用无菌操作法。

处方例6

称取橄榄油80g、鲸蜡醇15g、硬脂醇15g，在水浴上加温至70℃搅拌溶解(油相)。另称取1g化合物D、10g聚山梨酯80、5g十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯0.25g、羟本丙酯0.15g、精制水880g，在水浴上加温至70℃搅拌溶解(水相)。将油相和水相加入真空乳化装置中，于70℃的真空下用均相混合器高速旋转乳化。其后，在低速搅拌下水冷至35℃。然后在50ml的洗剂用容器中灌装50ml，得含本药物1.0mg/ml的洗剂(50ml)。

处方例7

称取250g白凡士林、250g硬脂醇、40g聚氧乙烯硬化蓖麻油60，在水浴上加温至70℃搅拌溶解(油相)。另称取化合物D1g、丙二醇120g、羟苯甲酯0.25g、羟苯丙酯0.15g、精制水340g，在水浴上加温至70℃搅拌溶解(水相)。将油相及水相加入真空搅拌混合装置中，于70℃的真空下搅拌乳化。其后冷却，缓缓搅拌至固化，得到的软膏灌装10g软膏用罐或10g软膏用管，得含本药物1.0mg/g的软膏。

处方例8

称取明胶110g、聚乙烯醇25g、甲基纤维素10g，混合得混合物。再加甘油13g用小型混合器进行分散。在其中加精制水100g，加温至60℃溶解。再加高岭土85g，于60℃分散。然后，加入甘油20g和聚丙烯酸钠5g混合而得的分散液，于60℃溶解分散。再加聚丁烯15g，于60℃分散。在其中加入化合物D0.5g，于50℃分散，得糊状物。(500g中含化合物D0.5g)然后，在无纺织物底衬上铺展(100g/700cm²)，并用聚乙烯膜(500μm)内衬覆盖，再裁剪，得膏药剂。膏药剂每7cm²中含本药物1mg。

产业上利用的可能性

由图1～图6可知，伤害感受素拮抗剂具有优良的搔痒动作抑制作用，即具有止痒作用，所以可用作伴有瘙痒的疾病的预防和治疗药，如特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、干皮病、发癣、寻常白斑、昆虫***分泌物引起的局部皮肤瘙痒、结节性痒疹，肾透析、糖尿病、血液疾病、肝脏病、肾脏病、内分泌和代谢异常、内脏恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、自身免疫疾病、多发性硬化、神经疾病、精神神经症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、特应性角膜结膜炎或过度摄入嗜好品和药物等而引起的痒感的预防和治疗药。

Claims

1、止痒剂，其特征在于，以伤害感受素拮抗剂为有效成分。

2、如权利要求1所述的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂是由以下通式(I)-(IV)表示的化合物或其盐，

1)通式(I)

式中，X、Y可相同或不同，表示氮原子或CH；

R¹表示氢原子或烷基；

R³表示可被取代的苯基或杂环基；

R⁴、R⁵可相同或不同，表示(1)氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR⁶R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶SO₂R⁷、-CONR⁶R⁷，这里的R⁶、R⁷可相同或不同，表示氢原子或烷基，或者(2)相邻的R³和R⁵一起表示-O(CH₂)_nO-，式中，n表示整数1或2，或-CH＝CH-CH＝CH-：

2)通式(II)

式中，R¹表示氢原子或烷基；

R^2A’、R^2B’可相同或不同，表示氢原子或烷基，或者-N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A’)-表示的5～7元环；

R³表示可被取代的苯基或杂环基；

R⁴、R⁵可相同或不同，表示(1)氢原子、烷基、烷氧基、芳烷基氧基、卤素、硝基、羟基、烷氧基羰基、-NR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、-CONR⁶R⁷，这里的R⁶、R⁷可相同或不同，表示氢原子或烷基，或(2)相邻的R⁴与R⁵一起表示-O(CH₂)_nO-，式中，n表示整数1或2，或-CH＝CH-CH＝CH-；

3)通式(III)表示的化合物、其盐或酯，

式中，

4)通式(IV)表示的酰胺衍生物，

3、如权利要求1所述的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂为权利要求2中的(I)、(III)、(IV)表示的化合物。

4、如权利要求1所述的止痒剂，其中，伤害感受素拮抗剂选自下列化合物：

5、止痒剂，其中含有治疗有效量的伤害感受素拮抗剂和制药上容许的载体或赋形剂。